手足綜合征機制及防治

關(guān)于手足綜合征機制及防治第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。

1984年就由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的JacobLokich和CheryMoore進行了報道，當(dāng)時觀察到在長期反復(fù)接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征。第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一易引起手足綜合征的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續(xù)輸注 阿霉素、吉西他濱等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄 洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-2第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一臨床表現(xiàn)一種進行性加重的皮膚病變，手較足更易受累手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺 遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、 脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發(fā)感染?；颊?可因劇烈疼痛而無法行走可導(dǎo)致喪失生活自理能力。自限性，但再次給藥后會再次出現(xiàn)。第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一分級標(biāo)準(zhǔn)NCI分級標(biāo)準(zhǔn)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)加拿大國立研究所CTC常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一NCI分級標(biāo)準(zhǔn)

第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一WHO分級標(biāo)準(zhǔn)1級2級3級4級手足感覺遲鈍撼覺異常，麻刺感；可見紅斑，組織學(xué)可見表皮網(wǎng)狀組織血管擴張。持物或行走時不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。掌和跖部痛性紅斑和腫脹,甲周紅斑和腫脹,可見皮膚皸裂,組織學(xué)表皮見孤立壞死的角質(zhì)細(xì)胞。

脫屑,潰瘍,水皰,劇烈疼痛,可見水皰,組織學(xué)示表皮完全壞死。第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一加拿大國立癌癥研究所CTC標(biāo)準(zhǔn)

I度Ⅱ度Ⅲ度麻木、感覺遲鈍或感覺異常，無痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活。痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活。濕性脫屑、潰瘍、水泡和／或疼痛，無法進行日常生活。第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一病理特點（1）基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴張、水腫和白細(xì)胞浸潤。電鏡下可見小神經(jīng)纖維病變。第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一病理特點（2）大量或單層角化細(xì)胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細(xì)胞化生。可見淋巴細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴張。第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病規(guī)律（1）

綜合多項國外大樣本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%～62%，最高亦有74%的報道，而3～4級的發(fā)生率在10%～24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的1～4個周期(中位2個周期)中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級HFS的中位持續(xù)時間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對于2～3級的患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病規(guī)律（2）脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑量及滴注時間相關(guān)。第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病規(guī)律（3）索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一危險因素Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（higherperformancestatus）與HFS的發(fā)病相關(guān)（P=0.0029）。

Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨立危險因素。早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)（P=0.0029）。第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一危險因素第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險因素脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病機制第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一卡培他濱由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達(dá)，這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過表達(dá)有關(guān)。第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一DPD酶多態(tài)性與手足綜合征第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一手掌DPD酶活性低Ferrero等對比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對照區(qū)，DPD酶在對照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對照組的基底層均有顯著表達(dá)。在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優(yōu)先、特異地發(fā)生HFS。第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一脂質(zhì)體阿霉素親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)測發(fā)現(xiàn)用藥3小時后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS。第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一索拉菲尼和索尼替尼表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,這些因子可活化真皮毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達(dá)c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點，導(dǎo)致血管修復(fù)機制失常。第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一治療第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一一般治療第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一藥物劑量調(diào)整第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一藥物治療COX-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆）維生素B6300mg/d維生素E局部外用藥物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜地塞米松8mgpobid中醫(yī)中藥調(diào)理或外洗用藥期間局部冰敷第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一卡培他濱+塞來昔布vs卡培他濱觀察組對照組P值手足綜合癥12.5%34.3%0.037腹瀉3.1%28.6%0.005TTP6月3月0.002第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一維生素B6

美國一項12個門診中心198例患者的回顧性匯總分析，評估了VitB6對卡培他濱相關(guān)性HFS的預(yù)防作用。

兩組的HFS發(fā)病率無顯著差異（觀察組63%vs對照組53%）。使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對照組（觀察組65%vs對照組12%），差異有顯著性（P＜0.001）?；仡櫺匝芯糠治觯嚎ㄅ嗨麨I治療同時配合口服大劑量VitB6（300mg/d)可使HFS的嚴(yán)重程度有所減輕，且對療效無明顯不利影響。第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一維生素EKara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

5例患者均出現(xiàn)2～3級HFS。給予VitE（300mg/d）口服治療1周后，癥狀減輕，且5例患者均無減量用藥情況。第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一尿素霜（角質(zhì)層分離劑）

Pendharkar等觀察13例出現(xiàn)2～3級卡培他濱相關(guān)性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用2～3天后開始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。所有患者均按計劃完成化療，無停藥及減量情況。第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一10%尿嘧啶油膏

Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFS，局部外用，每天2～3次?？稍u價療效病例68例：

34%（23/68）無效，

66%（45/68）在治療2～4周后HFS分級下降1～2級，

1例觀察到皮膚過敏反應(yīng)（表現(xiàn)為非典型白色小丘疹），未見全身過敏反應(yīng)。第三十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一中醫(yī)中藥常用外洗方推薦：皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海風(fēng)藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15