醫(yī)療器械【動(dòng)物實(shí)驗(yàn)】方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

2/2醫(yī)療器械【動(dòng)物實(shí)驗(yàn)】方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)引言：醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模x用符合試驗(yàn)要求的動(dòng)物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動(dòng)物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對(duì)生命活動(dòng)的作用與影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復(fù)性(Repeatability)及再現(xiàn)性(Reproducibility)。常用于人體臨床試驗(yàn)前安全性、有效性研究。研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化(3R，Replacement,ReductionandRefinement)”原則，并綜合科學(xué)、倫理、經(jīng)濟(jì)等方面因素進(jìn)行考慮。在研究方案設(shè)計(jì)之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險(xiǎn)，匯總并分析已有的動(dòng)物試驗(yàn)資料，包括文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)等信息。良好的動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)既能夠保證采用盡可能少的動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請(qǐng)人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)特征等方面進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)。適宜的預(yù)試驗(yàn)有助于優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)。已有證據(jù)表明試驗(yàn)方法或操作等對(duì)研究結(jié)果有顯著影響如學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)，在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)提出明確的試驗(yàn)?zāi)康?即擬解決的問題)，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。研究方案中所有試驗(yàn)方法或操作步驟均宜通過相關(guān)操作規(guī)范等文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，如出現(xiàn)與研究方案和/或試驗(yàn)方法或操作步驟的偏離，應(yīng)對(duì)偏離內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明并分析該偏離對(duì)研究結(jié)果的影響。若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、主要材料/配方、應(yīng)用方法(如手術(shù)操作)，增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，宜針對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合預(yù)期用途進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)。一、試驗(yàn)?zāi)康膭?dòng)物試驗(yàn)研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時(shí)不能嚴(yán)格劃分界限，在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中可同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.可行性研究可行性研究是指在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段進(jìn)行的，對(duì)產(chǎn)品作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、初步安全性等方面進(jìn)行確認(rèn)，或識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究?？尚行匝芯靠捎糜谠u(píng)估動(dòng)物試驗(yàn)中不同研究指標(biāo)的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素如動(dòng)物數(shù)量等提供設(shè)計(jì)依據(jù)。對(duì)于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請(qǐng)人可通過可行性研究識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)方面引入的新增風(fēng)險(xiǎn)，開展相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。申請(qǐng)人可提供可行性動(dòng)物試驗(yàn)研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)依據(jù)的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_展的，對(duì)于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。2.安全性研究醫(yī)療器械安全性研究一般是動(dòng)物試驗(yàn)的主要研究目的，評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)定型產(chǎn)品在實(shí)現(xiàn)功能時(shí)對(duì)機(jī)體安全性的影響，可包括短期(如評(píng)估操作安全性的即刻研究)、中/長期(如根據(jù)植入物降解周期)的安全性試驗(yàn)。適用時(shí)，申請(qǐng)人宜提供安全性動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性的支持性資料。3.有效性研究盡管動(dòng)物與人體之間在有效性評(píng)價(jià)方面可能存在一定差異，但有些情況下，設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物試驗(yàn)可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評(píng)價(jià)，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑的有效性評(píng)價(jià)，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評(píng)價(jià)等。采用動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的有效性，必要時(shí)預(yù)先對(duì)動(dòng)物和評(píng)價(jià)指標(biāo)等與人體的相關(guān)性進(jìn)行分析，如利用已有文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫信息、前代產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料等。適用時(shí)，申請(qǐng)人宜提供有效性動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效性的支持性資料。二、受試器械和對(duì)照1.受試器械申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中對(duì)使用的受試器械進(jìn)行詳細(xì)描述，包括名稱、結(jié)構(gòu)及組成(含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示)、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)、保存期限、保存條件、單個(gè)動(dòng)物使用數(shù)量、使用頻次(如適用)、是否重復(fù)使用等信息。動(dòng)物試驗(yàn)研究過程中，如發(fā)生產(chǎn)品設(shè)計(jì)更改，申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)地描述變化內(nèi)容，同時(shí)分析變化情況對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)過程、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論的影響。必要時(shí)重新設(shè)計(jì)、實(shí)施動(dòng)物試驗(yàn)。在可行性研究中，可采用設(shè)計(jì)未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性動(dòng)物試驗(yàn)研究中，受試器械一般應(yīng)為設(shè)計(jì)定型的終產(chǎn)品。動(dòng)物試驗(yàn)中受試器械應(yīng)當(dāng)能夠代表注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。如由于動(dòng)物解剖結(jié)構(gòu)等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。動(dòng)物試驗(yàn)中受試器械的操作方法，宜同預(yù)期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應(yīng)確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。2.對(duì)照申請(qǐng)人宜對(duì)是否設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行分析論證。若需設(shè)立對(duì)照組，可根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)特點(diǎn)等選擇對(duì)照器械和/或?qū)φ詹牧系?。宜?yōu)先選擇已上市的同類器械作為對(duì)照，若選擇非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對(duì)照器械的合理理由和證據(jù)。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)中可設(shè)立其他適宜對(duì)照組，如其他干預(yù)手段。三、實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的選擇對(duì)于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評(píng)價(jià)至關(guān)重要。建議優(yōu)先選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)，建議綜合考慮以下方面(包括但不限于)：1.動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物通常包括常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、自發(fā)突變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和基因工程實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類可包括嚙齒類動(dòng)物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動(dòng)物如獼猴，其他哺乳動(dòng)物如兔、犬、豬等，申請(qǐng)人宜根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時(shí)，需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，為了更好地完成該動(dòng)物試驗(yàn)的研究目的，應(yīng)選擇骨骼發(fā)育成熟的動(dòng)物。如對(duì)于生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，可選擇小型動(dòng)物(如兔)來開展研究。產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后的動(dòng)物試驗(yàn)研究可采用豬作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。2.宜選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要是指對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來源清楚且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物。在醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中，宜盡量選用該類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如使用尚無標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物，應(yīng)說明選擇理由，并分析對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。3.與人體的相似性、宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)(如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸)、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應(yīng)答等方面與人體的相似性以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，動(dòng)物與人體相似性越高，則動(dòng)物試驗(yàn)可行性、安全性和有效性分析結(jié)果外推至人體水平時(shí)，支持的證據(jù)水平越高。不同的動(dòng)物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同，因此申請(qǐng)人宜根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜種屬和品種/品系的動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如對(duì)于腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片，考慮動(dòng)物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究。如對(duì)于體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進(jìn)行體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)研究。4.評(píng)價(jià)指標(biāo)敏感性選擇實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物時(shí)，宜充分考慮動(dòng)物與評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動(dòng)物試驗(yàn)中，宜選擇低齡動(dòng)物作為鈣化水平研究的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。5.動(dòng)物基本要素動(dòng)物性別、規(guī)格(年齡、體重)、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會(huì)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論造成影響，因此實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。如對(duì)于體外除顫設(shè)備的動(dòng)物試驗(yàn)，成人用醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。6.疾病模型的建立動(dòng)物試驗(yàn)中宜建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。如通過動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)硬腦膜修補(bǔ)材料的修補(bǔ)效果時(shí)，需根據(jù)預(yù)期用途建立硬腦膜缺損模型。如對(duì)于體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)，宜建立實(shí)驗(yàn)用豬的誘發(fā)心室顫模型。7.其他實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)、動(dòng)物作息、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、疾病模型制備方法等因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)論造成的影響。四、動(dòng)物數(shù)量在產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)物數(shù)量可能是預(yù)估的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動(dòng)物數(shù)量提供設(shè)計(jì)依據(jù)。產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)(如適用)、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)、可行性研究或預(yù)試驗(yàn)結(jié)果等方面預(yù)估動(dòng)物數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計(jì)學(xué)原則估算樣本量，但也可能使動(dòng)物試驗(yàn)所需的動(dòng)物數(shù)量較多。建議動(dòng)物數(shù)量宜充分保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來估算數(shù)量。若在相同試驗(yàn)條件下，動(dòng)物個(gè)體之間呈現(xiàn)出的評(píng)價(jià)結(jié)果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當(dāng)時(shí)宜增加動(dòng)物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。動(dòng)物試驗(yàn)如有多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，每一觀察點(diǎn)的動(dòng)物數(shù)量均應(yīng)保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性。建議預(yù)估動(dòng)物數(shù)量時(shí)，考慮因各種原因?qū)е聞?dòng)物過早死亡的情況。適當(dāng)時(shí)，可在同一只動(dòng)物多個(gè)組織部位使用器械。五、觀察時(shí)間動(dòng)物試驗(yàn)的觀察時(shí)間宜根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹a(chǎn)品特點(diǎn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)來進(jìn)行設(shè)定，同時(shí)宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動(dòng)物試驗(yàn)按照觀察時(shí)間長短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術(shù)后即刻/短期觀察的研究;慢性研究一般是術(shù)后中/長期觀察的研究。申請(qǐng)人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機(jī)理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動(dòng)物試驗(yàn)研究。在動(dòng)物試驗(yàn)中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時(shí)間點(diǎn)，觀察特定時(shí)間點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估產(chǎn)品對(duì)動(dòng)物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時(shí)間點(diǎn)設(shè)置的合理性，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長期等。觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時(shí)間、達(dá)到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間等方面因素影響。如對(duì)于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品，觀察時(shí)間點(diǎn)宜選擇至少28天;對(duì)于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解或生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)的時(shí)間確定觀察時(shí)間點(diǎn)。不同評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察頻次可能不同。當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長如生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架，申請(qǐng)人結(jié)合已有動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的