組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座

12majorisoforms:B-RafC-RaforRaf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoieMAPKVEGFSer/ThrKinasePDGFRPDGF最初藥品靶點：Raf激酶EGF組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第1頁expressionofupstreamgrowthfactoror/andtheirRTKs

renalcellcarcinoma(RCC)50%hepatocellularcarcinoma(HCC)100%組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第2頁索拉非尼發(fā)覺1995年，Bayer企業(yè)和Onyx企業(yè)合作，開始Raf-1激酶抑制劑發(fā)覺。經(jīng)過00個化合物高通量篩選（HTS），發(fā)覺一個活性微弱3-噻吩基脲（1）。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第3頁索拉非尼發(fā)覺系統(tǒng)變換取代基和環(huán)系統(tǒng)（傳統(tǒng)藥品化學方法），結果發(fā)覺3-噻吩基脲（1）苯環(huán)對位引入一個甲基，能夠提升活性10倍。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第4頁索拉非尼發(fā)覺繼續(xù)傳統(tǒng)藥品化學研究，未發(fā)覺IC50低于1μM化合物。于是，利用組合化學平行合成技術，基于先導化合物（1），設計一個大約1000個雙芳基脲小分子化合物庫。目標：研究3-噻吩基脲化合物構效關系改進對Raf-1激酶抑制活性。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第5頁索拉非尼發(fā)覺經(jīng)過組合庫高通量篩選（HTS）發(fā)覺了一個對Raf-1激酶IC50為1.1μM3-氨基異噁唑脲化合物（3）。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第6頁索拉非尼發(fā)覺將3-氨基異噁唑脲化合物（3）尾端苯基換為3-吡啶環(huán)，這個化合物（4）對Raf-1激酶IC50為0.23μM。脂溶性降低，水溶性提升，體外對HCT116腫瘤細胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶磷酸化。HCT116移植動物模型口服給予（4）有效。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第7頁索拉非尼發(fā)覺盡管噻吩環(huán)對抑制Raf-1激酶是必須，不過用苯環(huán)替換噻吩環(huán)成為雙芳基脲，則有更加好耐受性。最終發(fā)覺索拉非尼（sorafinib，5），被FDA同意治療腎癌。組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第8頁索拉非尼發(fā)覺和發(fā)展索拉非尼（Sorafenib）雙芳基脲類化合物第一個口服有效激酶RAF抑制劑組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第9頁索拉非尼發(fā)覺和發(fā)展索拉非尼（Sorafenib）三個水平臨床前評價第一個水平：激酶抑制作用（體外生化試驗）組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第10頁索拉非尼與激酶相互作用索拉非尼Rafkinase,PDGFR,VEGFR,c-Kit,RET,etc…組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第11頁索拉非尼體外抑制活性組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第12頁索拉非尼：靶向于細胞增殖ByinhibitingRafwhichis:CentraldownstreamofRasInhibittumorgrowth組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第13頁實體腫瘤組合化學高通量篩選與合理藥物設計結合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)專家講座第14頁索拉非尼：靶向細胞增殖和血管生成索拉非尼是一個多靶