內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物第一頁，共四十頁，2022年，8月28日Introduction內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)以外的另一個重要的機能調(diào)節(jié)系統(tǒng)。人體內(nèi)分泌系統(tǒng)包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、腎上腺、松果體等內(nèi)分泌腺，還包括一些分散在其它器官組織中的散在的內(nèi)分泌細胞團塊，如消化道粘膜中分散存在的內(nèi)分泌細胞（胰島是屬于內(nèi)分泌腺還是分散的內(nèi)分泌組織，看法尚不完全統(tǒng)一）。內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，共同調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育和對環(huán)境的適應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)靠神經(jīng)傳導(dǎo)，其特點是快速、靈敏；內(nèi)分泌系統(tǒng)靠激素通過體液調(diào)節(jié)方式起作用，其特點是作用廣泛、持久。因此，有人曾把神經(jīng)系統(tǒng)比做人體的有線通訊網(wǎng)絡(luò)，而把內(nèi)分泌系統(tǒng)比做人體的無線通訊系統(tǒng)。

第二頁，共四十頁，2022年，8月28日Introduction★由內(nèi)分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)★天然激素是人體內(nèi)源性活性物質(zhì),★體內(nèi)含量很小★分泌過程由神經(jīng)——內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié)★作用于特定的器官或組織,起到特定的生理活性作用★激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病,如胰島素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等第三頁，共四十頁，2022年，8月28日第一節(jié)性激素類性激素又稱甾體激素，是一類四環(huán)脂烴化合物，具有環(huán)戊烷多氫菲母核按其藥理作用性激素腎上腺皮質(zhì)激素從化學(xué)角度雌甾烷類雄甾烷類孕甾烷類第四頁，共四十頁，2022年，8月28日甾體激素基本結(jié)構(gòu)

環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)結(jié)構(gòu)，C5、8、9、10、13、14為手性C原子取代基在平面下方為α，用虛線表示，在上方為β，用實線表示，本節(jié)中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構(gòu)型的化合物

第五頁，共四十頁，2022年，8月28日

孕激素雌性激素雄性激素

雌二醇睪酮黃體酮第六頁，共四十頁，2022年，8月28日一、雌激素及抗雌激素雌激素受體（EstrogenReceptor，ER）是最早發(fā)現(xiàn)的甾體激素受體，對它的研究十分透徹。雌激素進入靶細胞與受體結(jié)合的模式有幾種，而這里介紹的一種模式是Estradiol進入靶細胞后，與胞漿中的4s型ER結(jié)合，成為E-4s型ER復(fù)合物，在適當(dāng)條件下（如一定溫度下）E-4s型ER蛋白復(fù)合物改型為E-5s-ER復(fù)合物，此復(fù)合物對核的親和力增加，進入核后與DNA上特定的核苷酸序列相互作用，誘導(dǎo)mRNA的合成，mRNA再進一步誘導(dǎo)特異蛋白的合成，這種特異蛋白產(chǎn)生各種各樣的生理活性第七頁，共四十頁，2022年，8月28日雌激素進入靶細胞與受體結(jié)合的模式第八頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）、雌二醇estradiol

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇結(jié)構(gòu)特點：C19-去甲基，A環(huán)為芳香環(huán)，C3-OH，

C17-OH

第九頁，共四十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征Estradiol是以雌烷為母環(huán)的化合物，A環(huán)以芳香環(huán)為其結(jié)構(gòu)特征，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3的酚羥基具有弱酸性與C-17的b羥基保持同平面及0.855nm的距離。Estradiol成酯或成醚后活性減弱，在體內(nèi)經(jīng)代謝重新成為羥基后再起作用第十頁，共四十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)修飾炔雌醇炔雌醚炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇酯化(成為前藥，長效）第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日（二）、炔雌醇

ethinylestradiol3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)及應(yīng)用ethinylestradiol

含有Ar-OHRC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag本品位第一個口服甾體雌激素，活性是雌二醇7-8倍，己烯雌酚的20倍。與孕激素合用，抑制排卵，可避孕。臨床上用于治療月經(jīng)紊亂，功能性子宮出血，絕經(jīng)期綜合癥等。長期使用不良反應(yīng)較多，增加并發(fā)性乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險。第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日（三）、己烯雌酚

diethylstilbestrol結(jié)構(gòu)特點：二苯乙烯類，反式分子大小、電性等立體結(jié)構(gòu)與雌二醇相似，可與受體結(jié)合，而順式或己烷雌酚活性?。‥）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用diethylstilbestrol的兩個酚羥基是活性官能基，用于制備各種衍生物。目前作為商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯（DiethylstilbestrolDipropionate）及己烯雌酚磷酸酯（DiethylstilbestrolDiphosphorte）和它的鈉鹽。前者作為長效油劑使用。后者主要用于前列腺癌，考慮到癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性。鈉鹽可制成靜脈注射劑。第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日（四）、枸櫞酸他莫昔芬

tamoxifenCitrate

（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征Tamoxifen為三苯乙烯類化合物，以己烯雌酚類雌激素為先導(dǎo)物發(fā)展出來的抗雌激素藥物。分子中具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，其中雙鍵一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基，此取代基是很多藥物中的結(jié)構(gòu)基元。按幾何異構(gòu)化學(xué)命名原則，由于C-1上取代苯基立體排列序數(shù)大于苯，而在C-2中苯基的序數(shù)又大于乙基，故藥用品為順式幾何異構(gòu)體，反式異構(gòu)體的活性小于順式第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日tamoxifen代謝物E代謝物Y4-羥基他莫昔芬N-去甲基他莫昔芬第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用Tamoxifen選擇性對乳腺中雌激素受體有親和力，對雌激素受體依賴性的乳腺癌的治療效果明顯，治療各期乳腺癌的首選藥。第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日二、雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素抑制,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢,垂體功能。具有蛋白同化作用，促進蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長,體重增加第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）、雄性激素作為雄性激素替補治療藥物的天然Testosterone，進行結(jié)構(gòu)修飾的目的主要為了使用方便和達到長效。如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作為長效藥物，可每周或每月使用一次。Testosterone的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝內(nèi)被破壞，口服用藥。甲睪酮（Methyltestosterone）現(xiàn)已作為常用的口服雄激素的主要藥物。對肝的毒性是其主要的副作用第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日（二）、蛋白同化激素

雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。對雄性激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果導(dǎo)致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強的新化合物。它們常被稱作蛋白同化激素，對雄性激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的主要目的就是為了獲得蛋白同化激素。雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)等修飾–未能得到無雄性活性的藥物第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日苯丙酸諾龍

nandrolonephenylpropionate17-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日三、孕激素及抗孕激素天然孕激素Progesterone及17α-HydroxyProgesterone孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，也用在雌激素替補治療中，減少副作用（乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌）。第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日炔諾酮

norethisterone第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日米非司酮

mifepristone1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作為抗早孕藥物促進了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展甾體藥物研究歷史上的一個里程碑第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日mifepristone第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十七頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用獨特的藥代動力學(xué)性質(zhì)有較長的消除半衰期平均為18hr血藥峰值與劑量無明顯關(guān)系Mifepristone研制成功使藥物替代手術(shù)終止妊娠成為現(xiàn)實。妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)（＜49天）抗早孕時與前列腺素類藥合用–如口服200mg后再口服１mg–對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率服用本品一周內(nèi)，避免服用阿