β二羰基化合物和有機合成

β二羰基化合物和有機合成第1頁/共42頁14.1β-二羰基化合物1.克萊森酯縮合酯的烯醇負離子和酯羰基發(fā)生加成-消除反應(yīng)，得到β-酮酸酯的反應(yīng)稱為克萊森酯縮合反應(yīng)，是酯發(fā)生類似羥醛縮合的反應(yīng)。例如：則克萊森酯縮合反應(yīng)的反應(yīng)機理可表示如下：14.1.1β-二羰基化合物的合成第2頁/共42頁2.交叉克萊森酯縮合交叉克萊森酯縮合反應(yīng)是指兩種不同的酯間的縮合反應(yīng)，像交叉的羥醛縮合一樣，它們常常是非選擇性的，得到混合物。然而，當反應(yīng)物之一不含α-H則選擇性的混合克萊森酯縮合反應(yīng)是可能的。第3頁/共42頁3.分子內(nèi)克萊森酯縮合—狄克曼反應(yīng)

分子內(nèi)二羰基化合物的克萊森酯縮合反應(yīng)生成五元或六元的環(huán)狀3-酮酸酯，稱為狄克曼縮合反應(yīng)，也稱狄克曼閉環(huán)反應(yīng)：反應(yīng)機理如下：第4頁/共42頁4.酮與酯的縮合由于酮的α-H比酯的α-H酸性強，當酮與非烯醇化的酯（沒有α-H的酯）反應(yīng)時，酯作為?；噭┦雇D(zhuǎn)變?yōu)棣?二羰基化合物。例如：酮也能發(fā)生分子內(nèi)?；纬森h(huán)狀五元或六元二酮。例如：第5頁/共42頁14.1.2β-二羰基化合物活潑氫的酸性羰基的α-氫原子具有活潑性（12.4.3節(jié)），在堿作用下羰基化合物存在酮式與烯醇式的平衡。β-二羰基化合物的兩個羰基之間的α-氫原子的酸性，由于其相應(yīng)陰離子的共振穩(wěn)定化而大大增強。在堿的作用下，活性亞甲基上的質(zhì)子具有酸性，易脫去形成二羰基碳負離子或烯醇負離子，存在著酮式和烯醇式的互變異構(gòu)：

烯醇式一般很不穩(wěn)定，但β-二羰基化合物的烯醇式結(jié)構(gòu)卻具有一定的穩(wěn)定性。下面以乙酰乙酸乙酯為例說明酮式和烯醇式的互變異構(gòu)。簡單的烯醇（如乙烯醇）是不穩(wěn)定的，乙酰乙酸乙酯的烯醇式較穩(wěn)定，一方面是因為通過分子內(nèi)氫鍵形成一個穩(wěn)定的六元環(huán)，另一方面是烯醇式羥基氧上的未共電子對可與碳碳雙鍵和碳氧雙鍵共軛，電子離域使分子能量降低。第6頁/共42頁酮式和烯醇式雖然共存在一個平衡體系中，但在絕大多數(shù)情況下，酮式比烯醇式穩(wěn)定，酮式為主要形式。但是隨著α-氫的活潑性增大，失去氫后形成的碳負離子的穩(wěn)定性增大，烯醇式也可能成為平衡體系中的主要形式。14.1.3β-二羰基化合物的反應(yīng)1.烴基化反應(yīng)

β-二羰基化合物的烴基化反應(yīng)可以在醇溶液中，以醇鈉為堿進行。反應(yīng)為SN2機理，合成上用來增長碳鏈。烴基化試劑以鹵代烴最為普遍?；撬狨ァ⒘蛩狨ヒ部勺鳛闊N基化試劑。三級鹵代烴由于在堿性條件下易發(fā)生消除，不宜作為烴基化試劑。第7頁/共42頁在一般條件下，β-二羰基化合物的烴基化反應(yīng)均發(fā)生在活性亞甲基上。但在強堿如NaNH2、有機鋰等作用下，β-二羰基化合物可被轉(zhuǎn)化為雙負離子，與1mol鹵代烴反應(yīng)時，堿性更強的端基碳負離子而不是堿性較弱的中間碳負離子優(yōu)先發(fā)生γ-烴基化。2.?；磻?yīng)

β-二羰基化合物的活性亞甲基在堿作用下能與?；噭┌l(fā)生酰基化反應(yīng)。常見的?；噭┯絮ァⅤ｛u、酸酐。β-二羰基化合物的酰基化反應(yīng)是生成1,3-二羰基化合物的重要途徑。使用乙二酸酯合成取代丙二酸酯及相關(guān)化合物。例如：進一步處理也可以用于制備α-酮酸。第8頁/共42頁

3.邁克爾加成反應(yīng)活潑氫化合物在催化量堿（常用醇鈉，季銨堿及苛性堿等）作用下與α,β-不飽和化合物發(fā)生1,4-加成的反應(yīng)稱為邁克爾加成反應(yīng)。反應(yīng)機理如下：

4．魯賓遜成環(huán)反應(yīng)上述邁克爾加成產(chǎn)物可進一步發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合或克萊森縮合反應(yīng)，常用于合成環(huán)狀化合物。稱為魯賓遜（Robinson）環(huán)合反應(yīng)。例如：第9頁/共42頁

練習(xí)14.31．寫出乙酰乙酸乙酯的酮式和烯醇式互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式。2．為什么乙酰乙酸乙酯的烯醇結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定？3．如何用化學(xué)方法檢驗這種烯醇？練習(xí)14.4以5-氧代己酸酯為原料合成2,2-二甲基-1,3-環(huán)己二酮。練習(xí)14.5完成下列反應(yīng)，寫出主要產(chǎn)物。第10頁/共42頁14.1.4典型β-二羰基化合物在有機合成中的應(yīng)用1.乙酰乙酸乙酯在合成中的應(yīng)用乙酰乙酸乙酯由乙酸乙酯經(jīng)克萊森酯縮合反應(yīng)得到。乙酰乙酸乙酯活性亞甲基上的氫原子具有較強的酸性（pKa=11），烷基化反應(yīng)后用稀堿溶液水解，酸化后加熱脫羧得到3-取代或3,3-二取代甲基酮，這種分解稱為酮式分解。例如：第11頁/共42頁

乙酰乙酸乙酯的烷基化產(chǎn)物若與濃堿共熱，則α-和β-碳原子之間的鍵發(fā)生斷裂，酸化后加熱生成羧酸，這種分解稱為酸式分解。例如：在有機合成上，乙酰乙酸乙酯主要用來合成甲基酮和烷基取代的乙酸。當乙酰乙酸乙酯鈉衍生物與二鹵代烷作用，然后進行酮式分解可得到環(huán)烷基酮，例如：甲基環(huán)戊基酮乙酰乙酸乙酯的活性亞甲基還可以發(fā)生酰基化反應(yīng)。與酰氯或鹵代酸酯作用，然后經(jīng)酮式分解可得到β-二酮或高級酮酸等。例如：第12頁/共42頁2.丙二酸二乙酯在合成中的應(yīng)用丙二酸二乙酯受熱分解脫羧成乙酸，具有微酸性（pKa=13）。因此不能用丙二酸直接酯化制備，而是從氯乙酸經(jīng)下面反應(yīng)制備：與乙酰乙酸乙酯類似，丙二酸二乙酯的活性亞甲基與乙醇鈉作用，生成相應(yīng)的鈉衍生物。例如：第13頁/共42頁丙二酸二乙酯的鈉衍生物也可與二鹵代烷或鹵代酸酯等作用，然后經(jīng)水解，酸化，脫酸等反應(yīng)生成二元羧酸。例如：第14頁/共42頁

丙二酸二乙酯與二鹵代烴反應(yīng)可制備環(huán)狀酸：3.其他含活潑亞甲基的化合物當兩個吸電子基（如—CHO，—COR，—COOH，—CN，—NO2等）連接在同一碳原子上時，其亞甲基的氫原子也具有活潑性，與強堿作用時，亞甲基上的氫原子也能被烷基化。例如：醛、酮在弱堿（胺，吡啶等）存在下，與具有活潑α-氫原子的化合物的縮合反應(yīng)稱為Knoevenagel縮合。例如：第15頁/共42頁14.1.5?；撾x子

1.環(huán)狀硫縮醛的形成二硫醇和醛（或酮）反應(yīng)生成環(huán)狀硫縮醛（12.4.1節(jié)），反應(yīng)通常用來保護羰基。位于硫縮醛兩個硫原子之間碳上的氫具有足夠酸性（pKa≈31），用強堿（如烷基鋰）可脫去質(zhì)子，生成的碳負離子可被高度可極化的硫原子的-I誘導(dǎo)效應(yīng)所穩(wěn)定。

1,3-二硫雜環(huán)己烷及其取代衍生物的負離子是親核性的，稱為掩蔽的酰基負離子，對醛（酮）

羰基的親核加成可得到鄰硫縮醛基醇，在氯化汞水解下硫縮醛基被還原為羰基，成為α-羥基酮。例如：第16頁/共42頁2.極性反轉(zhuǎn)在有機合成中的應(yīng)用親電性到親核性的應(yīng)用：鹵代烴轉(zhuǎn)化為有機金屬試劑（如格氏試劑、鋰試劑），把官能團化碳的極性從親電的（δ+C-Xδ-）反轉(zhuǎn)成親核的（δ-C-Mδ+），可發(fā)生一系列親核加成或親核取代反應(yīng)，大大增加了可采用的合成策略。親核性到親電性的應(yīng)用：在研究羰基化合物過程中，我們習(xí)慣把羰基碳原子作為親電的，把它以烯醇形式的α-碳作為親核的。利用環(huán)狀硫縮醛作為掩蔽的酰基負離子的前體，使起始醛的親電羰基變成親核碳原子，極大地擴展了羰基化學(xué)的多樣性。采用這種策略能比較容易地合成1,2-雙官能團化合物（如上節(jié)α-羥基酮的合成）。第17頁/共42頁

14.2有機合成路線設(shè)計化學(xué)的基本任務(wù)一是認識自然界存在的物質(zhì)并研究其性能和應(yīng)用，二是創(chuàng)造自然界沒有的新物質(zhì)，并開拓其新功能和用途。有機合成化學(xué)的發(fā)展過程正是創(chuàng)造新物質(zhì)的過程。有機合成是指應(yīng)用有機化學(xué)反應(yīng)合成有機化合物的過程。其任務(wù)是利用已有的原料制備新的，更復(fù)雜，更有價值的有機化合物。有機合成的追求是高效、便捷。包括簡短的合成路線、高選擇性、高產(chǎn)率、原子經(jīng)濟性、環(huán)境友好和易行的反應(yīng)條件等等。有機合成的成功是建立在有機化學(xué)中一系列基元反應(yīng)之上的。一般說來，好的有機合成反應(yīng)必須具備以下特點：(1)選擇性高（包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性）；(2)適應(yīng)性強，即與具有相同官能團或結(jié)構(gòu)特點的化合物都發(fā)生反應(yīng)；(3)反應(yīng)所用的試劑便宜或容易大量制備；(4)反應(yīng)條件溫和；(5)產(chǎn)率高，符合原子經(jīng)濟性（盡量使選用的原料分子全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物分子，以減少三廢，提高原料利用率）。有機合成路線設(shè)計一般采用逆合成分析法：即從目標產(chǎn)物(TM)的結(jié)構(gòu)特點分析入手，逆實際合成方向回溯到起始原料(SM)的方法。設(shè)計合成路線一般包括以下四個方面:(1)碳骼的搭建；(2)官能團的轉(zhuǎn)化；(3)官能團的保護；(4)立體構(gòu)型的控制。14.2有機合成路線設(shè)計第18頁/共42頁14.2.1逆合成分析逆合成分析是一種解決合成設(shè)計的思考方法和技巧。以合成子概念和切斷法為基礎(chǔ)，從目標化合物出發(fā)，通過官能團的轉(zhuǎn)化或鍵的切斷，推出前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料或可給原料為止。由逆合成分析可將目標分子通過不同的轉(zhuǎn)換過程得到不同的起始原料。然后通過比較，得出最合理的斷裂方式，再由原料開始正向選出最合理的合成路線。逆合成分析：

第19頁/共42頁三種方法比較，路線c最合理，因為原料易得。逆合成分析：路線b優(yōu)于a，因為A脫水生成兩種產(chǎn)物，主產(chǎn)物是C。路線b生成的B脫水反應(yīng)僅生成所需的目標化合物。第20頁/共42頁逆合成分析：路線b的原料比a易得，因此b優(yōu)于a。第21頁/共42頁第22頁/共42頁第23頁/共42頁14.2.2碳骼的形成碳碳鍵的形成是有機合成的基礎(chǔ)。1.碳碳單鍵的形成：可由碳負離子如活潑甲基，亞甲基化合物

，有機金屬化合物RMgX、RLi、R2CuLi等與親電試劑（烷基化試劑、?；噭┑龋┌l(fā)生親核加成、取代、偶聯(lián)反應(yīng)等形成

。

2.碳碳雙鍵的形成：醇、鹵代烴、偕二鹵代烴的消去反應(yīng)；炔鍵的加成、氫化反應(yīng)；碳正離子的某些重排反應(yīng)；維悌希及其類似試劑與羰基化合物的反應(yīng)；碳負離子的縮合反應(yīng)等均可形成碳碳雙鍵

。

3.碳碳叁鍵的形成：由炔負離子與鹵代烴或羰基化合物反應(yīng)形成

。

4.芳環(huán)的形成：用S、Se或鈀黑可使脂環(huán)脫氫變?yōu)榉紵N，其中鈀黑在低溫時反應(yīng)向氫化方向進行，而高溫向脫氫方向進行。

5.小環(huán)的合成：重氮甲烷在鋅銅偶催化下與卡賓反應(yīng)；堿存在下的γ-或δ-消除反應(yīng)；含兩個或三個碳的二鹵代烴與碳負離子的雙取代反應(yīng)

。

6.五元、六元環(huán)的合成：常用的有分子內(nèi)的傅-克反應(yīng)；分子內(nèi)的羥醛縮合反應(yīng)、狄克曼酯縮合反應(yīng)；具有適當鏈長的二元羧酸酯在非質(zhì)子性溶劑中的偶姻反應(yīng)；魯賓遜環(huán)合反應(yīng)

；第爾斯-阿爾德反應(yīng)

；芳環(huán)的伯奇還原等。7.大環(huán)的合成：大環(huán)合成產(chǎn)率低。一般要用較稀的反應(yīng)物，在高速攪拌下合成，以避免分子間產(chǎn)物的生成。

第24頁/共42頁例5．的合成。提示：目標分子是1,5-二羰基化合物，可由邁克爾反應(yīng)得到。解：例6．的合成。提示：環(huán)外孤立雙鍵可由維悌希反應(yīng)合成，六元環(huán)可由第爾斯-阿爾德反應(yīng)合成。例7．C6H5CH2CH2CH2CH2CH3提示：碳鏈增長可由炔負離子烷基化反應(yīng)得到。第25頁/共42頁提示：小環(huán)可由二鹵代烴與丙二酸酯碳負離子反應(yīng)生成。第26頁/共42頁提示：六元環(huán)α,β-不飽和酮可由α,β-不飽和酮的邁克爾加成，繼而用魯賓遜環(huán)合合成，α,β-不飽和酮可由曼尼希反應(yīng)合成。第27頁/共42頁

提示：芳香族環(huán)狀化合物可由付克?；磻?yīng)，再以S催化脫氫反應(yīng)形成。解：在碳骼形成反應(yīng)中除上述的碳鏈增長反應(yīng)外，還有碳鏈縮短和碳骼重排反應(yīng)。適合于縮短碳鏈的反應(yīng)有：烯烴的臭氧化和KMnO4氧化；酰胺的霍夫曼降級反應(yīng)；α-羥基酸、α-或β-酮酸的脫羧反應(yīng)；鄰-二醇、α-羥基醛酮的HIO4氧化反應(yīng)等。利用重排反應(yīng)改變碳骼的有鄰二醇的頻哪醇重排等。第28頁/共42頁14.2.3官能團的轉(zhuǎn)化官能團是有機分子反應(yīng)的活性部位。官能團的引入、轉(zhuǎn)化及消去等是有機合成設(shè)計的重要策略。官能團的引入

在有機分子中引入官能團特別要注意位置（區(qū)域）選擇性。官能團的轉(zhuǎn)化

通過取代、加成、消除、重排反應(yīng)使一種官能團轉(zhuǎn)變成另一種官能團。官能團的消去

有機合成中將不再需要的官能團除去。14.2.4官能團的保護官能團保護是有機合成常用的方法，在選擇保護基團時要符合三方面的要求：1.易于與被保護基團反應(yīng)2.保護基在反應(yīng)的各個步驟中不參與其他任何反應(yīng)3.保護基易于除去常見的官能團的保護與去保護方法：醇羥基的保護：通常有酯化、醚化等。第29頁/共42頁酚羥基的保護：羰基的保護：第30頁/共42頁

羧酸官能團的保護：胺的保護：

提示：炔基氫有一定酸性，它可與其它格氏試劑發(fā)生交換反應(yīng)制備炔基格氏試劑，再與CO2反應(yīng)可得羧酸。但分子中有活潑羥基，必須加以保護。解：提示：在香茅醛碳碳雙鍵處氧化成羧基，反應(yīng)前必須將醛基用縮醛保護起來。第31頁/共42頁解：例13由氯苯合成2,6-二硝基苯胺。提示：應(yīng)用磺酸基占位，反應(yīng)后再脫去，是芳香族化合物合成時常用的保護措施。解：第32頁/共42頁在有機合成中有時產(chǎn)物有一定的立體需求。如順式、反式；環(huán)接點位置上的立體化學(xué)及手性中心的構(gòu)型等。

1.順、反式產(chǎn)物構(gòu)型的控制

順式或反式烯烴可由炔烴選擇性還原獲得：鄰二醇的合成：14.2.5立體構(gòu)型的控制第33頁/共42頁2.環(huán)的并聯(lián)

第爾斯-阿爾德反應(yīng)產(chǎn)物在連接點上是順式，如需要反式就比較困難。3.不對稱合成

具有一定手性特征的分子的合成稱為不對稱合成。例如，丙酮酸還原時得到的是等量的左旋和右旋乳酸。但如果丙酮酸與手性（-）薄荷醇酯化后再還原，由于薄荷醇中不對稱因素的誘導(dǎo)作用，使還原產(chǎn)物的某一對映體占優(yōu)勢。水解后（