從病理到臨床深入了解哮喘(審批)

哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥癥狀與肺功能并重診斷哮喘實現(xiàn)哮喘控制應(yīng)首選吸入治療主要內(nèi)容第一頁，共36頁。對哮喘的認識：從現(xiàn)象到本質(zhì)19世紀早期1,2：一種臨床表現(xiàn)，支氣管痙攣是病因緩解癥狀，對癥處理20世紀中期1,2：氣道高反應(yīng)性疾病降低氣道高反應(yīng)性成為必需20世紀中后期1,2：氣道慢性炎癥性疾病抗炎治療受到重視TheGlobalAsthmaReport2011.Paris,France:TheInternationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease,2011.Diamant

Z,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:378–388公元前450年，希波克拉底第一次用哮喘描述了“急促的呼吸”這一癥狀1,220世紀70-80年代2：ICS應(yīng)用開始普及第二頁，共36頁。GINA2014：一次歷史性的改版GINA的歷史：GINA2014revised1993年世界衛(wèi)生組織(WHO)聯(lián)合美國國家心、肺和血液研究所(NHLBI)開始籌備支氣管哮喘全球倡議(TheGlobalInitiativeforAsthma,GINA)1995年發(fā)布首個全球哮喘管理和預(yù)防策略報告2002年建立GINA科學委員會2006年開始在每年12月份，結(jié)合上一年7月1日到當年6月30日發(fā)表的有影響力的研究文獻對GINA進行每年一次的更新（update）GINA歷史上有三次大的改版（revised），分別是：GINA2002、GINA2006和GINA2014第三頁，共36頁。2014GINA（全球哮喘防治創(chuàng)議）

哮喘定義哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。其定義包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限。GINA2014revised第四頁，共36頁。對哮喘定義的理解哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。哮喘存在多種表型（包括過敏型哮喘、非過敏型哮喘、遲發(fā)型哮喘、固定氣流受限型哮喘、肥胖型哮喘等）但無論表型如何，慢性氣道炎癥是其重要特征即使癥狀消失或肺功能正常，慢性氣道炎癥也可持續(xù)存在GINA2014revised第五頁，共36頁。其定義包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限。哮喘的癥狀和氣流受限可以自發(fā)或經(jīng)藥物治療緩解或消失但也可突發(fā)哮喘發(fā)作，甚至威脅生命對哮喘定義的理解GINA2014revised第六頁，共36頁。哮喘的慢性氣道炎癥和氣道重塑機制粘液分泌過多嗜酸粒細胞肥大細胞抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮細胞上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活上皮脫落BarnesPJ,etal.IMAJ2003;5:68-72第七頁，共36頁。炎癥與哮喘患者的氣道改變氣道平滑肌收縮空氣被困于肺泡內(nèi)有炎癥的氣道支氣管細支氣管--支氣管的更小分支肺泡--空氣通過的氣球樣囊平滑肌--支氣管被平滑肌包裹粘液分布于支氣管內(nèi)粘液分泌增多炎癥、腫脹的氣道正常人的氣道哮喘患者的氣道哮喘急性發(fā)作時的氣道正常人和哮喘得到充分控制時，氣道（支氣管）內(nèi)膜是平滑的，空氣進出自如。哮喘患者的氣道呈高反應(yīng)性。哮喘未得到控制時，氣道發(fā)炎、腫脹，管腔變得狹窄，但空氣仍能通過。哮喘急性發(fā)作時，氣道進一步腫脹，粘液分泌增多。氣道周圍的平滑肌收縮，空氣困在肺泡中。難以通過氣道。第八頁，共36頁。未控制的炎癥與哮喘癥狀遷延有關(guān)時間未控制階段控制階段即使在哮喘控制階段，也可能出現(xiàn)癥狀波動和哮喘發(fā)作癥狀嚴重程度GINA2014revised第九頁，共36頁。哮喘的氣道炎癥是變態(tài)反應(yīng)炎癥哮喘炎癥（Inflammation）

變態(tài)反應(yīng)炎癥嗜酸性細胞浸潤為主

吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療感染（Infection）

特異性非變態(tài)反應(yīng)炎癥

中性粒細胞浸潤為主抗菌藥物抗感染治療為主梁瑛等.中華結(jié)核和呼吸雜志.1998;21(11):668-671第十頁，共36頁。小結(jié)哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥性疾病1,2哮喘癥狀與持續(xù)存在的炎癥有關(guān)1GINA2014revisedBarnesPJ,etal.IMAJ2003;5:68-72第十一頁，共36頁。哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥癥狀與肺功能并重診斷哮喘實現(xiàn)哮喘控制應(yīng)首選吸入治療主要內(nèi)容第十二頁，共36頁。

支氣管哮喘的診斷標準反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。除外其它疾病所引起的喘息、氣急,胸悶和咳嗽。臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）≥12%以上，且FEV1增加絕對值≥200ml]；最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%。符合1-4條或4+5條者，可以診斷為支氣管哮喘支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008;31(3):177-185第十三頁，共36頁。支氣管哮喘的診斷要重視2個特點1,2：可變性呼吸道癥狀史可變性呼氣氣流受限做出哮喘診斷是基于識別哮喘的特征性呼吸道癥狀，如喘息，氣短（呼吸困難），胸悶或咳嗽，同時識別可變性呼氣氣流受限1存在典型呼吸道癥狀的患者，獲得呼氣肺功能的過度變化證據(jù)是診斷哮喘的必要組成部分1。GINA2014revised支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008;31(3):177-185第十四頁，共36頁。診斷依據(jù)1：可變性呼吸道癥狀史氣急咳嗽胸悶喘息典型癥狀1,2癥狀特點1,2：反復(fù)發(fā)作性喘息夜間擾人的咳嗽明確的促發(fā)因素：運動、過敏原、病毒感染過敏體質(zhì)兒童時即有癥狀

“感冒”往往持續(xù)10天以上，并“影響到胸部”GINA2014revised支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008;31(3):177-185第十五頁，共36頁。成人：治療4周后，F(xiàn)EV1自基線增加>12%且>200ml(或PEF增加>20%)，除外呼吸道感染情況一般只用于成年人使用標準劑量乙酰膽堿或組織胺后，F(xiàn)EV1自基線降低≥20%，或通過標準過度換氣、高滲鹽水或甘露醇刺激，F(xiàn)EV1自基線降低≥15%使用沙丁胺醇200-400ug或等效劑量藥物10-15分鐘后，F(xiàn)EV1自基線增加：成人：>12%且>200ml兒童：>12%每日PEF平均變異率：成人：>10%兒童：>13%診斷依據(jù)2：可變性呼氣氣流受限的確定PEF日內(nèi)變異率支氣管舒張試驗支氣管激發(fā)試驗抗哮喘治療4周肺功能顯著動態(tài)變化GINA2014revised第十六頁，共36頁。如何選擇肺功能檢查項目通氣功能正常/不正常均可PEF日內(nèi)變異率FEV1<70%預(yù)計值支氣管舒張試驗FEV1>70％預(yù)計值支氣管激發(fā)試驗評估氣道反應(yīng)性評估氣流受限可逆性臨床診斷與監(jiān)測留永健，韓江娜.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志.2014;8(1):3-9第十七頁，共36頁。評估與哮喘相關(guān)的氣道炎癥，可作為氣道炎癥的無創(chuàng)性標志物，有助于選擇最佳哮喘治療方案1哮喘的其他輔助檢查及臨床意義GINA2014revised.支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008;31(3):177-185痰液嗜酸性粒細胞計數(shù)及呼出氣NO(FeNO)1，2

可證實哮喘患者的過敏反應(yīng)狀態(tài)，幫助了解導(dǎo)致個體發(fā)生和加重哮喘的危險因素，也可幫助篩選出特異性免疫治療的患者1過敏原皮試或血清特異性IgE測定1，2

第十八頁，共36頁。哮喘未必都“喘”咳嗽變異性哮喘是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀和體征，但有氣道高反應(yīng)性中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.全科醫(yī)學臨床與教育.2009;7(5):453-4562009中國咳嗽的診斷與治療指南如何確診癥狀不典型的哮喘？第十九頁，共36頁。以咳嗽為主要癥狀的哮喘的確診癥狀：慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽1可變性呼氣氣流受限證據(jù)：支氣管舒張試驗：與典型哮喘相比，咳嗽變異性哮喘的肺功能常在正常范圍2,支氣管舒張試驗難于獲得陽性結(jié)果支氣管激發(fā)試驗：很多患者存在風險，應(yīng)予以注意3診斷性治療：抗炎治療4周肺功能顯著改善4中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.全科醫(yī)學臨床與教育.2009;7(5):453-456袁玉茹等.華西醫(yī)科大學學報.1999;30(1):98-100留永健，韓江娜.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志.2014;8(1):3-9GINA2014revised診斷性治療是確診癥狀不典型哮喘的重要手段1注：診斷性治療/試驗性治療非普米克令舒和信必可都保在中國獲批的適應(yīng)癥第二十頁，共36頁。哮喘初始診斷流程患者存在呼吸道癥狀這些癥狀是典型的哮喘癥狀嗎？詳細的病史/哮喘急性發(fā)作病史/急性發(fā)作支持哮喘診斷嗎？是否是否臨床緊急情況，不像其他診斷ICS和按需SABA經(jīng)驗性治療評估治療反應(yīng)1-3個月內(nèi)進行診斷性檢查進一步了解病史和檢查以改變診斷確定改變診斷嗎？檢查肺活量/PEF結(jié)果支持哮喘診斷嗎？是是否基于其他診斷治療治療哮喘重復(fù)上述流程或安排其他檢查確定哮喘診斷嗎？否否是對更可能診斷哮喘的患者，考慮試驗性治療，或進一步調(diào)查GINA2014revised注：經(jīng)驗性治療/試驗性治療非普米克令舒和信必可都保在中國獲批的適應(yīng)癥第二十一頁，共36頁。小結(jié)下列臨床特點有助于哮喘的診斷1,2：可變性呼吸道癥狀史可變性呼氣氣流受限有條件者，應(yīng)該做氣道炎癥水平和患者過敏狀態(tài)的評估1,2診斷性治療，有助于確定臨床癥狀不典型的哮喘2GINA2014revised中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.全科醫(yī)學臨床與教育.2009;7(5):453-456注：診斷性治療/試驗性治療非普米克令舒和信必可都保在中國獲批的適應(yīng)癥第二十二頁，共36頁。哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥癥狀與肺功能并重診斷哮喘實現(xiàn)哮喘控制應(yīng)首選吸入治療主要內(nèi)容第二十三頁，共36頁。哮喘的治療目標：總體控制(OAC)達到減少癥狀控制未來風險哮喘總體控制(OAC)1,2GINA2014revisedBatemanED,

etal.JAllergyClinImmunol.2010;125(3):600-608.日間癥狀：≤2次/周夜間憋醒：無緩解藥使用：≤2次/周日?；顒邮芟蓿簾o疾病不穩(wěn)定/惡化急性發(fā)作肺功能喪失藥物不良反應(yīng)定義為定義為第二十四頁，共36頁。實現(xiàn)哮喘總體控制目標需要長期管理每個患者都要根據(jù)目前的哮喘控制水平，同時根據(jù)他們的哮喘控制現(xiàn)狀的變化，持續(xù)不斷地調(diào)整治療方案調(diào)整治療哮喘治療藥物非藥物管理策略治療可變風險因素評估診斷癥狀控制&風險因素（包括肺功能）吸入技術(shù)&依從性患者喜好監(jiān)測癥狀急性發(fā)作副作用患者滿意度肺功能GINA2014revised.第二十五頁，共36頁。哮喘長期管理對治療藥物的要求：

安全有效、簡單方便患者的希望氣喘等癥狀的迅速控制提高生活質(zhì)量治療簡單，能夠減緩病情加重、減少急性發(fā)作醫(yī)生的需求安全有效不僅能改善日常控制，還可減少遠期風險簡單、方便，并能讓患者很快感受療效，提高患者

的依從性AndrewG.etal.,AnnAllergyAsthmaImmunol.2011;106:283–291第二十六頁，共36頁。哮喘吸入治療的優(yōu)勢吸入療法的主要優(yōu)勢是：藥物能直接達到氣道，產(chǎn)生高的局部濃度，同時降低全身不良反應(yīng)的風險。（見第28頁）----GINA2014GINA2006revised第二十七頁，共36頁。常用的哮喘吸入裝置吸入裝置的種類壓力定量吸入器(pMDI)壓力定量吸入器(pMDI)+儲霧罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

準納器(Accuhaler)霧化器(Nebulizer)不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同

定量氣霧劑多用于SABA給藥干粉裝置適合長期給藥GINA2006revisedp28第二十八頁，共36頁。吸入治療藥物，掌握正確的吸入技術(shù)很重要GINA2014revised第二十九頁，共36頁。定量噴霧劑的使用方法開蓋搖勻盡量呼氣將噴嘴放入口內(nèi)用力按下并深吸氣屏息10秒鐘慢慢呼氣Howtouseametereddoseinhaler.第三十頁，共36頁。干粉吸入裝置的使用方法信必可產(chǎn)品說明書第三十一頁，共36頁。小結(jié)哮喘吸入治療優(yōu)勢顯著1吸入治療藥物，掌握正確的吸入技術(shù)很重要1,2GINA2006revisedGINA2014revised第三十二頁，共36頁?？偨Y(jié)哮喘本質(zhì)是氣道炎癥1,2炎癥的波動帶來癥狀的波動癥狀與肺功能并重診斷哮喘1,3哮喘未必都“喘”，診斷性治療是確診癥狀不典型哮喘（如咳嗽變異性哮喘）的重要手段1,4實現(xiàn)哮喘控制應(yīng)首選吸入治療1哮喘吸入治療優(yōu)勢顯著5掌握正確的吸入技術(shù)很重要1GINA2014revisedBarnesPJ,etal.IMAJ2003;5:68-72支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008;31(3):177-185中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.全科醫(yī)學臨床與教育.2009;7(5):453-456GINA2006revised注：診斷性治療/試驗性治療非普米克令舒和信必可都保在中國獲批的適應(yīng)癥第三十三頁，共36頁。布地奈德/福莫特羅簡明處方資料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特羅簡明處方資料

[成分]本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應(yīng)癥]1.哮喘

本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。璺危?/p>

針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。

[用法用量]1.哮喘

對于本品，有兩種使用方法：

A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。

B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達到4吸/次，一日2次。青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常規(guī)治療中，當一日2次劑量可有效控制癥狀時，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。B．維持、緩解治療：成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次