2023年胰腺癌的化療策略及耐藥機(jī)制

2023年胰腺癌的化療策略及耐藥機(jī)制〔全文〕胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤，目前針對胰腺癌的治療是以手術(shù)為主的MDT綜合治理模式。近年來，化療已成為越來越重要的治療手段，然而化療耐藥卻成為臨床需解決的難題之一。據(jù)報道，局部化療的有效率只有20％～30％，這也肯定程度增加胰腺癌的治療難度。目前胰腺癌的化療模式近年來，胰腺癌在化療領(lǐng)域得到了快速進(jìn)展。中國胰腺癌指南 2023年首次公布1，至今已更兩版。10年前的NCCN指南中，僅強(qiáng)調(diào)了術(shù)后關(guān)心化療。經(jīng)過 10年的探究，目前指南中呈現(xiàn)出較為成熟的關(guān)心化療方案并強(qiáng)調(diào) MDT在胰腺癌治療中的作用。在胰腺癌的分類上，胰腺癌的亞型分類也更加具體，并引進(jìn)了分子亞型作為重要評估手段。胰腺癌的分子亞型爭論胰腺癌的化療策略化療藥物的耐藥機(jī)制①吉西他濱吉西他濱〔dFdC〕是核苷胞嘧啶核苷〔嘧啶〕類似物，可摻入復(fù)制性DNA中，從而抑制 DNA合成。進(jìn)入體內(nèi)后，脫氧胞苷激酶〔 dCK〕將吉西他濱的磷酸激活，吉西他濱因此轉(zhuǎn)變?yōu)榧魉麨I二磷酸〔dFdCDP〕和三磷酸〔dFdCTP〕，這些活性藥物代謝產(chǎn)物對 合成具有多種抑制作用。然而盡管吉西他濱和其他治療藥物在晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中有效，但吉西他濱的耐藥性嚴(yán)峻限制了其使用。吉西他濱的轉(zhuǎn)運(yùn)、活化和代謝受多種酶的調(diào)控，因而耐藥性的形成受多種因素的調(diào)控。目前對于胰腺癌化療爭論較多的是吉西他濱 2，涉及到吉西他濱的代謝過程幾乎都可以產(chǎn)生耐藥，例如核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NT〕、核苷酶、腫瘤的微環(huán)境，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及miRNA的調(diào)控。吉西他濱代謝機(jī)制模式圖吉西他濱耐藥機(jī)制模式圖②5-氟尿嘧啶〔5-FU〕5-FU是一種S入DNA或RNA或同時摻入DNA、RNA，導(dǎo)致5-FU在細(xì)胞中累積，導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟脫氧尿苷單磷酸〔FdUMP〕，然后與胸苷酸合酶〔TS〕形成復(fù)合物，從而抑制了脫氧胸苷單磷酸〔dTMP〕的產(chǎn)生，也可以轉(zhuǎn)化為5-氟尿苷5”-三磷酸酯〔FUTP〕，然后將其摻入到 RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄的RNA中，從而干擾mRNA的合成。然而，由于5-FU在細(xì)胞內(nèi)的低穩(wěn)定性，大多數(shù)5-FU易于被肝臟中的二氫嘧啶脫氫酶〔 DPD〕分解為二氫氟尿嘧啶〔嘧啶〔DHFU〕，而影響藥物的敏感性和耐藥性，為此DPD可能是潛在的靶點(diǎn)3。③順鉑和奧沙利鉑順鉑是一種被氨和氯原子包圍的鉑絡(luò)合物，通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白〔Ctr1〕摻入細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)，順鉑中的氯離子被水分子置換，將其轉(zhuǎn)化為帶電的親電化合物〔活性形式〕〔如氧、氮和硫原子〕的力量，這些親核基團(tuán)存在于DNA或潛在的靶點(diǎn)3。③順鉑和奧沙利鉑順鉑是一種被氨和氯原子包圍的鉑絡(luò)合物，通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白〔Ctr1〕摻入細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)，順鉑中的氯離子被水分子置換，將其轉(zhuǎn)化為帶電的親電化合物〔活性形式〕〔如氧、氮和硫原子〕的力量，這些親核基團(tuán)存在于DNA或RNA的氨基酸側(cè)鏈和嘌呤堿基中，形成DNAGpG和ApG進(jìn)而可以通過高遷移率基團(tuán)的結(jié)合 〔HMG〕機(jī)制蛋白來轉(zhuǎn)變構(gòu)造進(jìn)而顯示出細(xì)胞毒性。奧沙利鉑是鉑類似物，是聯(lián)合療法FOLFIRINOX的組成局部。與順鉑不同，奧沙利鉑的鉑原子被草酸酯基和1,2環(huán)己烷〔DACH〕包圍。順鉑與其他親核試劑〔如谷胱甘肽或金屬硫蛋白〕的結(jié)合可有助于獲得順鉑耐藥性，但目前奧沙利鉑的耐藥機(jī)制尚不明確。④紫杉類包括紫杉醇和多西紫杉醇，是抗微管藥，可抑制微管動力學(xué)，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯4。它們的作用機(jī)制包括通過與α -微管蛋白結(jié)合防止微管重排以及形成高度穩(wěn)定的微管蛋白聚合物，這些聚合物會抑制細(xì)胞分裂過程中紡錘體的功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞停滯〔G2/M期〕并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。紫杉醇代謝機(jī)制模式圖結(jié)語吉西他濱仍舊是晚期胰腺癌關(guān)心治療、關(guān)心治療和姑息治療的基石5。胰腺癌領(lǐng)域化學(xué)藥物的耐藥性是多方面的，因此，提高化療療效仍然具有挑戰(zhàn)性6。2023CSCO大會上有爭論顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇有望成為胰腺癌一線選擇，立體定向化療有望成為國內(nèi)胰腺癌關(guān)心放化療選擇。在腫瘤治療進(jìn)入免疫時代之后，胰腺癌治療領(lǐng)域的單抗研發(fā)以 PD-1為主要靶點(diǎn)，小分子藥物以DNA和UMP-CMP激酶為靶點(diǎn)，兩者均得到進(jìn)一步的爭論與探究。但也面臨很多挑戰(zhàn)，例如 CONKO-005爭論中，吉西他濱+厄洛替尼組和吉西他濱單藥組的中位 DFS并無顯著差異，OS也沒有得到改善，以宣告失敗告終。同時，仍有很多問題尚未達(dá)成共識，如胰腺癌的術(shù)前化療與關(guān)心化療、術(shù)后關(guān)心放化療、不能手術(shù)和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的放