2型糖尿病患者早期口服藥強(qiáng)化治療方案-final-2

目錄中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn)早期強(qiáng)化治療的意義早期強(qiáng)化治療治療方案選擇早期口服藥強(qiáng)化治療的證據(jù)第一頁(yè)，共31頁(yè)。高患病率及未診斷率，低診療率及達(dá)標(biāo)率糖尿病的“三率”偏低XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

成人患者：1億1390萬(wàn)知曉人數(shù)3428.4萬(wàn)接受治療人數(shù)2940.5萬(wàn)控制人數(shù)1160萬(wàn)知曉率，治療率，控制率僅分別為30.1%，25.8%，39.7%近65%的T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)*2009-2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查”7%≤HbA1c<8%8%≤HbA1c<9%HbA1c≥9%HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c<7.0%不達(dá)標(biāo)64.72%第二頁(yè)，共31頁(yè)。糖尿病死亡率逐年下降，預(yù)期壽命更長(zhǎng)中國(guó)死亡率監(jiān)測(cè)系統(tǒng)顯示，2006-2012年中國(guó)糖尿病死亡率呈總體下降趨勢(shì)；女性患者死亡率高于男性與農(nóng)村患者相比，城市地區(qū)的糖尿病患者死亡率更高；就全國(guó)范圍而言，東北地區(qū)的死亡率最高ZhouM,etal.BMCPublicHealth.2015Jul10;15：633中國(guó)糖尿病死亡率變化趨勢(shì)總計(jì)城市男性農(nóng)村女性200620072008200920102011201281012141618202224死亡率（1/100,000）2012年糖尿病總死亡率為13.78/100,000例第三頁(yè)，共31頁(yè)。糖尿病并發(fā)癥加重中國(guó)糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)糖尿病患者每次住院費(fèi)用為5307.8RMB，4個(gè)及以上并發(fā)癥患者住院費(fèi)用為7700.8元，是無(wú)并發(fā)癥患者的1.8倍

賀明娟.糖尿病并發(fā)癥對(duì)患者住院費(fèi)用的影響.中國(guó)糖尿病雜志，2014,24（21）：3153-3158糖尿病并發(fā)癥個(gè)數(shù)對(duì)住院費(fèi)用的影響中位住院費(fèi)用（元）P<0.001(2622.6,5708.6)(3232.3,7153.3)(3658.5,7680.3)(4562.2,11125.8)(5122.0,10507.3)并發(fā)癥個(gè)數(shù)第四頁(yè)，共31頁(yè)。中國(guó)2型糖尿病治療正面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)如何有效改善患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸是當(dāng)務(wù)之急第五頁(yè)，共31頁(yè)。中國(guó)新診斷糖尿病患者的

HbA1c、FPG、PPG水平較高對(duì)中國(guó)223,114例新診斷2型糖尿病患者的調(diào)查顯示，患者的HbA1c、FPG、PPG均較高LongyiZengMD,PhD

.ShortTermIntensiveInsulinTherapyinPatientswithNewlyDiagnosedType2Diabetes.2015ADA7.011.1新診斷2型糖尿病患者的平均HbA1c，F(xiàn)PG和2hPPG第六頁(yè)，共31頁(yè)。中國(guó)新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷

比胰島素抵抗更嚴(yán)重我國(guó)新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗同時(shí)存在，且胰島素分泌缺陷更為嚴(yán)重安雅莉,等.中國(guó)新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查.中華內(nèi)分泌代謝雜志2008,24(3):256-260新診斷糖尿病患者以胰島素分泌指數(shù)ΔI30/ΔG30作為早期胰島素分泌指標(biāo)ΔI30/Δ

G30=(糖負(fù)荷后30分鐘的胰島素水平一基礎(chǔ)胰島素水平)/(糖負(fù)荷后30分鐘的血糖水平一基礎(chǔ)血糖水平)以正糖鉗夾測(cè)定胰島素敏感性SENSEN表示胰島素敏感指數(shù)，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰島素水平)占比（%）以糖耐量正常者胰島素分泌和胰島素敏感性為100%，新診斷糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性的占比第七頁(yè)，共31頁(yè)。目錄中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn)早期強(qiáng)化治療的意義早期強(qiáng)化治療治療方案選擇早期口服藥強(qiáng)化治療的證據(jù)第八頁(yè)，共31頁(yè)。β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗

是2型糖尿病發(fā)展的自然病程β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗共同決定T2DM的進(jìn)展胰島β細(xì)胞功能隨著病程延長(zhǎng)而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大Ismail-BeigiF.ArchIranMed.2012;15(4):239-246.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南2013β細(xì)胞功能減退是T2DM發(fā)生發(fā)展的主要原因血糖(mg/dL)相對(duì)功能(%)糖尿病前期(IFG、IGT)糖尿病病史(年)胰島素抵抗胰島素水平餐后血糖空腹血糖糖尿病β細(xì)胞不斷衰竭第九頁(yè)，共31頁(yè)。多項(xiàng)大研究顯示：越早嚴(yán)格控糖，降低心血管或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越顯著HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577-89ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360:129-390平均病程(年)研究人群強(qiáng)化方案8.011.510.0UKPDSADVANCEACCORDVADT新診斷2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低*：未觀察微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化情況磺脲類(lèi)或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者格列齊特緩釋片40–79歲的2型糖尿病患者，

平均A1C濃度為67mmol/mol(8.3%),伴心血管事件或有心血管疾病危險(xiǎn)因素二甲雙胍、短效和長(zhǎng)效胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、TZD、阿卡波糖和腸促胰素既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥大血管并發(fā)癥√×××微血管并發(fā)癥√√—*—*第十頁(yè)，共31頁(yè)。早期嚴(yán)格控糖的獲益——代謝記憶效應(yīng)DelPratoS.Diabetologia.2009Jul;52(7):1219-26.9.59.08.58.07.57.06.56.012345678910111213141516VADT研究時(shí)間（確診后年數(shù)）?????HbA1c(%)建立了“不良”的代謝記憶增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)入VADT研究強(qiáng)化治療組之后進(jìn)入VADT研究強(qiáng)化治療組之前第十一頁(yè)，共31頁(yè)。早期血糖控制不佳導(dǎo)致不良“代謝記憶”糖尿病患者的早期高血糖如不能得到及時(shí)有效控制，即使后期采取措施使血糖控制良好，仍易發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥，即“代謝記憶”CerielloA,etal.JClinEndocrinolMetab2009,94(2):410-415血糖升高導(dǎo)致線粒體內(nèi)呼吸鏈活性升高，ROS生成增加，AGE形成增加同時(shí)，ROS生成增加使呼吸鏈活性進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)整個(gè)過(guò)程中氧化應(yīng)激一旦形成，即使血糖恢復(fù)正常，惡性循環(huán)依然持續(xù)存在，導(dǎo)致“代謝記憶”效應(yīng)ROS：活性氧AGE：糖基化終末產(chǎn)物“代謝記憶”的惡性循環(huán)第十二頁(yè)，共31頁(yè)。β-細(xì)胞數(shù)量存在動(dòng)態(tài)平衡祖細(xì)胞正常細(xì)胞去分化靜止/休眠轉(zhuǎn)分化細(xì)胞疾病糖尿病腫瘤再生細(xì)胞分化靜止/休眠去分化轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)態(tài)具備廣泛發(fā)育潛能的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛螒B(tài)、基因表達(dá)和功能方面有一定特點(diǎn)的特化細(xì)胞特化細(xì)胞過(guò)渡為無(wú)功能或低功能的細(xì)胞在形態(tài)、基因表達(dá)和功能方面發(fā)育潛能有限的特化細(xì)胞，獲得祖細(xì)胞的靈活性和潛能一種類(lèi)型特化細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛螒B(tài)、基因表達(dá)和功能方面有差異的另一類(lèi)型細(xì)胞特化細(xì)胞失去發(fā)育潛能的約束，轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛螒B(tài)、基因表達(dá)和功能方面有差異的癌細(xì)胞PuriS,etal.CellStemCell.2015Jan8;16(1):18-31.第十三頁(yè)，共31頁(yè)。目錄中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn)早期強(qiáng)化治療的意義早期強(qiáng)化治療治療方案選擇早期口服藥強(qiáng)化治療的證據(jù)第十四頁(yè)，共31頁(yè)。多項(xiàng)大研究顯示：越早嚴(yán)格控糖，降低心血管或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越顯著HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577-89ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360:129-390平均病程(年)研究人群強(qiáng)化方案8.011.510.0UKPDSADVANCEACCORDVADT新診斷2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低*：未觀察微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化情況磺脲類(lèi)或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者格列齊特緩釋片40–79歲的2型糖尿病患者，

平均A1C濃度為67mmol/mol(8.3%),伴心血管事件或有心血管疾病危險(xiǎn)因素二甲雙胍、短效和長(zhǎng)效胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、TZD、阿卡波糖和腸促胰素既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥大血管并發(fā)癥√×××微血管并發(fā)癥√√—*—*第十五頁(yè)，共31頁(yè)?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》對(duì)于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者可實(shí)施短期胰島素強(qiáng)化治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志

2014;

30(10)

:

893-942CDS最新指南：對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，

首先考慮胰島素強(qiáng)化治療方案第十六頁(yè)，共31頁(yè)。CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.7698HbA1c(%)10糖尿病病程

HbA1c=6.5%HbA1c=7%*OAD=oralantidiabetic傳統(tǒng)階梯治療可實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制血糖控制的難度隨時(shí)間的增加而增加早期聯(lián)合治療可以針對(duì)2型糖尿病多個(gè)病理環(huán)節(jié)充分/聯(lián)合發(fā)揮各種降糖藥物的作用更早達(dá)到控制目標(biāo)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期血糖控制減少大劑量單藥治療帶來(lái)的副作用被動(dòng)血糖管理主動(dòng)血糖管理口服降糖藥單藥治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥＋基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥單藥增量治療口服降糖藥+

每日多次注射胰島素早期聯(lián)合治療路徑較階梯式路徑更早、更快緩解

高糖毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞分泌功能第十七頁(yè)，共31頁(yè)。2016ADA最新指南：對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，首先考慮開(kāi)始兩種口服藥物聯(lián)合治療對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，考慮開(kāi)始兩種口服藥物聯(lián)合治療當(dāng)血糖≥300~350mg/dl和(或)HbA1c≥10%~12%，尤其出現(xiàn)癥狀或存在明顯代謝異常(體重減輕、酮癥)時(shí)，考慮開(kāi)始藥物聯(lián)合胰島素治療，首選基礎(chǔ)胰島素＋餐時(shí)胰島素方案

StandardsofMedicalCareinDiabetes—2015第十八頁(yè)，共31頁(yè)。合理的口服藥聯(lián)合治療需要貫穿五大原則兼顧“價(jià)效因素”5價(jià)格療效協(xié)調(diào)、優(yōu)化成本效益比合理聯(lián)合五大原則有限聯(lián)合原則4避免不合理的藥物聯(lián)合減少不良反應(yīng)3優(yōu)化互補(bǔ)，減少藥物不良反應(yīng)機(jī)制互補(bǔ)、作用互補(bǔ)、全面降糖機(jī)制和血糖譜互補(bǔ)2把握最佳時(shí)機(jī)1早聯(lián)合、早達(dá)標(biāo)、早獲益RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.2014Nov-Dec;28(6):831-5.2.ScheenA.J.ExpertOpin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.3.KaragiannisT,etal.Bmj,2012,344.4.theACCORDStudyGroup,NEnglJMed2008;358:2545-595.GuS,etal.Journalofmedicaleconomics.2015(0):1-40第十九頁(yè)，共31頁(yè)。二甲雙胍與磺脲類(lèi)藥物機(jī)制互補(bǔ)DeFronzoJ.Diabetes1988;37:667–687.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).中華醫(yī)學(xué)雜志2008;88(18):1227-1245.許曼英,主編.糖尿病學(xué)第2版.2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制2型糖尿病胰島素抵抗肝糖生成葡萄糖攝取-細(xì)胞分泌缺陷胰島素分泌缺乏遺傳因素及環(huán)境因素如肥胖,缺乏運(yùn)動(dòng)的生活方式等增敏劑(二甲雙胍)促泌劑（磺脲類(lèi)）二甲雙胍和磺脲類(lèi)，可通過(guò)作用于不同環(huán)節(jié)起到協(xié)同作用，機(jī)制互補(bǔ)：磺脲類(lèi)刺激胰島β細(xì)胞分泌增加有利于二甲雙胍提高胰島素的活性第二十頁(yè)，共31頁(yè)。磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，全面降低

空腹及餐后血糖中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌雜志.2012;28(4):261-5.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）.實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第13版).P1034.降糖藥物作用機(jī)制對(duì)空腹血糖的影響對(duì)餐后血糖的影響二甲雙胍↓肝糖輸出↓胰島素抵抗直接影響間接影響磺脲類(lèi)(中長(zhǎng)效)↑基礎(chǔ)與餐時(shí)胰島素分泌直接影響直接影響格列奈類(lèi)↑餐時(shí)胰島素分泌間接影響直接影響噻唑烷二酮類(lèi)↓胰島素抵抗直接影響間接影響α-糖苷酶抑制劑↓葡萄糖吸收間接影響直接影響DDP-4抑制劑↑胰島素分泌直接影響直接影響第二十一頁(yè)，共31頁(yè)。磺脲類(lèi)藥物是降糖療效最強(qiáng)的口服藥藥物類(lèi)別降低HbA1c幅度磺脲類(lèi)藥物1%-1.5%二甲雙胍1%-1.5%TZDs1%-1.5%格列奈類(lèi)0.5%-1.5%α-糖苷酶抑制劑0.5%DPP-4抑制劑0.4-0.9%中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2014；6(7)：447-98.第二十二頁(yè)，共31頁(yè)。Meta分析：磺脲類(lèi)單藥治療能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一項(xiàng)Meta分析納入31項(xiàng)關(guān)于磺脲類(lèi)藥物療效的RCT：與安慰劑相比，磺脲類(lèi)單藥應(yīng)用顯著降低HbA1c1.51%第二十三頁(yè)，共31頁(yè)。在不同類(lèi)型的口服降糖藥中，磺脲類(lèi)藥物的治療成本最低，費(fèi)用僅130-330

美元/年，其次是二甲雙胍，為600美元/年SheehanMT,etal.ClinMedRes2003,1(3):189-200費(fèi)用（美元/年）磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)二甲雙胍各類(lèi)口服降糖藥的治療成本磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，治療成本更低第二十四頁(yè)，共31頁(yè)。研究問(wèn)題：在二甲雙胍一線治療的基礎(chǔ)上誰(shuí)是最好的二線藥物：磺脲類(lèi)藥物、DPP－4I、GLP－1RA、Insulin？研究方法：保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)n＝37,501（1995-2010）,基于人群的Makov血糖控制變化模型評(píng)價(jià)指標(biāo)：1）生命年life-years(Lys)2）質(zhì)量調(diào)整的生命年Quality-adjustedlifeyears(QALYs)3）開(kāi)始用胰島素的時(shí)間Meantimetoinsulindependence4）從診斷到發(fā)生并發(fā)癥每QALY醫(yī)療花費(fèi)expectedmedicationcostperQALYfromdiagnosistofirstdiabetescomplicationDiabetesCare2014第二十五頁(yè)，共31頁(yè)。T1：二甲雙胍＋磺脲類(lèi)；T2:二甲雙胍＋DPP－4I；T3:二甲雙胍＋GLP－1RA＋胰島素；T4:二甲雙胍＋胰島素.與基于GLP－1的降糖藥物相比磺脲類(lèi)仍然具有更長(zhǎng)的維持血糖控制效果和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)

DiabetesCare2014第二十六頁(yè)，共31頁(yè)。目錄中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn)早期強(qiáng)化治療的意義早期強(qiáng)化治療治療方案選擇早期口服藥強(qiáng)化治療的證據(jù)第二十七頁(yè)，共31頁(yè)。胰島素或口服藥聯(lián)合起始的強(qiáng)化治療方案，均能通過(guò)緩解高糖毒性，長(zhǎng)期維持胰島β細(xì)胞分泌功能HarrisonLB,etal.JInvestigMed.

2014Apr;62(4):676-8658newlydiagnosedT2DMLeadin