環(huán)孢素治療銀屑病

關(guān)于環(huán)孢素治療銀屑病1第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2

前言環(huán)孢素A（ciclosporinA）是一種中性親脂的環(huán)狀多肽，由11個(gè)氨基酸序列組成，1969年,在挪威的HardangerVidda首次從多孢木霉菌和柱孢霉菌的代謝產(chǎn)物中提取到，并發(fā)現(xiàn)其具有抗生素特性，在1972年，環(huán)孢素A的免疫抑制特性才被發(fā)現(xiàn)。最初用于預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。1979年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于銀屑病的治療。第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二3前言最近，又發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素S，它是一種環(huán)孢素家族新的衍生物，是D-絲氨酸-環(huán)孢素的羥乙基衍生物,環(huán)孢素S的免疫抑制作用至少相當(dāng)于環(huán)孢素A,在治療銀屑病時(shí),其療效具有劑量相關(guān)性,但該藥對(duì)肝功能和腎功能的影響還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二4前言因?yàn)榄h(huán)孢素A的分子量很大，外用環(huán)孢素A很難通過(guò)皮膚屏障，故有效治療銀屑病的外用環(huán)孢素A制劑尚未研制成功，皮損內(nèi)注射環(huán)孢素A治療銀屑病雖然有效，但患者的依從性較差。第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二5藥效學(xué)

環(huán)孢A是一種T細(xì)胞選擇性抑制劑，能可逆性地抑制T細(xì)胞增殖，作用于細(xì)胞周期中的G0期和G1

期。主要抑制Th細(xì)胞的功能。雖然銀屑病的發(fā)病機(jī)理仍不清楚，但T細(xì)胞免疫在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中占有很重要地位。銀屑病患者皮損中可見(jiàn)大量處于激活狀態(tài)的T細(xì)胞，表達(dá)HLA-DR和白介素-2（IL-2）受體。系統(tǒng)給予T細(xì)胞生長(zhǎng)因子—IL-2可加重銀屑病患者病情。環(huán)孢素A治療銀屑病有很好的療效也反證了銀屑病的發(fā)病與T細(xì)胞的介導(dǎo)有關(guān)。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二6

藥效學(xué)環(huán)孢素A的生物活性主要與其氨基結(jié)構(gòu)有關(guān)，主要與1位N-甲基－L蘇氨酸，2位的γ－氨基丁酸，11位N-甲基－纈氨酸關(guān)系最密切。環(huán)孢素A與環(huán)素(cyclophilin)的活性位點(diǎn)結(jié)合才具有活性，環(huán)素是一種存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的異構(gòu)酶家族，環(huán)孢素A與環(huán)素形成復(fù)合體而發(fā)揮免疫抑制作用。第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二7

藥效學(xué)環(huán)孢素A—環(huán)素復(fù)合體抑制鈣調(diào)節(jié)素酶（calcineurin）,體內(nèi)信號(hào)從T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞因子啟動(dòng)的過(guò)程中必需鈣調(diào)節(jié)素酶的協(xié)助,從而誘導(dǎo)許多細(xì)胞因子,包括T細(xì)胞生長(zhǎng)因子－IL-2和白細(xì)胞介素-4（IL-4）的合成。環(huán)孢素通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)素酶而抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄,使IL-2不能釋放進(jìn)皮膚。第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二8藥效學(xué)因?yàn)镮L-2是其它T細(xì)胞激活和增生的重要因子，IL-2減少使得T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫活性受到抑制。所以環(huán)孢素降低了使銀屑病發(fā)生發(fā)展的特異炎癥反應(yīng)，這與環(huán)孢素通過(guò)預(yù)防免疫系統(tǒng)抗器官移植排斥的機(jī)制相同。第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二9藥效學(xué)環(huán)孢素A抑制IL-2產(chǎn)物還降低包括干擾素-r（IFN-r）在內(nèi)的其它T細(xì)胞細(xì)胞因子釋放，使細(xì)胞免疫反應(yīng)受到抑制，降低了銀屑病的驅(qū)動(dòng)因素。第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二10藥效學(xué)環(huán)孢素可抑制誘導(dǎo)表達(dá)粘附分子的細(xì)胞因子的產(chǎn)生（尤其是r-干擾素，IFN-r）。這樣，環(huán)孢素通過(guò)降低血管壁表面粘附分子表達(dá)，阻止各種炎癥分子從血管系統(tǒng)向皮膚組織移行。而且，粘附分子在皮膚表達(dá)的減少，使得穿過(guò)該區(qū)的炎癥細(xì)胞幾乎不可能在炎癥區(qū)停留并被激活。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二11藥效學(xué)因?yàn)門細(xì)胞因子對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、肥大細(xì)胞、多形核白細(xì)胞的免疫功能影響很大，所以環(huán)孢素A的免疫抑制作用于T細(xì)胞的同時(shí)，也間接抑制了這些細(xì)胞的功能。，還有研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A可直接下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞的免疫功能。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二12藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一種出現(xiàn)在市場(chǎng)上的環(huán)孢素A（商品名Sandimmun，中文譯為山地明）的生物利用度為30％，系統(tǒng)吸收可變度大且吸收不完全，這主要是由于環(huán)孢素的系統(tǒng)吸收前的首過(guò)代謝和粘膜滲透性很差造成的。第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二13

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

經(jīng)過(guò)微乳劑技術(shù)，改進(jìn)了環(huán)孢素的生物利用度，其新產(chǎn)品叫做（商品名Sandimmunneoral，中文譯為新山地明）。它由親水溶劑、親脂溶劑、表面活性劑和環(huán)孢素A組成，它在體內(nèi)的吸收快而完全，體內(nèi)的濃度曲線形成一個(gè)窄峰，達(dá)峰時(shí)間比山地明提早1小時(shí)，平均峰濃度提高59%，平均生物利用度提高約29%。在臨床應(yīng)用中其治療效果優(yōu)于山地明。

第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二14藥物代謝動(dòng)力學(xué)

新山地明增加了藥物的生物利用度，同時(shí)不增加藥物的不良反應(yīng)，故通過(guò)測(cè)定血漿中環(huán)孢素A的濃度可適當(dāng)減少環(huán)孢素A的用量。第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二15藥物代謝動(dòng)力學(xué)環(huán)孢素A的分布：環(huán)孢素A分布于全身各組織中，脂肪內(nèi)濃度最高，其次為肝、腎上腺和胰腺。血液中33%~47%的環(huán)孢素A存在于血漿中，淋巴細(xì)胞含4%~9%，粒細(xì)胞含5%~12%，紅細(xì)胞含41%~58%。在血漿中約90%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，其中大部分為脂蛋白。第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二16藥物代謝動(dòng)力學(xué)半衰期可因測(cè)試方法及對(duì)象不同而差異很大，其藥物半衰期和劑量相關(guān)，口服350mg

山地明,其半衰期為8.1小時(shí),口服1400mg

，其半衰期為14.4小時(shí)。第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二17藥物代謝動(dòng)力學(xué)環(huán)孢素A主要由腸道及肝臟CYP3A4酶代謝，廣泛地轉(zhuǎn)化為15種代謝產(chǎn)物，大部分代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道排泄，口服劑量的6%經(jīng)尿液排出，僅0.1%以原形經(jīng)尿液排出。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二18

藥物間相互作用由于環(huán)孢素A主要由腸道及肝臟CYP3A4酶代謝，故使用任何CYP3A4酶代謝的藥物或物質(zhì)均可改變環(huán)孢素的生物利用度，抑制CYP3A4酶的藥物或物質(zhì)可提高環(huán)孢素的血漿水平而增加其毒性。第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二19

藥物間相互作用抑制CYP3A4酶可提高環(huán)孢素的血漿水平的藥物或物質(zhì)有：弱鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥，紅霉素，克拉霉素，頭孢菌素，多西環(huán)素，諾氟沙星，環(huán)丙沙星，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，西米替丁，甲基潑尼松龍，別嘌呤醇，烈性酒?？诜茉兴?，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，達(dá)那唑，雄性激素，溴隱停，甲氧普胺，秋水仙堿，胺碘酮，二硫侖，丙戊酸鈉，葡萄柚和葡萄柚汁，HIV蛋白酶抑制劑（如英地那韋、尼氟那韋、利妥那韋，沙奎那韋）。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二20

藥物間相互作用

誘導(dǎo)肝臟CYP3A4活化和降低環(huán)孢素血漿濃度的藥物和食品有：灰黃霉素，乙氧萘青霉素納，卡馬西平，奧曲肽，苯巴比妥，苯妥因，吡格列同,羅格列同，利福平及長(zhǎng)期飲酒等。第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二21藥物間相互作用

與環(huán)孢素有協(xié)同腎毒性的藥物：西咪替丁，雷尼替丁，兩性霉素B，酮康唑，慶大霉素，妥布霉素，萬(wàn)可霉素，氨基糖甙類，雙氯芬酸，奈普生，舒林酸，硫唑嘌呤，秋水仙堿，利尿劑，馬法蘭，甲氧芐啶-磺胺甲基異惡唑，他克莫司。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二22藥物間相互作用環(huán)孢素A可使毛地黃水平升高（危險(xiǎn)：毛地黃中毒）。使洛伐斯?。╨ovastatin）水平升高（危險(xiǎn)：橫紋肌溶解）。如果存在免疫抑制，可減低疫苗效果，或使接種活疫苗的人被感染。第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二23適應(yīng)征除用于器官移植外，國(guó)內(nèi)外已有將環(huán)孢素A用于治療狼瘡性腎炎、皮肌炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮分解、白塞病、硬皮病、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、光敏性皮炎、蕈樣肉芽腫、扁平苔蘚及外用治療斑禿、全禿等皮膚病的報(bào)告。對(duì)于銀屑病來(lái)說(shuō)，環(huán)孢素只用于較嚴(yán)重的患者,這些患者對(duì)常規(guī)治療(外用療法、UVB光療、PUVA、MTX、阿維A)不敏感或不適用。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二24禁忌征

絕對(duì)禁忌征：腎功能受損、不可控制的高血壓、過(guò)去或現(xiàn)在存在的惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）、感染、妊娠、哺乳、合并使用其他免疫抑制劑、原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷、嚴(yán)重慢性內(nèi)臟疾患及超敏患者。第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二25禁忌癥

相對(duì)禁忌征：高血壓、痛風(fēng)、肝功能障礙、高血鉀、正服用腎毒性藥物、濫用酒精、吸收不良、過(guò)多光化學(xué)治療、正在使用與環(huán)孢素A存在藥物相互作用的藥物者。第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二26

環(huán)孢素A的劑型與用法環(huán)孢素A的口服制劑有軟明膠膠囊和口服橄欖油溶液，膠囊分為10mg/粒、25mg/粒、50mg/粒、100mg/粒；口服橄欖油溶液50ml/瓶，每毫升含環(huán)孢素A100mg。每日的劑量通常分2次服用，口服液要求患者按照說(shuō)明書(shū)與飲料混合后服用。肌肉注射劑為橄欖油溶液，50mg/5ml，靜脈注射劑250mg/支，除含環(huán)孢素A外，每毫升還含650mg聚氧乙烯蓖麻油和33%體積的乙醇，注射劑多于器官移植時(shí)使用，推薦劑量是口服劑量的1/3。第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二27治療方法與給藥劑量在歐洲進(jìn)行的5個(gè)多中心臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A的使用劑量和PASI評(píng)分降低的幅度呈正比。457例嚴(yán)重銀屑病（PASI≥18）成人患者參與了該試驗(yàn)，被分為3組，分別給予環(huán)孢素A1.25mg/（kg.d）、2.5~3mg/（kg.d）、5mg/（kg.d），治療3個(gè)月后PASI評(píng)分下降幅度分別為35％、57％、86％。治療有效率（PASI降低75％或評(píng)分≤8）在三組患者中分別為24％、52％、88％。其他的臨床研究中得到的結(jié)果與此相似。第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二28治療方法與給藥劑量

環(huán)孢素A在治療銀屑病時(shí)其起始量為3mg/（kg.d）為宜,分2次服用，若需增加劑量，則每2周增加1次，直到最大劑量5mg/（kg.d）。但也學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)患者用常規(guī)治療均無(wú)效，且病情嚴(yán)重時(shí)，起始量可用至5.0mg/（kg.d），以迅速控制病情。不管用那一種治療方案，當(dāng)疾病得到控制時(shí)，均應(yīng)逐漸減量，一般每次減量0.5mg~1.0mg/（kg.d），直到維持量。第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二29

環(huán)孢素A治療特殊類型銀屑病

大多數(shù)有關(guān)環(huán)孢素A的報(bào)道均局限于治療慢性斑塊型銀屑病，但環(huán)孢素A在治療關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病型銀屑病同樣有效，且不需要增大劑量。但國(guó)內(nèi)傅雯雯報(bào)告（8例），治療伴有發(fā)熱的泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者時(shí)，劑量宜偏大，以5mg~7mg/（kg.d）為宜。不過(guò)，這些研究樣本不夠大、大多未設(shè)對(duì)照組。第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二30藥物發(fā)揮作用時(shí)間對(duì)慢性斑塊性銀屑病患者的多個(gè)雙盲、對(duì)照研究結(jié)果表明，用環(huán)孢素A治療4周后，PASI評(píng)分可下降60%~70％。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二31

與其他銀屑病治療方案合用

通常不主張合用系統(tǒng)治療藥物。但有一個(gè)新的生物制劑－依那西普（etanercept）除外,它與環(huán)孢素合用在加強(qiáng)治療作用的同時(shí)，不增加藥物不良反應(yīng)。有將小劑量MTX和環(huán)孢素合用治療頑固性銀屑病的報(bào)告，報(bào)告中述及可減少二者的用藥劑量，但不能減少副作用，并指出不宜長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用，由于MTX與環(huán)孢素A有不同的臟器毒性，短期、交替使用可能更合理，使嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二32

與其他銀屑病治療方案合用尚有學(xué)者報(bào)告，對(duì)單用環(huán)孢素A無(wú)效的患者，將麥考酸酯與環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用后，取得了滿意的療效。需注意的是：正常劑量的環(huán)孢素A不宜與免疫抑制劑和光化學(xué)療法合用，因?yàn)檫@樣有致癌和加重免疫抑制的潛在危險(xiǎn)性，但在環(huán)孢素完成治療療程后，可用小劑量光化學(xué)療法，以防病情復(fù)發(fā)。第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二33

與其他銀屑病治療方案合用

用阿維A治療或維持治療的同時(shí)，可配合光化學(xué)治療，理論上阿維A能阻止免疫抑制劑與紫外線聯(lián)合應(yīng)用所可能導(dǎo)致的皮膚惡性腫瘤的發(fā)生。有學(xué)者報(bào)告，在過(guò)度期后引入柳氮磺胺吡啶對(duì)大部分患者有效。第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二34順序療法順序療法通常分為三個(gè)階段：1、銀屑病迅速清除階段；2、過(guò)渡階段；3、維持階段。在第一階段，用環(huán)孢素迅速控制病情的危重狀態(tài)，一但病情穩(wěn)定，進(jìn)入過(guò)渡期，引入另一種系統(tǒng)治療銀屑病藥物，如阿維A，在維持階段環(huán)孢素逐漸減量，阿維A繼續(xù)使用，可配合光化學(xué)治療。第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二35病情緩解時(shí)的藥物維持患者處于緩解期時(shí)，需長(zhǎng)時(shí)間使用維持量環(huán)孢素A。雖然在治療斑塊狀銀屑病中環(huán)孢素A5mg/（kg.d）較2.5mg/（kg.d）療效好，但在疾病的維持階段，3mg/(kg.d)就可使患者病情得到很好的維持。第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二36病情緩解時(shí)的藥物維持在一項(xiàng)研究中，環(huán)孢素5.0mg/（kg.d）,16周后使86％患者的皮損消退了70％，然后將這些患者分為2組，一組將環(huán)孢素減量至3.0mg（kg.d），另一組用安慰劑，連用24周。結(jié)果環(huán)孢素和安慰劑組分別有42％、84％患者皮損加重至治療前50％，表明用環(huán)孢素5.0mg（kg.d）治療緩解的患者，減量至3.0mg（kg.d），病情穩(wěn)定能維持6個(gè)月。第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二37聯(lián)合外用治療藥物可聯(lián)合外用他卡西醇（萌爾夫）、卡泊三醇（達(dá)力士）、他扎羅?。ㄈ簿S）、他骨化醇、糖皮質(zhì)激素、煤焦油、糠餾油、硫磺水楊酸、蒽林及潤(rùn)膚劑等。第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二38復(fù)發(fā)特性停用環(huán)孢素A后大部分可能會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的定義為PASI評(píng)分增加至基線水平的50％以上。病情復(fù)發(fā)一般在停藥2個(gè)月后。復(fù)發(fā)的情況每個(gè)患者均不同，一些患者在停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，也有患者停藥4個(gè)月后病情仍處于緩解期。但環(huán)孢素A停藥時(shí)不會(huì)使病情加重或反跳。第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二39

藥物安全性、耐受性環(huán)孢素A在治療斑塊型銀屑病和特殊類型銀屑病是有效的，但其具有潛在的不良反應(yīng)。銀屑病本身不威脅人生命，故應(yīng)重視其不良反應(yīng)，如腎毒性、高血壓、惡性腫瘤、感染等。第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二40藥物安全性、耐受性環(huán)孢素A對(duì)腎臟的影響分為功能性和器質(zhì)性，功能性改變是指無(wú)結(jié)構(gòu)、器質(zhì)的改變，僅由于腎小球入球小動(dòng)脈血管收縮使腎小球?yàn)V過(guò)率降低，血清尿素氮和肌酐水平增高。器質(zhì)性可分為兩種情況：一種為近端腎小管受損，另一種為入球小動(dòng)脈血管病。腎小管病可恢復(fù)，血管病卻不能恢復(fù)。研究證明，在血肌酐升高水平不超過(guò)正常水平的30％時(shí)，一般不發(fā)生器質(zhì)性腎臟改變。

第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二41藥物安全性、耐受性

根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，在長(zhǎng)期使用環(huán)孢素A的患者中，只有10％患者發(fā)生高血壓，對(duì)122例長(zhǎng)期使用環(huán)孢素A的患者進(jìn)行分析，治療前舒張壓增高是發(fā)生高血壓唯一的危險(xiǎn)因素。高血壓的發(fā)生與使用藥物時(shí)間、劑量呈正相關(guān)。大多數(shù)患者在停藥后，血壓均可恢復(fù)至正常。治療環(huán)孢素A所致高血壓，一般選用鈣離子拮抗劑。第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二42藥物安全性、耐受性

任何免疫抑制劑均有增加腫瘤發(fā)生率的危險(xiǎn)性，在器官移植患者接受環(huán)孢素A治療時(shí)，有報(bào)道淋巴瘤和鱗癌的發(fā)生率升高。在銀屑病患者中只有鱗癌發(fā)生率增高的報(bào)道。這種危險(xiǎn)性的增加與患者過(guò)去曾用過(guò)光化學(xué)治