惡性血液病粒缺期感染的防治孔演示文稿

惡性血液病粒缺期感染的防治孔演示文稿當前1頁，總共76頁。優(yōu)選惡性血液病粒缺期感染的防治孔當前2頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況隨著治療水平的不斷提高，惡性血液?。╤aematologicalmalignancies,HM）的緩解率和長期生存率也不斷提高，但HM患者粒缺期伴發(fā)感染的問題仍是一個較難解決的問題。由于患者和治療的雙重原因，近數(shù)十年來致病細菌譜也發(fā)生了較大變化，從而使得對感染的處理也變得越來越復雜。當前3頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況療效日益提高感染更加棘手當前特點當前4頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況HM患者化療過程中及化療后、骨髓移植預處理時及移植后造血重建之前，一般都會出現(xiàn)一段粒細胞極度缺乏的時期，若中性粒細胞絕對值計數(shù)（ANC）在0.5×109/L以下，則進入粒缺期。有時ANC雖在×109/L之間，但預計在極短的時間內ANC會快速下降，這種情況下的處理原則也視同粒缺期。當前5頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況HM患者中，骨髓抑制或造血尚未重建引起的粒缺是誘發(fā)感染的最直接的因素，粒缺的程度和持續(xù)時間與感染的發(fā)生率呈高度正相關。有數(shù)據(jù)表明ANC在0.1×109/L以下并持續(xù)3周以上時，感染的發(fā)生率是100%。骨髓抑制造血未重建粒缺感染當前6頁，總共76頁。粒細胞減少患者感染的特點

病情兇險，死亡率高感染易擴散，敗血癥、肺炎等嚴重感染發(fā)生率高，混合感染多臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶常規(guī)抗菌治療效果差當前7頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況發(fā)熱是粒缺期感染的最主要癥狀，往往也是唯一的癥狀，熱型沒有特異性。根據(jù)IHS（免疫缺陷宿主協(xié)會）的標準，口腔溫度超過38.5℃或者24小時內三次以上測量體溫都超過38℃，則高度懷疑感染已經(jīng)發(fā)生。38.538.0T℃當前8頁，總共76頁。惡性血液病粒缺期感染的基本情況目前，感染仍是HM患者自然病程和治療過程中的嚴重并發(fā)癥和主要致死原因之一。如何有效處理HM患者的感染，尤其是粒缺期感染，是一個迫切需要解決的問題，也是影響患者生活質量和長期生存的關鍵因素之一。

當前9頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

＃惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物

＃惡性血液病患者粒缺期感染初始狀況評估

＃惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估

＃惡性血液病患者粒缺細菌感染的經(jīng)驗性治療

＃病毒和真菌的治療

＃關于感染的預防當前10頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

※致病微生物的入侵

(引發(fā)感染)※機體防御屏障功能的削弱(導致易感)※正常免疫功能的損傷

(導致易感)當前11頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

急/慢性白血病等粒細胞質和量的異常，針對這些患者粒細胞功能進行的研究發(fā)現(xiàn)這些細胞無論是趨化、吞噬還是殺滅致病微生物的能力都有不同程度的下降疾病本身包括當前12頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

放/化療、免疫抑制劑的使用以及各種介入性操作治療措施包括當前13頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

感染的發(fā)生往往是這兩種因素同時作用的結果

例如：異基因造血干細胞移植后T淋巴細胞功能的受損使受體容易發(fā)生病毒感染，化療藥物對正常免疫細胞的殺傷以及化療引起黏膜的破壞和炎癥，深靜脈置管，骨髓穿刺等影響到皮膚黏膜完整性和連續(xù)性，為致病微生物的聚集和入侵提供了很好的通道，使得感染發(fā)生的可能性大大增加。

當前14頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因另外，實驗室及臨床的觀察都發(fā)現(xiàn)了某些化療藥物和激素可以明顯的降低中性粒細胞的吞噬和遷移能力。當前15頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因有人專門研究了骨髓移植后黏膜炎的程度（反應入侵通道的開放程度）和粒細胞數(shù)量的關系，下圖列出了利用四種不同的積分評估系統(tǒng)觀察的結果，可以清楚看出粒細胞下降到最低的時刻正是黏膜炎最重的階段。（陰影部分代表粒細胞數(shù)量，曲線代表黏膜炎嚴重程度積分）

當前16頁，總共76頁。惡性血液病患者易發(fā)感染的原因可見粒細胞低谷期正是黏膜炎最嚴重的時期當前17頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

＃惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物

＃惡性血液病患者粒缺期感染初始狀況評估

＃惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估

＃惡性血液病患者粒缺細菌感染的經(jīng)驗性治療

＃病毒和真菌的治療

＃關于感染的預防當前18頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物HM患者發(fā)生感染的致病微生物包括細菌、病毒、真菌以及寄生蟲等。當前19頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物特點：在過去的30多年里，HM患者粒缺期感染的致病菌譜發(fā)生了較大的變化

當前20頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物菌群演變：50－60年代:金黃色葡萄球菌感染占絕對優(yōu)勢

↓

70－80年代：革蘭氏陰性桿菌成為主要的致病菌，此時大腸埃希桿菌屬、克雷白桿菌屬以及假單胞菌屬的感染比較常見

↓90年代以后：革蘭氏陽性菌比例明顯升高當前21頁，總共76頁。歐洲腫瘤研究治療委員會(EORTC)感染病原菌的變化%年當前22頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物出現(xiàn)革蘭氏陽性菌逐漸增多的原因：※深靜脈置管的廣泛使用

※深化療所致消化道黏膜破壞

※早期代喹諾酮類抗生素預防性使用，抑制了革蘭氏陰性菌

當前23頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物最近的大規(guī)模臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)HM患者粒缺期感染的致病菌中革蘭氏陽性球菌的比例日益增加，在部分醫(yī)療機構甚至有超過革蘭氏陰性菌的趨勢。比較重要的革蘭氏陽性球菌包括某些鏈球菌、腸球菌、凝固酶陰性的葡萄球菌等等。下圖是國內某兩所大型醫(yī)院血液科近幾年的細菌病原學構成比：

當前24頁，總共76頁。

當前25頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物下表是國內某大型醫(yī)院血液科近年來細菌感染的發(fā)生頻率排序

當前26頁，總共76頁。G＋球菌發(fā)生頻率排序序號199819992000200120021表皮葡萄球菌糞腸球菌糞腸球菌糞腸球菌糞腸球菌2金黃葡萄球菌屎腸球菌賽氏葡萄球菌屎腸球菌屎腸球菌3賽氏葡萄球菌金黃葡萄球菌金黃葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌4糞腸球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌金黃葡萄球菌表皮葡萄球菌5屎腸球菌賽氏葡萄球菌屎腸球菌耳葡萄球菌賽氏葡萄球菌當前27頁，總共76頁。G－桿菌發(fā)生頻率排序序號199819992000200120021銅綠假單胞菌醋酸鈣不動桿菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌大腸埃希菌2大腸埃希菌肺炎克雷伯大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯3肺炎克雷伯陰溝腸桿菌肺炎克雷伯肺炎克雷伯陰溝腸桿菌4陰溝腸桿菌大腸埃希菌陰溝腸桿菌鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌5醋酸鈣不動桿菌銅綠假單胞菌醋酸鈣不動桿菌陰溝腸桿菌鮑曼不動桿菌當前28頁，總共76頁。VossandDoebbeling,J.A.A.,1995;Baquero,JAC,1997MRSA發(fā)生率(全球研究)當前29頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物在近年來爆發(fā)性感染的患者中，甚至出現(xiàn)了越來越多的萬古霉素耐藥的菌株。致病菌譜的變遷和新的耐藥菌株的不斷出現(xiàn)為合理規(guī)范使用抗生素再一次敲響了警鐘。

當前30頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物厭氧菌在HM粒缺期患者原發(fā)感染中似乎相對不太重要，常同時發(fā)生于口腔和肛周的其他致病微生物混合感染中。

寄生蟲和病毒也是粒缺期患者中不可忽視的病原體，在骨髓移植后和大量使用激素治療的患者中肺孢囊蟲、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒、人類皰疹病毒6型均可引發(fā)嚴重的、難以控制的、甚至是致死性的肺部感染

當前31頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物真菌的感染有增加趨勢，特別是粒缺期較長和廣譜抗生素治療過久的患者的侵襲性真菌感染（IFI）。念珠菌屬、曲霉菌屬多見，最近資料顯示曲霉菌感染逐漸增加，而白色念珠菌、熱帶念珠菌等相對減少。曲念當前32頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物HSCT后出現(xiàn)真菌感染日益受到重視，美國移植相關感染控制網(wǎng)絡對HSCT和實體器官移植（SOT）受者的感染情況進行了統(tǒng)計，2001年3月至2005年4月共統(tǒng)計了SOT受者10818例（52％），HSCT受者9612例（48％），SOT發(fā)生IFI中曲霉菌占18.48%,念珠菌占54.19%;而HSCT發(fā)生IFI中曲霉菌占41.62%,念珠菌占28.32%.（見下表）當前33頁，總共76頁。惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物實體器官移植（SOT）和骨髓移植后真菌感染病原分布比例當前34頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

＃惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物

＃惡性血液病患者粒缺期感染初始狀況評估

＃惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估

＃惡性血液病患者粒缺細菌感染的經(jīng)驗性治療

＃病毒和真菌的治療

＃關于感染的預防當前35頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的初始狀況評估粒缺期患者一旦出現(xiàn)發(fā)熱即高度懷疑發(fā)生感染，初始狀況的評估非常主要，這關系到明確病原體診斷、治療方案的選擇和治療的效果。然而，作出正確的評估卻不太容易，該類患者缺乏正常的免疫反應感染難以清除，一般除了發(fā)熱也不會出現(xiàn)其他典型的癥狀和體征。當前36頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的初始狀況評估正因為這些難以察覺的癥狀體征和機體抗感染能力的下降，患者往往很快發(fā)展到疾病的致死終末狀態(tài)?？梢姡屑氃儐柌∈罚ò韧盟幥闆r）和詳細的體格檢查非常重要，以便盡可能的早期發(fā)現(xiàn)異常，早期處理。當前37頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的初始狀況評估在疾病發(fā)展過程中，詳細的查體應該反復多次進行以免遺漏新出現(xiàn)的病情變化。要重視一些輕微的異常發(fā)現(xiàn)，比如：小面積的肛周紅斑和觸痛

→可能迅速發(fā)展為肛周蜂窩織炎

導管部位的小紅斑和少量的滲液

→往往是導管源感染的先兆

當前38頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的初始狀況評估※對于咽部、肺、鼻竇、會陰、導管周圍等易發(fā)感染部位的觀察應分外仔細，經(jīng)驗性治療之前做血、咽拭子、尿、糞等培養(yǎng)是必須的?！袟l件還需作有關的真菌培養(yǎng)。※身體狀況許可者必須作胸部X線掃描，必要時可作鼻竇、腹腔等部位的CT,MRI超聲波檢查?！艋颊哐“鍞?shù)量正?；蚧菊?，沒有出血征象，有助于明確診斷的介入性診療技術（纖支鏡、活檢等）也可考慮施行。當前39頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

＃惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物

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＃惡性血液病患者粒缺細菌感染的經(jīng)驗性治療

＃病毒和真菌的治療

＃關于感染的預防當前40頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估國外已經(jīng)有學者對HM患者粒缺期感染進行風險評估的研究，不同的風險系數(shù)決定了患者不同的生存質量和不同的醫(yī)療花費。粒缺的程度是最重要的風險因子，其中ANC在0.1×109/L以下是最高危的因素。粒缺期長短是第二位的風險因子，一般認為超過7天，風險系數(shù)明顯增加。上述兩者是評價骨髓儲備能力的重要指標。當前41頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估Talcott等建立了風險評估的模型，認為患者的原始疾病狀態(tài)（發(fā)病時各方面的情況）、疾病本身的死亡率（惡性程度）以及原發(fā)疾病的控制情況（有無緩解）是影響預后的三大基本參數(shù)。三者的協(xié)同作用影響力更大。最近，MASCC還建立了風險評估的積分系統(tǒng)，該系統(tǒng)已經(jīng)試用于數(shù)千名患者。

當前42頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血液病患者易發(fā)感染的原因

＃惡性血液病患者發(fā)生感染的常見致病微生物

＃惡性血液病患者粒缺期感染初始狀況評估

＃惡性血液病患者粒缺期感染的風險評估

＃惡性血液病患者粒缺細菌感染的經(jīng)驗性治療

＃病毒和真菌的治療

＃關于感染的預防當前43頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療針對免疫缺陷患者粒缺期感染的治療的最重要的共識是在發(fā)熱開始時就盡快進行經(jīng)驗性抗感染治療，而不能機械等待病原學結果而貽誤病情。共識當前44頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)發(fā)布的指南推薦口腔溫度超過38℃持續(xù)1小時或單次超過38.3℃，同時ANC在0.5×109/L以下，或者ANC雖在×109/L之間，但預計48小時內會下降至0.5×109/L以下時，即開始經(jīng)驗性抗生素治療。

何時開始當前45頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療用藥選擇應考慮一下幾個方面：

1

先前的抗生素治療史

2

細菌耐藥情況

3

疾病的嚴重程度和持續(xù)時間

4

粒缺期程度及長短

5

伴隨疾病

6

介入導管的情況

7

當?shù)厣鐓^(qū)、醫(yī)院的常見致病細菌譜和對抗生素敏感性

當前46頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療目前比較通行的經(jīng)驗性抗感染治療包括:使用一種廣譜抗生素的單藥方案使用兩者抗生素的聯(lián)合方案。聯(lián)合方案常見的有三種組合：

當前47頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療一種頭孢菌素類抗生素加一種氨基糖甙類抗生素的聯(lián)合方案；一種抗假單胞菌的羧基青霉素或脲?；嗝顾?替卡西林－克拉維酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林一三唑巴坦)加一種氨基糖甙類抗生素；一種新型氟喹諾酮類加一種抗假單胞菌青霉素。三種聯(lián)合方案當前48頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療總結如下：經(jīng)驗性治療單藥一種頭孢菌素類抗生素加一種氨基糖甙類抗生素一種抗假單胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素(替卡西林－克拉維酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林－三唑巴坦)加一種氨基糖甙類抗生素。炭青霉烯類或廣譜頭孢菌素類（頭孢吡肟、頭孢他啶）一種新型氟喹諾酮類加一種抗假單胞菌青霉素。聯(lián)合當前49頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療在氟喹諾酮類加抗假單胞菌青霉素的聯(lián)合方案中，由于抗菌譜、耐藥性等原因近年來左氧氟沙星有取代環(huán)丙沙星的趨勢。下表是兩者在這些方面的的一些比較數(shù)據(jù)：當前50頁，總共76頁。US：

抗菌藥物對

G-菌的敏感性(2002)

銅綠假單胞菌

肺炎克雷柏桿菌

黏質沙雷氏菌陰溝腸桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

(N=998) (N=666) (N=173) (N=417) (N=150)頭孢他定 79.7 95.3 93.6 74.8 46.0頭孢曲松

13.0 96.2 91.3 74.8 0.7亞胺培南 81.9 99.8 100 100 0.7哌拉西林/他唑巴坦 85.8 95.6 91.3 77.7 10.0慶大霉素 76.7 95.2 94.2 91.4 18.7環(huán)丙沙星

67.4 94.1 83.8 88.5 17.3左氧氟沙星

67.7 96.2 91.9 92.3 85.3DatafromTRUST6surveillancestudy.Dataonfile,Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.Invitrodatadonotnecessarilycorrelatewithclinicalresults.Inclinicaltrials,levofloxacinhasdemonstratedcomparableefficacytoceftriaxone,ciprofloxacin,andimipenemincertaininfections.Nocomparableclinicaldataareavailableforceftazidime,gentamicin,andpiperacillin-tazobactam.當前51頁，總共76頁。對綠膿桿菌的治療作用和誘導耐藥作用的比較

抗菌藥物抗銅綠假單胞菌

活性銅綠假單胞菌

潛在耐藥性哌拉西林/他唑巴坦頭孢他定頭孢吡肟亞胺培南美羅培南慶大霉素阿米卡星左氧氟沙星環(huán)丙沙星+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++CunhaBA.SeminRespirInfect.2002;17:231-239.當前52頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療美國感染性疾病協(xié)會（InfectiousDiseaseSocietyofAmericaIDSA）的指南傾向于頭孢他定、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南作為單藥治療的可選藥物。

當前53頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療對于初始的經(jīng)驗性治療是否加進糖肽類抗生素（萬古霉素、替考拉寧）還有爭議，支持者的依據(jù)是在使用?－內酰胺類抗生素單藥治療出現(xiàn)二重感染時，加用糖肽類抗生素常可獲得滿意的療效。也有大量的研究表明，常規(guī)加用糖肽類抗生素會導致腸球菌耐藥的增加

爭議既然G+致病微生物日益增加，經(jīng)驗性治療是否要常規(guī)使用糖肽類抗生素呢？當前54頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療IDSA-美國感染性疾病協(xié)會主張?zhí)请念惪股貎H在高度懷疑革蘭氏陽性球菌感染患者中有針對性、有限制的使用，包括：一些皮膚、導管源感染或伴嚴重黏膜炎患者

預防性使用抗G-抗生素后出現(xiàn)的感染糖肽類抗生素使用時機當前55頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療還包括：青霉素、頭孢菌素耐藥的肺炎球菌和甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MRSA）感染引起的革蘭氏陽性球菌敗血癥

感染病程中出現(xiàn)低血壓甚至感染性休克的患者

糖肽類抗生素使用時機當前56頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療通常初始經(jīng)驗性治療至少3-5天后方能評價其治療效果，并根據(jù)效果決定進一步治療

如何評價？關于評價當前57頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療體溫恢復正常未恢復治療后見下頁病原體明確

病原體不明確調整為副反應小、花費少的敏感抗生素。并繼續(xù)治療至少7天或培養(yǎng)顯示病原體被清除治療方案毋需調整，直至體溫正常達7天以上粒細胞極度缺乏、消化道有黏膜潰瘍、生命體征不平穩(wěn)繼續(xù)抗生素使用，直至病情穩(wěn)定或粒細胞恢復。

當前58頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療治療3～5d后仍不退熱，可能的原因有：1并非細菌感染；2病原體對治療方案耐藥；3出現(xiàn)新的感染；4難于治療部位的感染(膿腫或導管相關感染)；5血液或組織中抗生素濃度低于有效濃度；6藥物反應、靜脈炎

當前59頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療怎么辦？此時應該當前60頁，總共76頁。惡性血液病患者粒缺期感染的經(jīng)驗性治療病情穩(wěn)定排除藥物反應、靜脈炎等繼續(xù)原來的抗生素治療病情惡化或出現(xiàn)藥物毒性反應更換抗生素估計粒缺還要持續(xù)考慮加用抗真菌藥骨髓移植后患者要排除巨細胞病毒感染當前61頁，總共76頁。NCCN指南2010版簡介當前62頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)

初始方案選擇當前63頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)當前64頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)當前65頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)當前66頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)當前67頁，總共76頁。粒缺期感染的經(jīng)驗性治療(NCCN指南)當前68頁，總共76頁。＃惡性血液病粒缺期感染的基本情況＃惡性血