從業(yè)資格考試中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

從業(yè)資格考試中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁(yè)/共189頁(yè)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？第2頁(yè)/共189頁(yè)作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類(lèi)似正常睡眠狀態(tài)的藥物。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過(guò)量死亡第3頁(yè)/共189頁(yè)1、巴比妥類(lèi)（20世紀(jì)初）

2、苯并二氮雜卓類(lèi)（20世紀(jì)60年代）3、其他類(lèi)（新型鎮(zhèn)靜催眠藥）（20世紀(jì)90年代）基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類(lèi)命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類(lèi)：第4頁(yè)/共189頁(yè)

巴比妥酸Barbituricacid無(wú)生理作用，5-位兩H被取代才顯生理作用。一、巴比妥類(lèi)（一）結(jié)構(gòu)巴比妥藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸過(guò)程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。第5頁(yè)/共189頁(yè)基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類(lèi)藥物5，5-雙取代1903年1912年2500種巴比妥類(lèi)化合物被合成和研究約50種在市面上銷(xiāo)售第6頁(yè)/共189頁(yè)長(zhǎng)時(shí)中時(shí)巴比妥Barbital苯巴比妥Phenobarbital異戊巴比妥Amobarbital環(huán)己烯巴比妥Cyclibarbital常見(jiàn)的巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥第7頁(yè)/共189頁(yè)短時(shí)司可巴比妥Secobartal戊巴比妥Pentobarbital超短時(shí)已鎖巴比妥Hexobartal硫噴妥thiopental第8頁(yè)/共189頁(yè)（二）化學(xué)性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液通過(guò)成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液避免與空氣接觸第9頁(yè)/共189頁(yè)2、水解性：

酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān)

:10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無(wú)變化pH↑,水解↑第10頁(yè)/共189頁(yè)3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類(lèi)藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。

第11頁(yè)/共189頁(yè)b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過(guò)量的試劑和氨試液中

第12頁(yè)/共189頁(yè)c.

銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀第13頁(yè)/共189頁(yè)（三）構(gòu)效關(guān)系：①作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；②作用時(shí)間的長(zhǎng)短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時(shí)間的長(zhǎng)短。1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系第14頁(yè)/共189頁(yè)解離度與藥效的關(guān)系（3個(gè)要點(diǎn)）：體內(nèi)解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類(lèi)藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用解離度和解離率第15頁(yè)/共189頁(yè)為什么巴比妥酸無(wú)活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第16頁(yè)/共189頁(yè)為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

第17頁(yè)/共189頁(yè)什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw第18頁(yè)/共189頁(yè)第19頁(yè)/共189頁(yè)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過(guò)細(xì)胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位第20頁(yè)/共189頁(yè)代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化藥物作用時(shí)間短不易氧化藥物作用時(shí)間長(zhǎng)5位取代基對(duì)藥效的影響（2個(gè)要點(diǎn)）：飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短第21頁(yè)/共189頁(yè)取代基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過(guò)8則產(chǎn)生驚厥作用2)

在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短第22頁(yè)/共189頁(yè)11%~25%~60%第23頁(yè)/共189頁(yè)第24頁(yè)/共189頁(yè)第25頁(yè)/共189頁(yè)5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮異戊巴比妥Amobarbital1．物理性質(zhì)

白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦。mp.155~158.5。溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。Lp（正丁醇-水）1.760。5-Ethyl-5(3methylbutyl-2，4，6(1H，3H，5H)pyrimidinetrione第26頁(yè)/共189頁(yè)2.化學(xué)性質(zhì)弱酸性水解性與金屬離子成鹽第27頁(yè)/共189頁(yè)附：常見(jiàn)五、六員含氮雜環(huán)吡咯pyrole吡啶pyridine噠嗪pyridazine嘧啶pyrimidine吡嗪pyrazine哌嗪piperazine吡唑pyazole咪唑imidazole第28頁(yè)/共189頁(yè)IUPAC命名法的有關(guān)標(biāo)氫通則①在一個(gè)環(huán)系中最大限度導(dǎo)入雙鍵（非累積雙鍵）后仍有“額外”的氫（飽和的原子存在），并且出現(xiàn)的位置不止一處，就要用標(biāo)氫的方式指明該氫所在的位置。此種氫又稱(chēng)指示氫。1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第29頁(yè)/共189頁(yè)②在具有“額外”氫的環(huán)系中導(dǎo)入羰基，并且羰基在形式上取代了標(biāo)氫的CH2（位置）那么標(biāo)氫的方式照舊，僅在名稱(chēng)結(jié)尾加一“酮”字。2H-吡咯2H-吡咯-2-酮3H-吡咯3H-吡咯-3-酮第30頁(yè)/共189頁(yè)③如果在有“額外”氫的環(huán)系中導(dǎo)入羰基不是取代標(biāo)氫的CH2，那么因?qū)媵驶a(chǎn)生的“額外”氫須用圓括號(hào)括起來(lái)的標(biāo)氫方式來(lái)表示。此種氫又稱(chēng)添加氫。2-羥基吡啶2（1H）-吡啶酮2（5H）-吡啶酮2（3H）-吡啶酮第31頁(yè)/共189頁(yè)④凡因?qū)胱鳛槊Q(chēng)結(jié)尾的主要官能團(tuán)產(chǎn)生的“額外”氫，用上述標(biāo)氫方式表示，而因?qū)氩荒茏鳛槊Q(chēng)結(jié)尾的取代基產(chǎn)生的“額外”氫則按加氫處理（或稱(chēng)加成氫用“氫”表示）。吡啶1，2-二氫吡啶２，３-二氫吡啶1，4-二氫吡啶第32頁(yè)/共189頁(yè)3.巴比妥類(lèi)藥物合成通法第33頁(yè)/共189頁(yè)4.苯巴比妥的合成第34頁(yè)/共189頁(yè)二、苯二氮類(lèi)（一）結(jié)構(gòu)環(huán)庚三烯正離子：

鎓離子環(huán)庚三烯：1H-氮雜

2H-氮雜

3H-氮雜4H-氮雜第35頁(yè)/共189頁(yè)2H-1，4-二氮雜1H-1，4-二氮雜

5H-1，4-二氮雜6H-1，4-二氮雜第36頁(yè)/共189頁(yè)

五十年代后期發(fā)展起來(lái)的具有中樞作用的藥物（1）生理活性最強(qiáng)（2）研究最廣（3）鎮(zhèn)靜、安寧、肌肉松弛、抗驚厥（異）利眠寧Librium1962年應(yīng)用于臨床氯氮Chlorodiazepine經(jīng)研究：氮氧化物和脒的結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分第37頁(yè)/共189頁(yè)脲硫脲胍脒地西泮Diazepam（異）安定，苯甲二氮Valium苯二氮類(lèi)代表藥附：第38頁(yè)/共189頁(yè)

奧沙西泮Oxazepam

(異)去甲羥安定，舒寧

替馬西泮Temazepam(異)羥安定代謝物中發(fā)現(xiàn)

勞拉西泮

Lorazepam(異)去甲氯羥安定療效與安定相似，但奧沙西泮與替馬西泮腸道吸收完全，而勞拉西泮的安眠作用較強(qiáng)。第39頁(yè)/共189頁(yè)氟托西泮Flutoprazepam氟西泮Flurazepam在研究1，4-苯并二氮環(huán)上（1，2，3，4，5，6，7）的取代基與生理活性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)：氟地西泮Fludiazepam第40頁(yè)/共189頁(yè)氯硝西泮Clonazepam夸西泮Quazepam硝西泮Nitrazepam第41頁(yè)/共189頁(yè)在4，5-位并入四氫噁唑環(huán)獲得效果較好的抗憂(yōu)慮藥鹵噁唑侖Haloxazolam氯沙唑侖Cloxazolam美沙唑侖Mexazolam氟他唑侖Flutazolam第42頁(yè)/共189頁(yè)1，２-位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)這類(lèi)藥物對(duì)受體親和力和代謝的穩(wěn)定性。因此增強(qiáng)了藥物的生理活性。艾司唑侖Estazolam阿普唑侖Alprazolam三唑侖Trizolam第43頁(yè)/共189頁(yè)小結(jié)：苯二氮類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型母環(huán)：1，4苯并二氮雜第44頁(yè)/共189頁(yè)1.A環(huán)（七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)）為必需。1.去N-甲基（二）構(gòu)效關(guān)系（三）體內(nèi)代謝2.7-位，吸電子基，活性；6，8，9位，吸電子基，活性。3.5-位，苯基，專(zhuān)屬；以其他基團(tuán)取代，活性。4.2-位，Ｆ，Ｃl，Ｂr，I，活性；其他，活性。2.C3-位羥基化3.苯核酚羥基化4.1，2-開(kāi)環(huán)；4，5-開(kāi)環(huán)（可逆）5.氮氧化物還原第45頁(yè)/共189頁(yè)1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯二氮雜-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one1.物理性質(zhì)地西泮

Diazepam

(異)安定，苯甲二氮

Valium白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。mp.130~140，pKa3.4。第46頁(yè)/共189頁(yè)2、化學(xué)性質(zhì)遇酸(或堿液)受熱易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2開(kāi)環(huán)亞胺水解-----1,4開(kāi)環(huán)第47頁(yè)/共189頁(yè)在胃酸作用下，4，5開(kāi)環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開(kāi)環(huán)，不影響生物利用度第48頁(yè)/共189頁(yè)如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。第49頁(yè)/共189頁(yè)奧沙西泮Oxazepam

(異)去甲羥安定，舒寧7-氯-1，3-二氫-3-羥基-5-苯基2H-1，4-苯二氮雜-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one第50頁(yè)/共189頁(yè)第51頁(yè)/共189頁(yè)3.地西泮的體內(nèi)代謝第52頁(yè)/共189頁(yè)4.

地西泮的合成第53頁(yè)/共189頁(yè)艾司唑侖Estazolam

8-氯-6-苯基-4H[1，2，4]-三氮唑[4，3-a]1，4-苯并二氮雜第54頁(yè)/共189頁(yè)甲乙哌酮格魯米特美解眠安眠酮(甲喹酮)甲氯喹酮三、其他類(lèi)第55頁(yè)/共189頁(yè)佐匹克隆甲丙氨酯水合氯醛羅巴辛美索巴莫第56頁(yè)/共189頁(yè)唑吡坦Zolpidem新型結(jié)構(gòu)類(lèi)型的催眠藥，可選擇性地與苯二氮ω1受體亞型結(jié)合，而與ω2、ω3受體亞型親和力很差，其鎮(zhèn)靜催眠作用很強(qiáng)，類(lèi)似苯并二氮類(lèi)藥物，但較少抗焦慮作用、肌肉松弛作用和抗驚厥作用。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。阿吡坦Alpidem第57頁(yè)/共189頁(yè)

N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽唑吡坦ZolpidemN,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]

pyridine-3-acetamidehemitartrate第58頁(yè)/共189頁(yè)附：無(wú)特定名稱(chēng)的稠雜環(huán)母環(huán)的命名1.基本環(huán)與附加環(huán)的確定先將稠雜環(huán)分為幾個(gè)環(huán)系，一個(gè)定為基本環(huán)，余者為附加環(huán)?；经h(huán)根據(jù)下列幾種情況分別確定：（1）由芳環(huán)與雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，雜環(huán)為基本環(huán)；有不同選擇時(shí)，環(huán)數(shù)較多且有特定名稱(chēng)的雜環(huán)為基本環(huán)。第59頁(yè)/共189頁(yè)（2）由兩個(gè)雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，大環(huán)為基本環(huán)。（3）雜環(huán)大小相同時(shí)，則按所含雜原子N、O、S的順序優(yōu)先確定。第60頁(yè)/共189頁(yè)（4）環(huán)大小相同雜原子數(shù)目不同時(shí)，雜原子數(shù)目多的為基本環(huán)；雜原子數(shù)目相同時(shí)，雜原子種類(lèi)多的為基本環(huán)。（5）雜原子數(shù)目及種類(lèi)都相同時(shí)，則以稠合前雜原子編號(hào)較低的雜環(huán)為基本環(huán)。（6）含有共用雜原子的稠雜環(huán)，共用的雜原子同屬兩環(huán)。第61頁(yè)/共189頁(yè)2.稠邊位置的標(biāo)示在標(biāo)示稠邊位置前，先按各雜環(huán)原來(lái)的編號(hào)順序，在基本環(huán)各邊標(biāo)以英文字母a、b、c、???，附加環(huán)各原子標(biāo)以阿拉伯?dāng)?shù)字1、2、3、???。標(biāo)示時(shí)將稠邊的阿拉伯?dāng)?shù)字寫(xiě)在前，英文字母在后，中間加一短橫線(xiàn)，寫(xiě)完后加一方括號(hào)。阿拉伯?dāng)?shù)字的排列順序，以基本環(huán)的定位字母順序?yàn)闇?zhǔn)，方向相同的數(shù)字從小到大，相反時(shí)數(shù)字從大到小。3.稠雜環(huán)母環(huán)的命名附加環(huán)名+并+[稠邊位置]+基本環(huán)名4.稠環(huán)體系的周邊編號(hào)第62頁(yè)/共189頁(yè)舉例abcabcd苯并[d]噻唑苯并[a]吖啶abcdef12345吡咯并[2，3-b]吡啶abcde12345噻吩并[2，3-b]吡咯第63頁(yè)/共189頁(yè)abcdef234561吡啶并[2，3-d]嘧啶abcde12345咪唑并[4，5-d]噻唑abcdef123456吡嗪并[2，3-d]噠嗪abcde12345咪唑并[2，1-b]噻唑第64頁(yè)/共189頁(yè)bc123吡啶并[2，3-c]喹啉abc123咪唑并[1，2-a]吡啶12345678N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺a第65頁(yè)/共189頁(yè)咪唑并[4，5-d]噻唑咪唑并[2，1-b]噻唑吡咯并[2，3-b]吲哚嘧啶并[5，4-d]嘧啶123456123456712345678123456783a3b7a8a第66頁(yè)/共189頁(yè)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、癲癇是由于腦部神經(jīng)元興奮過(guò)高，產(chǎn)生異常的高頻放電而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合癥特點(diǎn)：突發(fā)性暫時(shí)性反復(fù)性癥狀：大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)二、對(duì)癲癇的藥物治療1.通過(guò)影響中樞神經(jīng)元，減輕或防止過(guò)度放電。2.通過(guò)提高腦組織的興奮閾來(lái)減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作。第二節(jié)抗癲癇藥第67頁(yè)/共189頁(yè)（一）環(huán)內(nèi)酰脲及其類(lèi)似物三、抗癲癇藥的發(fā)展第68頁(yè)/共189頁(yè)苯妥英鈉

PhenytoinSodium

(異)大倫丁鈉DilantinSodium5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedonesodium第69頁(yè)/共189頁(yè)2.化學(xué)性質(zhì)⑴酸性（其酸性比碳酸弱），可與堿金屬成鹽。1.物理性質(zhì)白色粉末；無(wú)臭、味苦；微有引濕性。第70頁(yè)/共189頁(yè)⑵水解第71頁(yè)/共189頁(yè)⑶具-CONHCONH-結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成有色或不溶性的配合物，可供鑒別用。①與硝酸銀作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）②與二氯化汞作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）③與吡啶硫酸銅作用，生成藍(lán)色配合物。AgNO3HgCl2第72頁(yè)/共189頁(yè)3.體內(nèi)代謝具飽和代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性藥物相互作用氧化代謝受氯霉素、青霉素、異煙肼抑制，使血藥濃度增加（需監(jiān)測(cè)、個(gè)體差異給藥）第73頁(yè)/共189頁(yè)3.體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無(wú)活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)

(代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性)治療指數(shù)低第74頁(yè)/共189頁(yè)治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。4.作用新用途：除抗癲癇，治療三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心率不齊第75頁(yè)/共189頁(yè)5.合成安息香縮合反應(yīng)聯(lián)苯酰-二苯乙醇酸重排反應(yīng)第76頁(yè)/共189頁(yè)NitrazepamDiazepamClonazepam（二）苯二氮類(lèi)第77頁(yè)/共189頁(yè)臨床用于癲癇大發(fā)作和綜合性局限性發(fā)作三、亞氨芪類(lèi)卡馬西平Carbamazepine1、結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長(zhǎng)下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保存。5H–二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide第78頁(yè)/共189頁(yè)1.物理性質(zhì)2.化學(xué)性質(zhì)白色或白色的結(jié)晶必粉末，具多晶性，mp.189~193℃幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷第79頁(yè)/共189頁(yè)3.體內(nèi)代謝第80頁(yè)/共189頁(yè)4.合成第81頁(yè)/共189頁(yè)奧卡西平同卡馬西平，易從胃腸道吸收

代謝活性產(chǎn)物是10,11-二氫-10-羥基卡馬西平第82頁(yè)/共189頁(yè)四、脂肪酸類(lèi)丙戊酸鈉廣譜抗癲癇藥，能抑制-氨基丁酸(GABA)的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癲癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散。適于其他藥物無(wú)效的癲癇癥的治療。第83頁(yè)/共189頁(yè)五、GABA類(lèi)似物加巴噴?。被∷岬沫h(huán)狀物氨己烯酸適用于治療頑固性部分性癲癇發(fā)作，為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥第84頁(yè)/共189頁(yè)活性部分載體部分普羅加比Progabide4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺

4-[[(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide第85頁(yè)/共189頁(yè)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程第86頁(yè)/共189頁(yè)六、其他類(lèi)型托吡酯吡喃果糖衍生物GABA再攝取抑制劑抗癲癇新結(jié)構(gòu)類(lèi)型第87頁(yè)/共189頁(yè)

抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱(chēng)精神障礙?？咕袷СＫ幏诸?lèi)抗精神病藥抗憂(yōu)郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥第88頁(yè)/共189頁(yè)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)抗精神失常藥精神失常，又稱(chēng)精神障礙?？咕袷СＫ幏诸?lèi)抗精神病藥抗憂(yōu)郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥第89頁(yè)/共189頁(yè)發(fā)展歷史20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類(lèi)，使意識(shí)喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過(guò)1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開(kāi)發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥第90頁(yè)/共189頁(yè)1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷(xiāo)藥品第二名1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢(qián)樹(shù)”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥身體依賴(lài)性、心理依賴(lài)性、成癮性大量出現(xiàn)人類(lèi)對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無(wú)止境的第91頁(yè)/共189頁(yè)抗精神病藥又稱(chēng)強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí)

-控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第92頁(yè)/共189頁(yè)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)抗精神病藥又稱(chēng)強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí)

-控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第93頁(yè)/共189頁(yè)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

同時(shí)具有藥物選擇性對(duì)抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性

藥物作用特點(diǎn)第94頁(yè)/共189頁(yè)作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多有關(guān)

本類(lèi)藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能

第95頁(yè)/共189頁(yè)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：按作用分類(lèi)：1,吩噻嗪類(lèi)2,噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）3,二苯氮卓類(lèi)4,丁酰苯類(lèi)5,其它類(lèi)經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)非經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)較輕分類(lèi)第96頁(yè)/共189頁(yè)一、吩噻嗪類(lèi)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)演變異丙嗪Promethazine氯丙嗪Chloropromazine

氯丙嗪的效療肯定，不良反應(yīng)亦多。為了尋找高效低毒的新藥，對(duì)氯丙嗪的母環(huán)和側(cè)鏈進(jìn)行了一系列改造工作。具有抗組胺作用之外，還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥的睡眠時(shí)間。第97頁(yè)/共189頁(yè)乙酰丙嗪Acetylpromazine三氟丙嗪Triflupromazine1.取代基的改變?nèi)篢rifluoperazine第98頁(yè)/共189頁(yè)奮乃靜Perphenazine氟奮乃靜Fluphenazine哌泊塞嗪Pipotiazine美索達(dá)嗪Mesoridazine

奮乃靜、氟奮乃靜的庚酸酯或癸酸酯可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。第99頁(yè)/共189頁(yè)2.母環(huán)的改變氯普噻噸Chlorprothixene珠氯噻醇Zuclopenthixol氟哌噻噸Flupenthixol硫雜蒽類(lèi)第100頁(yè)/共189頁(yè)有雙鍵

存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍

氯普噻噸（泰爾登）氯丙嗪第101頁(yè)/共189頁(yè)解釋順式異構(gòu)體

與多巴胺分子部分重疊

第102頁(yè)/共189頁(yè)作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥

第103頁(yè)/共189頁(yè)丙咪嗪Imipramine氯米帕明Clomipramine曲米帕明Trimipramine地昔帕明Desipramine二苯氮類(lèi)第104頁(yè)/共189頁(yè)普羅替林Protriptyline奧匹哌醇Opipramol氯氮平Clozapine第105頁(yè)/共189頁(yè)洛沙平Loxapine氯塞平Clothiapine阿莫沙平Amoxapine第106頁(yè)/共189頁(yè)阿米替林Amitriptyine多塞平Doxepin度硫平Dosulepin第107頁(yè)/共189頁(yè)①.2-位取代是唯一能增強(qiáng)活性的位置，吸電子基：活性；供電子基：活性。②.S可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具抗精神病活性。③.N可用-C-替代仍保持藥效。④.三碳鏈?zhǔn)沁m合的。⑤.立體構(gòu)型影響活性（二）構(gòu)效關(guān)系第108頁(yè)/共189頁(yè)鹽酸氯丙嗪ChloropromazineHydrochloride

（異）冬眠靈2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride1.物理性質(zhì)白色或乳白色結(jié)晶性粉末，mp.194~198℃，微臭，味極苦，有引濕性；遇光漸變紅；水溶液顯酸性反應(yīng)。游離堿的pKa值為9.3。溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。第109頁(yè)/共189頁(yè)2.化學(xué)性質(zhì)hv,-e+ehv,-e+e+hv蛋白質(zhì)過(guò)敏反應(yīng)[O]+第110頁(yè)/共189頁(yè)3.氯丙嗪的合成第111頁(yè)/共189頁(yè)4.氯丙嗪的體內(nèi)代謝第112頁(yè)/共189頁(yè)氯氮平Clozapine8-氯-11[[-(4-甲基-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜8-chloro-11-(4-methyl-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，e][1，4]deazepine廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類(lèi)型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕，非經(jīng)典的藥物對(duì)其它藥物治療無(wú)效的病人也可能有效第113頁(yè)/共189頁(yè)作用靶點(diǎn)阻斷多巴胺受體的作用，弱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用第114頁(yè)/共189頁(yè)治療毒性（由代謝物引起）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類(lèi)代謝物，引起毒性使用時(shí)需監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量第115頁(yè)/共189頁(yè)體內(nèi)代謝第116頁(yè)/共189頁(yè)構(gòu)效關(guān)系

集中2，5，8位的取代得到一系列常用藥物

第117頁(yè)/共189頁(yè)抗精神病藥的研究目標(biāo)分開(kāi)抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙第118頁(yè)/共189頁(yè)哌替啶丙酰苯類(lèi)似物丁酰苯類(lèi)似物除有鎮(zhèn)痛作用外還有氯丙嗪的作用二、丁酰苯及其類(lèi)似物1.

發(fā)展第119頁(yè)/共189頁(yè)氟哌啶醇Haloperidol三氟哌多Trifluperidol苯哌利多Benperidol第120頁(yè)/共189頁(yè)①.丁酰苯類(lèi)有效化合物在苯環(huán)對(duì)位多有氟原子取代，個(gè)別為甲氧基也有效。②.羰基的氧原子被硫原子取代，生物活性降低；羰基被烯烴、取代或被還原，生物活性也降低。③.三個(gè)碳原子鏈的增長(zhǎng)、縮短或引入側(cè)鏈都降低活性。

④.叔胺的變化不影響藥效，氮原子引入六元環(huán)中，如哌嗪、四氫或六氫吡啶，環(huán)上還可有取代基。2.

構(gòu)效關(guān)系第121頁(yè)/共189頁(yè)氟哌啶醇Haloperidol1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butamine第122頁(yè)/共189頁(yè)氟哌啶醇的體內(nèi)代謝[H][O]+[O]+第123頁(yè)/共189頁(yè)氟哌啶醇的合成第124頁(yè)/共189頁(yè)三、苯甲酰胺類(lèi)及其他抗精神病藥舒必利Sulpiride硫必利Tiapride瑞莫必利Remoxipride萘莫必利Nemonapride第125頁(yè)/共189頁(yè)

N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺?；?-苯甲酰胺

5-(Aminosulfonyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxylbenzamide舒必利Sulpiride性質(zhì)：極易溶氫氧化鈉、需避光手性：1個(gè)手性碳，本品具有旋光異構(gòu)體,其中左旋體為具有活性的光學(xué)異構(gòu)體。臨床使用外消旋體。臨床用途：具有抗精神病作用和止吐作用，無(wú)鎮(zhèn)靜作用、錐體外系反應(yīng)，副作用小。第126頁(yè)/共189頁(yè)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四節(jié)抗抑郁藥自學(xué)一、熟悉抗抑郁藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型和作用機(jī)制。二、掌握丙咪嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、化學(xué)名稱(chēng)、體內(nèi)代謝及用途。三、熟悉氟西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱(chēng)及用途。四、了解抗抑郁藥的發(fā)展。第127頁(yè)/共189頁(yè)抑郁癥屬精神失常的一種表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的海明威和川端康成第128頁(yè)/共189頁(yè)抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

第129頁(yè)/共189頁(yè)抗抑郁藥分類(lèi)按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類(lèi)抗抑郁藥：文法拉辛第130頁(yè)/共189頁(yè)鹽酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

1940s合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)臨床觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥第131頁(yè)/共189頁(yè)穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗(yàn)中發(fā)生降解第132頁(yè)/共189頁(yè)代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障第133頁(yè)/共189頁(yè)2-羥基化失活去甲丙咪嗪第134頁(yè)/共189頁(yè)作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿第135頁(yè)/共189頁(yè)氟西汀(百憂(yōu)解)Fluoxetine

N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第136頁(yè)/共189頁(yè)作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第137頁(yè)/共189頁(yè)同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無(wú)共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似，臨床用途和氟西汀類(lèi)似尚未見(jiàn)該類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系的研究帕羅西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram第138頁(yè)/共189頁(yè)SNRI類(lèi)抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重?cái)z取文拉法辛(venlafaxine)，P41第139頁(yè)/共189頁(yè)鎮(zhèn)痛藥：減輕或消除疼痛、作用于阿片受體，選擇性地抑制痛覺(jué)中樞一、發(fā)展阿片Opium①.優(yōu)良的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、催眠藥。②.成癮性、抑制呼吸中樞。18O5年分離(德.Sarlurner)Seguin1847年分子式()Morphine1925年結(jié)構(gòu)1962年全合成1968年證明其絕對(duì)構(gòu)型第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥ABCDE第140頁(yè)/共189頁(yè)ABCDE第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束后不久，美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)藥物成癮協(xié)會(huì)開(kāi)始了合成具有嗎啡鎮(zhèn)痛作用但無(wú)成癮性的藥物研究工作。不過(guò)，當(dāng)時(shí)研究工作的目的是假設(shè)嗎啡類(lèi)生物堿可通過(guò)合成而得，那么就可以停止使用嗎啡，國(guó)際有關(guān)組織就可以禁止含阿片的罌粟種植業(yè)，從而阻絕阿片生物堿的商業(yè)交易來(lái)源。后來(lái)沿著這些方式確實(shí)取得了巨大的進(jìn)展。①.嗎啡的結(jié)構(gòu)改造②.具有嗎啡有效結(jié)構(gòu)部分，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物的合成③.N-烯丙基去甲嗎啡類(lèi)拮抗劑的合成制備新鎮(zhèn)痛藥的工作從三個(gè)獨(dú)特的方向展開(kāi)：第141頁(yè)/共189頁(yè)（一）結(jié)構(gòu)改造1）3-位酚羥基?；⑼榛?，活性?？纱駽odeine鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%體外鎮(zhèn)痛活性?xún)H為Morphine的0.2%輕度成癮性常與Aspirin和Paracetamol合用狄?jiàn)W寧（乙基嗎啡）Dionine活性?xún)H為Morphine的10%（不改變基本結(jié)構(gòu)，活性=k?成癮性）第142頁(yè)/共189頁(yè)2）6-位醇羥基?；?、烷基化，活性。異可待因Heterocodeine6-乙酰嗎啡海洛因Horoin鎮(zhèn)痛活性為Morphine的5~10倍。毒性亦為Morphine的5~10倍。1898年既為醫(yī)藥界采用，且列入一些國(guó)家的藥典。具有極大的欣快作用。第143頁(yè)/共189頁(yè)3）嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，活性。氫嗎啡酮Hydromorphone鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3~5倍羥嗎啡酮Oxymorphone鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的10倍氫可酮Hydrocodone羥考酮Oxycodone第144頁(yè)/共189頁(yè)4）N-甲基的改變對(duì)活性有較特別的改變。

N-去甲烯丙嗎啡N-Allynormorphine那洛啡Nalorphine較弱的鎮(zhèn)痛活性，較強(qiáng)的拮抗嗎啡作用。臨床：?jiǎn)岱戎卸窘饩人幫ǔ?，甲基被較大基團(tuán)取代，鎮(zhèn)痛活性，拮抗活性。基本上失去了鎮(zhèn)痛活性，仍具有顯著的拮抗活性。第145頁(yè)/共189頁(yè)納布啡Nalbuphine注射給藥的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相同，但有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，成癮性小，口服有效等優(yōu)點(diǎn)。苯乙基嗎啡N-Phenethylnormorphine鎮(zhèn)痛活性6倍于嗎啡第146頁(yè)/共189頁(yè)納洛酮Naloxone

純拮抗劑專(zhuān)一拮抗劑。研究阿片受體的重要工具藥物嗎啡中毒的解毒劑納曲酮Naltroxone

純拮抗劑拮抗作用為納洛酮的2~3倍。

納美芬Nalmefene主要作用于μ、κ及δ受體，作用時(shí)間比納洛酮長(zhǎng)1倍。第147頁(yè)/共189頁(yè)5）當(dāng)嗎啡6-位和14-位以乙烯基或乙撐基連接，鎮(zhèn)痛作用極大地增強(qiáng)。埃托啡Etorphine動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：1000~10000X于Morphine人體實(shí)驗(yàn)：200X于Morphine用于大動(dòng)物的捕捉和控制。二氫埃托啡Dihydroetorphine鎮(zhèn)痛作用比Etorphine更強(qiáng)，用于晚期癌癥疼痛的治療。第148頁(yè)/共189頁(yè)阿托品Atropine

哌替啶

Pethidine(異)杜冷丁

Dolantin不但具有解痙作用而且具有鎮(zhèn)痛作用

第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。哌替啶的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。（二）合成代用品1.

哌啶類(lèi)（哌替啶類(lèi)）鎮(zhèn)痛活性為Morphine的10%第149頁(yè)/共189頁(yè)阿尼利定Anileridine嗎啡利定Morpheridine匹米諾定Piminodine

α-安那度爾α-Prodineanadol

β-安那度爾β-Prodineanadol第150頁(yè)/共189頁(yè)芬太尼Fantanyl舒芬他尼Sufentanil阿芬他尼Alfentanil第151頁(yè)/共189頁(yè)具有鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用為Pethidine的一半2.氨基酮類(lèi)第152頁(yè)/共189頁(yè)美沙酮

Methadone藥用（±），活性（–）>（+）右丙氧芬Dextropropoxyphene適用各種疼痛效力：2~3Xmorphine5~10Xpethidine嗎酰胺Moramide第153頁(yè)/共189頁(yè)morphinan1/4Xmorphine

那洛非爾Levorphanol(異)左啡烷左嗎喃Dromoran鎮(zhèn)痛效力4Xmorphine

布托啡諾Butorphanol(異)丁啡喃為第二代混合型激動(dòng)-拮抗劑對(duì)減輕中度至重度疼痛作用安全而有效，并有較低依賴(lài)性和濫用傾向，由此可見(jiàn)簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)可能找到比嗎啡更好的合成鎮(zhèn)痛藥。3.

嗎啡烴類(lèi)第154頁(yè)/共189頁(yè)雙重鎮(zhèn)痛作用拮抗作用非那羅辛Phenazocine(異)苯鎮(zhèn)痛新4.

苯嗎喃類(lèi)第155頁(yè)/共189頁(yè)噴他佐辛Pentazocine(異)鎮(zhèn)痛新氟鎮(zhèn)痛新Fluopentazocine第156頁(yè)/共189頁(yè)多匹可明Doxpicomine曲拉馬多Ciramadol曲馬多Tramadol奈福平

Neforpam①不被阿片受體拮抗劑Naloxone所對(duì)抗，②與Morphine之間不產(chǎn)生交叉耐藥性，③亦不拮抗Morphine的鎮(zhèn)痛作用。5.其他類(lèi)型第157頁(yè)/共189頁(yè)嗎啡噴他佐辛哌替啶美沙酮二、構(gòu)效關(guān)系第158頁(yè)/共189頁(yè)①分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。②一個(gè)堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子。堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。③含有哌啶或類(lèi)似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基部分在立體結(jié)構(gòu)中，突出于平面的前方。①一個(gè)平坦的結(jié)構(gòu)，可以和藥物的苯環(huán)通過(guò)范德華力連結(jié)。②一個(gè)陰離子部位能和藥物的正電中心結(jié)合。③一個(gè)方向合適的空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)。1.結(jié)構(gòu)特征2.設(shè)想受體模型第159頁(yè)/共189頁(yè)嗎啡受體有鈉構(gòu)象嗎啡受體無(wú)鈉構(gòu)象拮抗劑激動(dòng)劑雙重作用藥物在正常情況下，受體大多以有鈉構(gòu)象存在（故少量拮抗劑可以抵消大量嗎啡作用）。當(dāng)激動(dòng)受體減少后，引起同樣刺激需要的激動(dòng)劑的數(shù)量則增加，這樣就產(chǎn)生了耐藥性。當(dāng)激動(dòng)受體減少時(shí)，就打破了平衡迫切需要外源性嗎啡樣物質(zhì)的刺激來(lái)保持平衡，因而產(chǎn)生了成癮性。雙重作用藥物既可與激動(dòng)受結(jié)合又可與拮抗受體結(jié)合，可以保持兩種受體構(gòu)象的平衡，所以不易產(chǎn)生成癮性。3.

嗎啡受體構(gòu)象與激動(dòng)和拮抗作用第160頁(yè)/共189頁(yè)三、典型藥物嗎啡Morphine理化性質(zhì)1.五個(gè)手性碳，旋光，（–）2.兩性3.Ar-OH，易氧化（O2、光、Fe離子促進(jìn)氧化）4.嗎啡生物堿的呈色反應(yīng)①M(fèi)arquis反應(yīng)：②Fr?hde反應(yīng)：甲醛硫酸試液紫堇色鉬硫酸試液紫色藍(lán)綠第161頁(yè)/共189頁(yè)偽嗎啡，雙嗎啡N-氧化嗎啡阿撲嗎啡第162頁(yè)/共189頁(yè)17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，1４-二羥基嗎啡喃-６-酮17-Ally-4，5α-epoxy-3，14-dihydroxymorphinan-6-one鹽酸納洛酮Naloxone