藥物化學(xué)課件

藥物化學(xué)課件第一頁，共六十一頁，2022年，8月28日【學(xué)習(xí)要求】1、了解巴比妥類的制備；2、熟悉巴比妥類、苯二氮卓類、吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系；3、掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥的類型與基本結(jié)構(gòu)；4、掌握典型藥物苯巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及主要用途；熟悉其他典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。第二頁，共六十一頁，2022年，8月28日催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第三頁，共六十一頁，2022年，8月28日一、巴比妥類321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲第四頁，共六十一頁，2022年，8月28日（一）巴比妥類藥物的一般制備方法

巴比妥類藥物的制備，通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相應(yīng)的取代基，再與脲或硫脲縮合成環(huán)，而不采取先成環(huán)再在5位上引入取代基的辦法，因?yàn)楸岫阴?位次甲基上的氫原子比較活潑，易發(fā)生取代反應(yīng)。一般以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）為起始原料，在乙醇鈉中與相應(yīng)的鹵烴反應(yīng)，生成二烴基丙二酸二乙酯，最后在乙醇鈉的催化下與脲或硫脲縮合，即可得到不同的巴比妥類藥物。第五頁，共六十一頁，2022年，8月28日第六頁，共六十一頁，2022年，8月28日（二）巴比妥類藥物的一般性質(zhì)物理性質(zhì)：巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)一般在96～205°C之間，加熱后多能升華。干燥時在空氣中穩(wěn)定，通常情況下遇酸、堿、還原劑、氧化劑時，其主環(huán)不會破壞。不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。含硫巴比妥類藥物有不適臭味。

第七頁，共六十一頁，2022年，8月28日化學(xué)性質(zhì)：

1.弱酸性

巴比妥類藥物分子中含有內(nèi)酰胺—CONHCO—結(jié)構(gòu)，存在烯醇互變異構(gòu)體，烯醇型顯弱酸性。巴比妥類藥物可與堿金屬形成水溶性鹽類，如鈉鹽可供做注射劑用。第八頁，共六十一頁，2022年，8月28日注意：

巴比妥類藥物的酸性比碳酸還要弱，其鈉鹽屬于弱酸強(qiáng)堿鹽。水溶液顯較強(qiáng)堿性，pH值一般在10左右。鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定,吸收空氣中的二氧化碳后析出藥物沉淀。因此，本類藥物的鈉鹽水溶液，應(yīng)避免與酸性藥物配伍，還要避免與空氣中的二氧化碳接觸。

第九頁，共六十一頁，2022年，8月28日2.水解性

巴比妥類藥物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，極不穩(wěn)定，易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。水解產(chǎn)物無生物活性，水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān)。其水溶液在pH低時較穩(wěn)定，隨著pH升高反應(yīng)速度加快。巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置，一般水解生成酰脲化合物。

第十頁，共六十一頁，2022年，8月28日當(dāng)巴比妥類藥物與氫氧化鈉一起加熱時，即發(fā)生水解，并放出氨氣（可使?jié)窦t色石蕊試紙變藍(lán)）。第十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日注意：巴比妥類藥物的鈉鹽極易水解，甚至在吸濕情況下也能引起分解，其水溶液顯堿性，所以這類藥物的鈉鹽注射劑通常做成粉針劑，臨用前配制為宜。第十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日3.重金屬成鹽反應(yīng)分子中含有—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，能與重金屬鹽反應(yīng)形成有色或不溶性的配合物。此性質(zhì)可供鑒別用。第十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日（1）與硝酸銀試液反應(yīng)：巴比妥類藥物與碳酸鈉反應(yīng)先形成鈉鹽，再與硝酸銀反應(yīng)生成一銀鹽沉淀，在碳酸鈉試液中形成可溶性的銀鈉鹽。若與過量的硝酸銀試液反應(yīng)，則形成不溶性二銀鹽沉淀。第十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日（2）與吡啶和硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶和硫酸酮試液反應(yīng)，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥為綠色。此反應(yīng)可區(qū)別巴比妥類和含硫的巴比妥類藥物。第十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日（3）與硝酸汞試液反應(yīng)：巴比妥類藥物與硝酸汞試液反應(yīng)，生成可溶于過量試劑和氨試液中的白色膠狀沉淀。第十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日（三）構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物的作用快慢、強(qiáng)弱與藥物的解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)有關(guān)。巴比妥類藥物的藥效與C5及其他位置上的取代基密切相關(guān)。第十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日1.C5上兩個氫原子必須都被取代，才具有鎮(zhèn)靜催眠作用。取代基可以是烷烴、鹵烴、芳香烴或烯烴或兩個之一為烯烴或芳烴。兩個取代基的碳原子總數(shù)應(yīng)在4～8之間為好，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，呈現(xiàn)良好的催眠作用。碳原子總數(shù)為4時，開始出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用；7～8時作用最強(qiáng)；而多于8個碳原子時，其作用降低，還可導(dǎo)致化合物產(chǎn)生驚厥作用。在C5上引入苯環(huán)的。第十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日如:苯巴比妥，具有抗癲癇作用第十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日2.C5上的取代基如果是芳香烴或脂肪烴，在人體內(nèi)代謝較慢，作用時間相對較長。如果是不飽和烯烴，在體內(nèi)氧化代謝則較快，作用時間也較短。如：苯巴比妥作用時間為中時，司可巴比妥作用時間為短時第二十頁，共六十一頁，2022年，8月28日3.C2上的氧原子被硫原子取代，如硫噴妥鈉，由于脂溶性強(qiáng)，易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度快。因此起效快，而作用時間較短。臨床上多作為靜脈麻醉藥。

第二十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日4.N1、N3亞胺上的氫原子同時被取代的產(chǎn)物，無催眠作用。僅有一個氫原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用時間短的巴比妥類物。如己瑣巴比妥，是臨床應(yīng)用的超短時催眠和靜脈麻醉藥。

第二十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日（四）典型藥物苯巴比妥

Phenobarbital異戊巴比妥Amobarbital第二十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日二、苯并二氮雜卓類

苯并二氮雜卓類是上世紀(jì)50年代后期發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜催眠藥，同時還具有抗焦慮、抗驚厥及中樞性肌肉松弛作用。1957合成了本類藥物中的第一個化合物氯氮卓。目前這類藥物達(dá)40多種，由于其毒副作用較小，在臨床上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。

第二十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核第二十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日研究這類藥物的體內(nèi)代謝時發(fā)現(xiàn)，這類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化、甲基化等生化轉(zhuǎn)化，生成活性代謝產(chǎn)物，仍然有安定作用，其作用強(qiáng)度與地西泮相當(dāng)，已應(yīng)用于臨床。

ClONNClOHHONNClOHH奧沙西泮勞拉西泮第二十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日在苯并二氮卓環(huán)的1，2位并合三唑環(huán)，能增加這類藥物的代謝穩(wěn)定性和對受體的親和力，生物活性明顯提高，如艾司唑侖（舒樂安定）、阿普唑侖（甲基三唑安定）、三唑侖等，都是臨床廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥。如阿普唑侖的鎮(zhèn)靜作用為安定的25～30倍。催眠作用也是安定三倍以上。艾司唑侖

Estazolam

第二十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日典型藥物：地西泮

Diazepam

奧沙西泮

Oxazepam第二十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日三、氨基甲酸酯類

最早用于臨床的氨基甲酸酯類藥物是氨基甲酸乙酯（烏拉坦）。在研究丙二醇的氨基甲酸酯的衍生物時，于1951年發(fā)現(xiàn)甲丙氨酯（眠爾通）。主要用于治療神經(jīng)官能癥的焦慮、緊張及失眠，也用于精神緊張性頭痛及眩暈癥。CH3CH2CH2CH3CH2OCONH2CCH2OCONH2甲丙氨酯

第二十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日四、其他類（一）哌啶二酮類

C6H5NC2H5OOCH3HC2H5NOOH格魯米特

貝美格

第三十頁，共六十一頁，2022年，8月28日（二）喹唑酮類衍生物CH3ORNNRCH3Cl__甲喹酮甲氯喹酮第三十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日（三）醛類醛類藥物中的水合氯醛是最早用于催眠的有機(jī)藥物。具有作用可靠、生產(chǎn)方便、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，所以在臨床上長期使用，至今仍為許多國家的法定藥物。

OH

OH

CHCl3C2，2，2-三氯-1，1-乙二醇，又名水合三氯乙醛

第三十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日物理性質(zhì)：白色或無色透明結(jié)晶。有刺激性特臭，味微苦。在空氣中能逐漸揮發(fā)，露置空氣中能潮解而出現(xiàn)部分液化。在水中極易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔點(diǎn)57℃。第三十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日化學(xué)性質(zhì)：水溶液久置，會慢慢發(fā)生水解,加熱分解更快。分解產(chǎn)物為鹽酸、三氯乙酸等。第三十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日本品水溶液加入氫氧化鈉試液加熱，則生成氯仿和甲酸鹽使溶液發(fā)生渾濁，微熱后放置，即形成澄明的二液層，并產(chǎn)生氯仿的特臭。在分解后的溶液中加入苯胺，生成具有惡臭味的異腈化苯?？晒╄b別。

第三十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日水合氯醛有令人不愉快的臭味，對胃腸道也有一定刺激性。因此，可做成三氯乙醇的加合物、半縮醛等前體藥物。如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物，三氯乙醇磷酸酯等。三氯乙醇磷酸酯Cl3CCH2OPOOHOH第三十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日第二節(jié)

抗癲癇藥

癲癇的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚。一般認(rèn)為，與不同病因引起腦部灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電有關(guān)。癲癇分為大發(fā)作、小發(fā)作和精神運(yùn)動性發(fā)作三種類型。

第三十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日抗癲癇藥是一類對癲癇病具有預(yù)防和控制其發(fā)作的藥物。

最早用于臨床的抗癲癇病藥是溴化鉀，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亞甲基取代，得撲米酮，對癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動性發(fā)作有效。將苯巴比妥分子中的羰基去掉一個，得乙內(nèi)酰脲類化合物，如苯妥英，對癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動性發(fā)作都有療效。用—CH2—取代乙內(nèi)酰脲分子中的-NH-得丁二酰亞胺類化合物乙琥胺，對癲癇小發(fā)作效果好。

第三十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日苯妥英鈉撲米酮苯妥英乙琥胺第三十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日苯二氮卓類中的地西泮、硝西泮，在臨床上也作為抗癲癇病藥使用。近年來還發(fā)現(xiàn)苯并氮雜卓類中的卡馬西平，對其他藥物難以控制的成年人精神運(yùn)動性癲癇和癲癇大發(fā)作有效。脂肪酸類的丙戊酸鈉和丙戊酰胺也都具有較好的抗癲癇效果。第四十頁，共六十一頁，2022年，8月28日苯妥英鈉

PhenytoinSodium化學(xué)學(xué)名為5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。

第四十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶性粉末。無臭，味苦。微有吸濕性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚幾乎不溶。

第四十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日化學(xué)性質(zhì)：本品的水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液變混濁。故苯妥英鈉及水溶液均應(yīng)密閉保存，臨用時新鮮配制。第四十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日游離的苯妥英加氨試液，形成銨鹽溶解，繼續(xù)滴加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀。第四十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日本品水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨試液。

第四十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日藥理作用：本品具有抗癲癇和抗心律失常作用，是癲癇大發(fā)作的首選藥。還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。對癲癇小發(fā)作無效。也用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛及某些心律失常。

第四十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日其他藥物：卡馬西平Carbamazepine本品對癲癇精神運(yùn)動性發(fā)作最有效。對大發(fā)作、局限性發(fā)作和混合型癲癇也有療效。還可以用于治療外周神經(jīng)痛。

第四十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥抗精神失常藥是一類對精神疾病有治療作用的藥物。自上世紀(jì)50年代氯丙嗪用于治療精神病以來，這類藥物發(fā)展迅速。本類藥物屬于多巴胺受體阻滯劑，對精神活動具有選擇性抑制作用。在不影響病人意識清醒的情況下，能消除躁狂不安、憂郁、焦慮、精神錯亂等癥狀?？咕袷СＫ幬锇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分類，可分為吩噻嗪類和其他類。

第四十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日一、吩噻嗪類氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪類的代表藥。上世紀(jì)50年代初，在研究抗組織胺藥異丙嗪的構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)氯丙嗪，并用于臨床。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，開辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域。氯丙嗪雖然療效肯定，但不良反應(yīng)較多。第四十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日吩噻嗪環(huán)12345678910第五十頁，共六十一頁，2022年，8月28日在吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)：2位被氯、三氟甲基、乙?；任娮踊〈淇咕癫∽饔眉訌?qiáng)，其中CF3＞Cl＞COCH3＞H。吩噻嗪環(huán)上的氮原子（10位）與側(cè)鏈堿性氨基之間相隔3個碳原子，是本類藥物的基本特征?？s短或延長碳鏈都會對其生理活性產(chǎn)生影響。10位側(cè)鏈末端的堿性氨基，可以是叔胺、二甲氨基，也可是雜環(huán)，其中以哌嗪衍生物的療效最好。

側(cè)鏈上含有脂肪酸酯的吩噻嗪類藥物，藥效維持時間延長。

第五十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日典型藥物：鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride化學(xué)學(xué)名為N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。

第五十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日物理性質(zhì)：本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末。微臭，味極苦。有吸濕性。極易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔點(diǎn)194~198℃。

第五十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日化學(xué)性質(zhì)：本品水溶液顯酸性，2.5％水溶液的pH值為4～5。與碳酸鈉、巴比妥類藥物鈉鹽溶液相遇，可生成沉淀。因此，與堿性藥物配伍時，應(yīng)引起注意。本品結(jié)構(gòu)中的吩噻嗪母核性質(zhì)不穩(wěn)定，易被氧化變質(zhì)。在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。在水溶液中加入抗氧劑，對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等，均可阻止變色