嬰幼兒及兒童期黃疸的診斷思路

黃疸定義黃疸是體內(nèi)膽紅素潴留，血清膽紅素增高，而使皮膚、粘膜和腦組織以及其他組織染成黃色的一種臨床征象。隱形黃疸顯性黃疸當(dāng)前1頁，總共46頁。正常膽紅素代謝人體每日生成的膽紅素（bilirubin）血液中衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解：80～85％“旁路性膽紅素”（Shuntbilirubin）骨髓內(nèi)未成熟的紅細(xì)胞其他組織中非血紅蛋白的血紅素酶類或細(xì)胞色素的少量分解正常情況間接膽紅素通過肝細(xì)胞迅速從血漿中清除。當(dāng)前2頁，總共46頁。當(dāng)前3頁，總共46頁。正常膽紅素代謝人體每日生成的膽紅素（bilirubin）血液中衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解：80～85％“旁路性膽紅素”（Shuntbilirubin）骨髓內(nèi)未成熟的紅細(xì)胞其他組織中非血紅蛋白的血紅素酶類或細(xì)胞色素的少量分解正常情況間接膽紅素通過肝細(xì)胞迅速從血漿中清除。當(dāng)前4頁，總共46頁。肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素的代謝過程肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取

肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素的結(jié)合

肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的運(yùn)轉(zhuǎn)和排泄

當(dāng)前5頁，總共46頁。當(dāng)前6頁，總共46頁。黃疸發(fā)生的原理①膽紅素產(chǎn)生過多先天或后天性溶血性疾病骨髓未成熟紅細(xì)胞破壞過多②肝細(xì)胞對(duì)膽紅素?cái)z取、結(jié)合、運(yùn)轉(zhuǎn)或/和排泄障礙肝細(xì)胞損害葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力減低或缺乏肝內(nèi)膽汁淤積③肝內(nèi)肝外膽道阻塞先天性膽道畸形肝內(nèi)、肝外腫瘤壓迫等當(dāng)前7頁，總共46頁。黃疸的分類根據(jù)血液中增高膽紅素類型分類未結(jié)合膽紅素增高性黃疸結(jié)合膽紅素增高性黃疸根據(jù)發(fā)生機(jī)理及產(chǎn)生黃疸病變部位分類肝前性黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝后性黃疸當(dāng)前8頁，總共46頁。肝前性黃疸：未結(jié)合膽紅素產(chǎn)生過多先天性或后天性溶血骨髓內(nèi)未成熟紅細(xì)胞破壞過多。其黃疸發(fā)生原因：未結(jié)合膽紅素尚未進(jìn)入肝細(xì)胞前在數(shù)量上增多，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了肝細(xì)胞的清除速率。當(dāng)前9頁，總共46頁。肝細(xì)胞性黃疸

肝細(xì)胞攝取未結(jié)合膽紅素障礙，或攝取功能正常，而由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏或減少，均不能正常地形成結(jié)合膽紅素。此時(shí)血循環(huán)中未結(jié)合膽紅素增高。即使結(jié)合膽紅素已經(jīng)形成，若肝細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)或排泄膽紅素發(fā)生障礙，則血循環(huán)中結(jié)合膽紅素增高。有些肝實(shí)質(zhì)疾病常兼有以上兩種變化，血液中未結(jié)合與結(jié)合膽紅素均見增高。當(dāng)前10頁，總共46頁。肝后性黃疸膽道系統(tǒng)障礙：膽紅素產(chǎn)生及結(jié)合均可正常進(jìn)行，由于膽道阻塞，結(jié)合膽紅素不能排出而返流入血循環(huán)，血液內(nèi)結(jié)合膽紅素增高。膽汁排泄不暢：長期淤積，約經(jīng)數(shù)周后，可使肝細(xì)胞功能受損，從而影響未結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化。當(dāng)前11頁，總共46頁。黃疸疾病的臨床鑒別1.引起肝前性黃疸的疾病（1）溶血性高膽紅素血癥：①新生兒溶血?、谛律鷥簲⊙Y

③水溶性維生素K所致新生兒溶血④輸血時(shí)血型不合⑤蠶豆病⑥惡性瘧疾⑦自身免疫性溶血性貧血⑧蛇毒、蜂毒⑨其他溶血性疾?。?）非溶血性膽紅素產(chǎn)生過多：旁路性高膽紅素血癥當(dāng)前12頁，總共46頁。2.肝細(xì)胞性黃疸的疾病（1）膽紅素?cái)z取功能障礙：①Gilbert綜合征輕型（先天性非溶血性未結(jié)合膽紅素增高癥）②新生兒生理性黃疸（2）膽紅素結(jié)合功能異常：①先天性酶缺乏?。篏rigler-Najjar綜合征（先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥）Gilbert綜合征重型②酶發(fā)育不成熟：新生兒、未成熟兒③酶受抑制的疾?。簳簳r(shí)性家族性高膽紅素血癥（Lucey-Driscoll綜合征）母乳性黃疸當(dāng)前13頁，總共46頁。Grigler-Najjar綜合征先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥UGT1A1基因變異，2q37分型：I型：II型當(dāng)前14頁，總共46頁。Grigler-Najjar綜合征I型UGT1基因變異純合子，UGT1完全缺乏出生后1-4天黃疸明顯膽紅素高達(dá)340-770μmol/L，90%為未結(jié)合膽紅素對(duì)酶誘導(dǎo)劑無效短期內(nèi)出現(xiàn)核黃疸多在出生后18月內(nèi)死亡當(dāng)前15頁，總共46頁。Grigler-Najjar綜合征II型

UGT1基因變異雜合子，UGT1部分缺乏出生后不久、或幼年發(fā)病，無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)膽紅素102-340μmol/L，90%為未結(jié)合膽紅素對(duì)酶誘導(dǎo)劑有效（此可鑒別I型或II型）肝功能、肝穿刺正常當(dāng)前16頁，總共46頁。Gilbert綜合征重型既有UGT1缺乏，又有未結(jié)合膽紅素?cái)z取障礙UGT1A1,2q37生后黃疸當(dāng)前17頁，總共46頁。（3）膽紅素運(yùn)轉(zhuǎn)及排泄功能異常：

先天性疾?。篋ubin-Johnson綜合征Rotor綜合征

當(dāng)前18頁，總共46頁。Dubin-Johnson綜合征

一種良性疾病表現(xiàn)為慢性的、以結(jié)合膽紅素為主的、非溶血性高膽紅素血癥.肝臟的病理變化輕或無。肝臟電鏡可觀察到溶酶體中有類似黑色素的物質(zhì)沉積。致病基因:MRP2(多藥耐藥相關(guān)蛋白2)，基因定位于染色體10q24MRP2也稱為毛細(xì)膽管多價(jià)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（cMOAT）。是一種先天性肝排泄功能障礙，有機(jī)陰離子排泄困難（包括結(jié)合膽紅素）

當(dāng)前19頁，總共46頁。Rotor綜合征表現(xiàn)與Dubin-Johnson綜合征相似肝臟電鏡可觀察到溶酶體中無類似黑色素的物質(zhì)沉積病因尚未完全明確可能為膽紅素運(yùn)轉(zhuǎn)及排泄功能異常+攝取功能障礙當(dāng)前20頁，總共46頁。（4）混合的發(fā)病原因：

肝細(xì)胞受損，對(duì)膽紅素?cái)z取、結(jié)合、運(yùn)轉(zhuǎn)、排泄均不良①病毒性肝炎②各種細(xì)菌感染所致中毒性肝炎③巨細(xì)胞包涵體病或其他病毒感染病，如風(fēng)疹、單純皰疹以及有些腸道病毒④先天梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱、弓形蟲病等⑤中毒所致肝細(xì)胞損害：藥物、毒物等

⑥肝細(xì)胞癌當(dāng)前21頁，總共46頁。⑦先天性代謝性疾病半乳糖血癥、酪氨酸血癥、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀?、NICCD(Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥)等⑧引起膽汁淤積的遺傳性疾病進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸囊性纖維性變良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積α1-抗胰蛋白酶缺乏等當(dāng)前22頁，總共46頁。巨細(xì)胞病毒感染人群中普遍存在，CMV感染多發(fā)生在兒童期、主要在1歲以內(nèi)病原學(xué)：CMV:DAN病毒，屬于皰疹病毒科；潛伏-活化特性傳染源：CMV感染者可長期排毒或間隙排毒，病毒廣泛存在于各種體液中傳播途徑：

先天性感染(生后2周內(nèi)證實(shí)有CMV活動(dòng)性感染)母嬰傳播

圍產(chǎn)期感染(生后3-12周證實(shí)有CMV活動(dòng)性感染)

水平傳播

生后感染(出生12周以后才證實(shí)有CMV活動(dòng)感染)

醫(yī)源性傳播

當(dāng)前23頁，總共46頁。臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)為隱性感染、少數(shù)顯性感染。（1）先天性感染A感染發(fā)生在妊娠早期：死胎、死產(chǎn)、流產(chǎn)B感染發(fā)生在妊娠中、晚期：各種先天性畸形生后不久出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)

肝炎樣表現(xiàn)：黃疸、肝脾腫大、肝功能異常血小板減少：皮膚淤斑間質(zhì)性肺炎：CNS損害表現(xiàn)：驚厥、癱瘓、小頭畸形、大腦鈣化眼部癥狀：視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)萎縮后遺癥很多:神經(jīng)性耳聾、小頭畸形、智力低下、運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮等。當(dāng)前24頁，總共46頁。當(dāng)前25頁，總共46頁。(2)圍產(chǎn)期感染肝炎樣表現(xiàn)間質(zhì)性肺炎后遺癥較少,可引起肝硬化。(3)生后感染肝炎樣表現(xiàn)間質(zhì)性肺炎單核細(xì)胞增多癥綜合征輸血后綜合征（輸血后1~2周出現(xiàn)上述表現(xiàn)）當(dāng)前26頁，總共46頁。CMV活動(dòng)性感染的指標(biāo)(1)血清CMV-IgM陽性(2)血清CMV-IgG由陰轉(zhuǎn)陽或4倍以上升高(3)各種體液或組織CMV-mRNA陽性(4)各種體液或組織分離出病毒或檢測出抗原(5)找到巨細(xì)胞包涵體(6)高拷貝的CMV-DNA

當(dāng)前27頁，總共46頁。巨細(xì)胞病毒感染間質(zhì)性肺炎肺部病理切片(×1100)

巨細(xì)胞中核內(nèi)及胞漿被包涵體當(dāng)前28頁，總共46頁。當(dāng)前29頁，總共46頁。進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(ProgressiveFamilialIntrahepaticCholestasis,PFIC)定義：分型：PFIC1慢性肝內(nèi)膽汁淤積（黃疸、瘙癢、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等癥狀，并有多器官受損，如水瀉、胰腺炎等肝功能異常，膽紅素（未結(jié)合、結(jié)合）、膽鹽增高，血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）活性正?；蚪档?。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能與膽汁酸腸肝循環(huán)有關(guān)治療：肝移植、膽汁分流PFIC2慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝功能異常，膽紅素（未結(jié)合、結(jié)合）、膽鹽增高，GGT活性正?；蚪档椭虏』颍築SEP（膽鹽輸出泵），該基因位于染色體2q24PFIC3慢性肝內(nèi)膽汁淤積血中GGT顯著增高肝移植可改善預(yù)后，其次熊去氧膽酸（UDCA）可用于治療本病致病基因：MDR3（多重耐藥蛋白3），位于7q21.1當(dāng)前30頁，總共46頁。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BenignRecurrentIntrahepaticCholestasis,BRIC）常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：為良性過程。兒童時(shí)期反復(fù)發(fā)作黃疸和瘙癢，每次發(fā)作持續(xù)1-3周，后可自行消退，不遺留肝臟功能損害，間隔幾周至幾年。發(fā)作間歇期無任何臨床表現(xiàn)?；颊呖捎姓５膲勖７中?BRIC1----FIC1變異BRIC2----BSEP變異當(dāng)前31頁，總共46頁。NICCD(Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥)生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病黃疸、肝大、膽汁淤積、出血傾向、肝功能異常脂質(zhì)沉積在肝及面頰，造成血脂高、脂肪肝以及ChubbyFace低蛋白血癥、低血糖、半乳糖血癥、甲胎蛋白升高血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高當(dāng)前32頁，總共46頁。NICCD機(jī)理SLC25A13基因，7q21.3，含18個(gè)外顯子，長約200kb編碼線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白Citrin（Aspartate/GlutamateCarrier,AGC）當(dāng)前33頁，總共46頁。Citrin功能將線粒體中天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿中，參與尿素、蛋白和核酸的合成。將天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，作為蘋果酸/天冬氨酸穿梭的一個(gè)環(huán)節(jié)，將胞漿中糖酵解生成的NADH運(yùn)至線粒體內(nèi)，參與能量、氨基酸、糖和脂代謝。在NADH形成及利用的同時(shí)促進(jìn)乳糖糖異生

SLC25A13變異→Citrin缺乏→肝臟物質(zhì)代謝異常→NICCD飲食治療為主：高蛋白高脂低碳水化合物飲食

當(dāng)前34頁，總共46頁。囊性纖維病(CysticFibrosis;CF)白種人中最常見的致死性常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致慢性阻塞性肺疾病胰腺功能不全膽汁淤積、膽汁性肝硬化汗液中氯、鈉離子異常增高致病基因：CFTR（囊性纖維變性跨膜傳導(dǎo)調(diào)控器）位于染色體7q31.2（CFTR為一氯離子通道蛋白,因基因突變導(dǎo)致CFTR蛋白的缺陷必將影響外分泌腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性減低，從而導(dǎo)致發(fā)病），在肝臟它是膽管水平的轉(zhuǎn)運(yùn)器。當(dāng)前35頁，總共46頁。肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn):神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面神經(jīng)精神癥狀：震顫、發(fā)音障礙與吞咽困難、肌張力改變、精神癥狀的等肝臟癥狀：可急可緩血清銅氧化酶及銅藍(lán)蛋白顯著降低尿銅明顯增高當(dāng)前36頁，總共46頁。3.肝后性黃疸的疾病

先天畸形、結(jié)石、腫瘤、狹窄、炎癥、寄生蟲等所致的膽道梗阻，主要是先天性膽管畸形；膽道結(jié)石；膽道蛔蟲或分支睪吸蟲；原發(fā)性膽汁性肝硬變；以及先天性膽總管囊腫。當(dāng)前37頁，總共46頁。先天性膽管畸形先天性膽道閉鎖

分類：肝內(nèi)、肝外膽管閉鎖病因：先天性感染（80%）先天發(fā)育異常（20%）臨床表現(xiàn)：1）生后2-3周出現(xiàn)黃疸、進(jìn)行性加深2）大便顏色變淺，甚至為白陶土色3）膽汁性肝硬化（3月內(nèi)）4）肝功能異常:ALTAST升高總膽升高，直膽升高為主,γ-GT、AKP增高先天性膽管擴(kuò)張分類：肝內(nèi)、肝外膽管擴(kuò)張，為膽管的囊性擴(kuò)張病因：臨床表現(xiàn)：1）發(fā)病年齡多為1~3歲，少數(shù)生后幾月內(nèi)發(fā)病

2）三聯(lián)癥狀：黃疸、腹痛、腹部腫塊其它：Allagille綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、新生兒膽汁性膽管炎、膽汁粘稠癥當(dāng)前38頁，總共46頁。新生兒硬化性膽管炎（neonatalsclerosingcholangitis）臨床表現(xiàn)：為新生兒期黃疸、膽汁淤積、陶土色大便，膽道造影顯示肝內(nèi)、肝外膽管節(jié)段性狹窄、擴(kuò)張。致病基因：CLDN1（編碼與肝細(xì)胞緊密連接間的另一種蛋白）3q28-q29治療為肝移植，移植后無復(fù)發(fā)病例報(bào)道。當(dāng)前39頁，總共46頁。Alagille綜合征

是歐美比較常見的新生兒及兒童時(shí)期肝功能異常、結(jié)合膽紅素增高、膽汁酸增高疾病為常染色體顯性遺傳影響多種器官：肝臟、心臟、眼睛、臉部和骨骼異常

臨床特征為小葉間膽管數(shù)量減少、膽汁淤積，伴心臟雜音、蝶形椎骨、特殊面容、眼睛有青春環(huán)。疾病嚴(yán)重程度輕重不一當(dāng)前40頁，總共46頁。FEATURESOFALAGILLESYNDROMEA