精神分裂癥藥物治療進(jìn)展(郭中孟2016年)

講者簡(jiǎn)介郭中孟，江西省精神病院（江西省精神衛(wèi)生中心）主任醫(yī)師，精神科大科主任，南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院兼職教授。江西省衛(wèi)生系統(tǒng)第二批學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，江西省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病分會(huì)委員，江西省衛(wèi)生系列高評(píng)委成員，江西省科技廳、重慶市科委、廣東省科技廳科研項(xiàng)目評(píng)審專家。從事精神科臨床、教學(xué)和科研工作30年，在臨床精神病學(xué)和精神藥理學(xué)方面有較高的學(xué)術(shù)造詣和豐富的經(jīng)驗(yàn)。發(fā)表論文30多篇，參編著作兩部，主持多項(xiàng)科研課題。第一頁(yè)，共144頁(yè)。交流提綱一、治療目標(biāo)二、治療策略三、治療原則四、抗精神病藥物臨床應(yīng)用五、精神分裂癥臨床癥狀的藥物治療六、精神分裂癥治療理念的發(fā)展第二頁(yè)，共144頁(yè)?；靖拍钜环N常見的病因尚未完全明了的精神病。多起病于青壯年，常有特殊的思維、知覺(jué)、情感和行為等多方面障礙和精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)。一般無(wú)意識(shí)障礙，病程多遷延。大多數(shù)精神分裂癥患者首次發(fā)病年齡在青春期至30歲之間。起病多隱襲，但也少數(shù)患者為急性發(fā)作。一半以上精神科住院患者；一半左右患者出現(xiàn)精神殘疾。第三頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認(rèn)知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥狀陽(yáng)性癥狀幻覺(jué)妄想言語(yǔ)混亂緊張癥

情感淡漠言語(yǔ)貧乏意志缺乏快感消失社會(huì)退縮

抑郁焦慮絕望自殺暴力行為興奮、攻擊敵對(duì)、不合作激越、躁狂注意力記憶力執(zhí)行功能

第四頁(yè)，共144頁(yè)。全球：3.8‰-8.4‰美國(guó)：13‰中國(guó)：5.69‰（1985年）6.55‰（1998年）《中國(guó)精神分裂癥防治指南》第二版，2015精神分裂癥終生患病率第五頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥的癥狀變遷

（引自Csernansky,2002）

-6-4-20246810診斷時(shí)間(年)SymptomSeverity陽(yáng)性癥狀陰性癥狀認(rèn)知缺陷第六頁(yè)，共144頁(yè)?？刂莆ｋU(xiǎn)性減少自殺促進(jìn)個(gè)人衛(wèi)生狀況1950年前沒(méi)有專門的藥物降低陽(yáng)性癥狀；去機(jī)構(gòu)化50年代以來(lái)傳統(tǒng)抗精神病藥問(wèn)世使陽(yáng)性癥狀降到最小減少?gòu)?fù)發(fā)1960－1990優(yōu)化經(jīng)典藥物治療方案，開發(fā)長(zhǎng)效劑型1990年開始非經(jīng)典藥物時(shí)代降低不良反應(yīng)，控制陰性癥狀延長(zhǎng)穩(wěn)定期改善偏見和疾病恥感90年代末以來(lái)優(yōu)化非經(jīng)典藥物，新劑型，新分子改善認(rèn)知；促進(jìn)社會(huì)功能回歸社會(huì)生活伴隨著心理、社會(huì)綜合干預(yù)措施的發(fā)展第七頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥治療目標(biāo)病程前驅(qū)期急性發(fā)作或加重相對(duì)穩(wěn)定急性期治療：精神?。≒sychosis）興奮激越（Agitation）長(zhǎng)期治療：癥狀緩解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依從性（Adherence）功能恢復(fù)（Functionalrecovery）第八頁(yè)，共144頁(yè)。功能恢復(fù)貫穿始終，盡早介入

前驅(qū)期功能恢復(fù)以促進(jìn)患者社會(huì)功能康復(fù)為貫穿始終的目標(biāo)制定并執(zhí)行精神分裂癥各階段全面的治療方案精神分裂癥全病程治療與康復(fù)，中國(guó)心理衛(wèi)生協(xié)會(huì)殘疾人心理衛(wèi)生分會(huì)第五屆學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集,2004；39-42維持治療緩解期急性期控制癥狀第九頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥的治療過(guò)程急性期（6－8周）逐漸穩(wěn)定（鞏固期6個(gè)月）持續(xù)穩(wěn)定（維持期2－3年）時(shí)間癥狀FernandoCanas.EuropeanNeuropsychopharmacology.2007;17:S108-S114精神分裂癥的長(zhǎng)期穩(wěn)定不僅取決于對(duì)急性期癥狀的有效控制，還取決于全病程持續(xù)、有效、安全的治療第十頁(yè)，共144頁(yè)。藥物治療原則一旦確診，即開始藥物治療以單一用藥為宜。用藥個(gè)體化。小劑量起始，根據(jù)病情和治療場(chǎng)所掌握藥物滴定速度。足量足療程治療。定期評(píng)定療效和不良反應(yīng)，積極調(diào)整治療方案。治療程序，可參照藥物治療規(guī)范程序。第十一頁(yè)，共144頁(yè)。抗精神病藥物的分類

（按WPA共識(shí)聲明）藥物種類：典型或傳統(tǒng)（第一代）抗精神病藥物—D2受體阻斷劑非典型（第二代）抗精神病藥物—5-HT2/D2平衡拮抗劑，DA部分激動(dòng)劑第十二頁(yè)，共144頁(yè)。第十三頁(yè)，共144頁(yè)。主要多巴胺神經(jīng)通路與臨床治療學(xué)基礎(chǔ)1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology第十四頁(yè)，共144頁(yè)。指主要作用于D2受體的抗精神病藥。包括：酚噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、苯甲酰胺類，以及相關(guān)的長(zhǎng)效制劑。按作用效價(jià)又分高效價(jià)、低效價(jià)二類；大量臨床試驗(yàn)顯示典型抗精神病藥物治療陽(yáng)性癥狀安全有效。第一代抗精神病藥物(1)第十五頁(yè)，共144頁(yè)。第十六頁(yè)，共144頁(yè)。第十七頁(yè)，共144頁(yè)。適應(yīng)證控制幻覺(jué)、妄想、思維障礙、行為紊亂、激越、緊張癥候群等具有明顯療效。對(duì)陰性癥狀及伴有抑郁癥狀療效不確切主要用于治療精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、偏執(zhí)障礙及伴發(fā)精神癥狀的心境障礙、偏執(zhí)障礙及伴發(fā)精神癥狀的心境障礙，譫妄和癡呆伴發(fā)的行為精神障礙，繼發(fā)于軀體疾病，物質(zhì)依賴等的精神癥狀，兒童期相關(guān)障礙。第一代抗精神病藥物（2）第十八頁(yè)，共144頁(yè)。臨床應(yīng)用的局限性不能改善認(rèn)知功能。對(duì)陰性癥狀作用微小，并可產(chǎn)生繼發(fā)陰性癥狀。約30%患者的陽(yáng)性癥狀不能有效緩解。引發(fā)EPS和TD的比例較高。由于上述，影響患者用藥的依從性和維持治療。第一代抗精神病藥物(3)第十九頁(yè)，共144頁(yè)。典型抗精神病藥物的缺陷（1）一.由于藥物作用于黑質(zhì)-紋狀體DA通路可引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。其中以選擇性D2受體阻斷劑，如Hal等發(fā)生率更高。處理：抗帕金森藥（抗膽堿能藥如安坦、東莨菪堿）治療有效；注意：避免預(yù)防性使用抗膽堿能藥，如可能加重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、產(chǎn)生抗膽堿能藥中毒的危險(xiǎn)、損害記憶。（WPA共識(shí)聲明）第二十頁(yè)，共144頁(yè)。典型抗精神病藥物的缺陷（2）二.由于藥物作用于丘腦-垂體-結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)引發(fā)催乳素水平升高致溢乳、閉經(jīng)、性功能障礙等不良反應(yīng)。三.由于藥物作用于腦內(nèi)膽堿能M1受體、H1受體及α1、α2、等受體而引發(fā)抗膽堿能多種不良反應(yīng)以及體重增加，過(guò)度鎮(zhèn)靜，和心血管等不良反應(yīng)。四.由于藥物作用為半抗原，可引發(fā)多種特異質(zhì)型不良反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血象變化，甚至猝死等等。五.超量中毒可致死。第二十一頁(yè)，共144頁(yè)。典型抗精神病藥物的缺陷（3）六.療效局限性 約30%患者的陽(yáng)性癥狀未能得到控制； 陰性癥狀、情感癥狀、認(rèn)知損害療效不肯定。七.上述不良反應(yīng)帶來(lái)的局限性 繼發(fā)陰性、抑郁癥狀和認(rèn)知功能損害； 過(guò)度鎮(zhèn)靜影響認(rèn)知和社會(huì)功能；八.影響患者對(duì)治療的依從性 療效不全面、劑量滴定復(fù)雜、不良反應(yīng)影響社會(huì)功能-導(dǎo)致停藥、減藥、病情惡化、資源浪費(fèi)和增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低藥物的療效/風(fēng)險(xiǎn)比。第二十二頁(yè)，共144頁(yè)?？咕癫∷嶥A理論的不足受體占據(jù)數(shù)小時(shí)到數(shù)天出現(xiàn)，臨床反應(yīng)需時(shí)數(shù)周。AdamWolkin等發(fā)現(xiàn)治療有效和無(wú)效，D2受體占據(jù)無(wú)顯著差異，氯氮平占據(jù)少卻有效（氯氮平在有效治療劑量時(shí)D2受體占有率僅為45％，這種程度的D2受體占有率對(duì)于典型藥物來(lái)講，臨床上沒(méi)有治療效果，治療劑量的氟哌啶醇D2受體占有率為75％）。很多DA受體已克隆，目前尚未發(fā)現(xiàn)DA受體基因和精神分裂癥關(guān)聯(lián)的報(bào)道。氯氮平等非典型抗精神病藥物的沖擊，因而提出精神分裂癥的多遞質(zhì)學(xué)說(shuō)。第二十三頁(yè)，共144頁(yè)。非典型（第二代）抗精神病藥臨床藥理作用特點(diǎn)：藥物具有較高的5-HT2受體阻斷作用，又稱DA/5-HT受體拮抗劑（SDAs）。對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對(duì)紋狀體系統(tǒng)作用更具有選擇性。臨床作用譜廣，引發(fā)EPS比率較小或不明顯。目前已在我國(guó)上市的藥物包括氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、哌羅匹隆等。第二十四頁(yè)，共144頁(yè)。第二十五頁(yè)，共144頁(yè)。第二十六頁(yè)，共144頁(yè)。第二十七頁(yè)，共144頁(yè)。第二十八頁(yè)，共144頁(yè)。1.氯氮平（Clozapine）1958年瑞典首先被發(fā)現(xiàn)，1972年在瑞典等國(guó)上市。1975年因發(fā)現(xiàn)可致粒缺而停用。20世紀(jì)70年代氯氮平應(yīng)用于我國(guó)臨床至今。20世紀(jì)80年代后期國(guó)際多中心研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療難治性精神分裂療效優(yōu)于氯丙嗪。1990年美國(guó)FDA同意氯氮平用于治療難治性和嚴(yán)重EPS及TD患者。

第二十九頁(yè)，共144頁(yè)。第三十頁(yè)，共144頁(yè)。第三十一頁(yè)，共144頁(yè)。2.奧氮平（Olanzapine）1982年EliLilly公司在英國(guó)發(fā)現(xiàn)奧氮平1996年在歐美上市，1999年進(jìn)口中國(guó)代謝：口服5小時(shí)達(dá)峰濃度，吸收不受食物影響。T1/231小時(shí)。蛋白結(jié)合率93%在肝臟經(jīng)Cyp1A2、2D6代謝。由尿、糞便排出。吸煙可加速奧氮平的代謝。藥理：多受體作用，類似氯氮平。奧氮平有阻斷苯環(huán)已啶（PCP）作用，PCP可誘發(fā)類似精神分裂癥的癥狀，系N-D-天門冬氨酸受體拮抗劑，提示奧氮平涉及谷氨酸系統(tǒng)。第三十二頁(yè)，共144頁(yè)。第三十三頁(yè)，共144頁(yè)。3.利培酮（Risperidone）（1）代謝、藥理作用代謝：口服用藥生物利用度70-80%。不受食物影響。肝臟內(nèi)經(jīng)Cyp2D6代謝，9-羥利培酮具有與母藥相同的活性。血漿蛋白結(jié)合率為88%。母藥t1/2為3小時(shí)，9-羥利培酮為24小時(shí)。由尿及糞便排出。藥理：有很強(qiáng)的5-HT2A和D2受體阻斷作用，對(duì)α1和α2受體有較高的親和性，對(duì)β受體和毒蕈堿受體親和性較弱。第三十四頁(yè)，共144頁(yè)。第三十五頁(yè)，共144頁(yè)。4.帕利哌酮第三十六頁(yè)，共144頁(yè)。

5.喹硫平（Quetipine）1996年在國(guó)外上市，2001年引入中國(guó)。喹硫平結(jié)構(gòu)接近氯氮平和奮乃靜。藥代特點(diǎn)：口服后1-1.5小時(shí)達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率83%。T1/26.9小時(shí)。多種代謝途徑。食物和吸煙對(duì)代謝無(wú)明顯影響。主由尿排泄。藥理特點(diǎn)：多受體作用，對(duì)5HT2、H1、5HT6、α1、α2受體有高親和性，對(duì)D2受體中度親和性，對(duì)D1、M1、D4受體低親和性。第三十七頁(yè)，共144頁(yè)。第三十八頁(yè)，共144頁(yè)。6.齊拉西酮第三十九頁(yè)，共144頁(yè)。7.阿立哌唑（Aripiprazole)

藥理作用特點(diǎn)：對(duì)5-HT1受體部分激動(dòng)作用對(duì)D1受體部分激動(dòng)作用對(duì)5-HT2、D2為阻斷作用為DA/5-HT系統(tǒng)穩(wěn)定劑小劑量增加海馬、前額葉DA的釋放；大劑量增加伏隔核區(qū)DA的釋放第四十頁(yè)，共144頁(yè)。第四十一頁(yè)，共144頁(yè)。8.氨磺必利第四十二頁(yè)，共144頁(yè)。9.舒必利第四十三頁(yè)，共144頁(yè)。10.哌羅匹隆哌羅匹隆(perospirone,PER)是一類非典型抗精神病藥物,20世紀(jì)80年代末由日本原研開發(fā)；于2001年在日本上市。哌羅匹隆是以苯并異噻唑?yàn)楣羌艿目咕癫∷?可拮抗多巴胺D2受體和5-HT2A受體，部分激動(dòng)5-HT1A。

第四十四頁(yè)，共144頁(yè)。第四十五頁(yè)，共144頁(yè)。11.洛沙平第四十六頁(yè)，共144頁(yè)。

哪一個(gè)抗精神病藥物療效更好？第四十七頁(yè)，共144頁(yè)。第四十八頁(yè)，共144頁(yè)。

常見不良反應(yīng)(1)1.過(guò)度鎮(zhèn)靜機(jī)制：與藥物阻斷組胺H1等受體作用有關(guān)。藥物：多見于氯氮平、氯丙嗪、喹硫平、奧氮平、氟哌啶醇。處理：①睡前服用。②嚴(yán)重者減藥或換藥。③告誡勿開車、操縱機(jī)器、高空作業(yè)。第四十九頁(yè)，共144頁(yè)。第五十頁(yè)，共144頁(yè)。第五十一頁(yè)，共144頁(yè)。

常見不良反應(yīng)(2)

2.直立性性低血壓機(jī)制：藥物阻斷α-腎上腺素能受體有關(guān)。見于起始藥量大、加量過(guò)快。藥物：多見于氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平亦有報(bào)導(dǎo)。處理：告誡患者、起始量小、緩慢加量。發(fā)生時(shí)須平臥、頭低位、監(jiān)測(cè)血壓、必要時(shí)靜脈滴注葡萄糖，減量或換藥。第五十二頁(yè)，共144頁(yè)。第五十三頁(yè)，共144頁(yè)。對(duì)直立性低血壓敏感者應(yīng)高度避免氯丙嗪和氯氮平，中度避免喹硫平和齊拉西酮，慎用奧氮平、氟哌啶醇、利培酮，可以選用氨磺必利、帕利哌酮、阿立哌唑。第五十四頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(3)3.流涎機(jī)制：藥物激動(dòng)毒蕈堿能m4受體有關(guān)。藥物：氯氮平最多見，約64.3%患者出現(xiàn)。最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液量而是減少了吞咽。處理：側(cè)臥位，利于口涎流出，防止吸入氣管，必要時(shí)減量或換藥。第五十五頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(4)4.錐體外系不良反應(yīng)（包括EPS和TD）機(jī)制：藥物阻斷多巴胺受體。藥物：氟哌啶醇（發(fā)生率80%）、氟奮乃靜、奮乃靜第一代藥物。第二代藥物利培劑量相關(guān)EPS，余藥風(fēng)險(xiǎn)較低。處理：予抗膽堿能藥物。減量，換服氯氮平，奎硫平等。

第五十六頁(yè)，共144頁(yè)。第五十七頁(yè)，共144頁(yè)。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）生物學(xué)機(jī)制：與基底節(jié)多巴胺受體的敏感性增高有關(guān)，發(fā)生率為10％~20％。阻斷多巴胺的藥物（如抗精神病藥）抑制遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，而多巴胺激動(dòng)劑加重該病。危險(xiǎn)因素：老年人、女性病人更敏感。情感障礙病人使用多巴胺受體拮抗劑治療時(shí)，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性也較大。其它可能的危險(xiǎn)因素有抗精神病藥的劑量和用藥時(shí)間。處理：一旦出現(xiàn)TD應(yīng)首先減藥或換藥（氯氮平）；停用一切抗膽堿能藥物；可試用如GABA激動(dòng)劑（丙戊酸鹽、氯硝西泮），促大腦代謝藥（抗氧化劑VitE)，抗組胺藥（異丙嗪），鈣離子拮抗劑等。第五十八頁(yè)，共144頁(yè)。第五十九頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(5)5.催乳素水平升高機(jī)制：藥物拮抗下丘腦——垂體結(jié)節(jié)漏斗區(qū)DA受體有關(guān)?？赡苡绊懺陆?jīng)、性功能、骨質(zhì)疏松。藥物：第一代藥物、第二代藥物的利培酮、奧氮平劑量相關(guān)性升高催乳素。處理：減藥、停藥、DA受體激動(dòng)劑，和激素處理。第六十頁(yè)，共144頁(yè)。第六十一頁(yè)，共144頁(yè)。第六十二頁(yè)，共144頁(yè)。對(duì)催乳素升高敏感者可選用阿立哌唑、喹硫平應(yīng)高度避免舒必利、帕利哌酮、利培酮中度避免奧氮平、氯丙嗪、齊拉西酮、氯氮平第六十三頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(6)6.抗膽堿作用引發(fā)的癥狀機(jī)制：與藥物阻斷毒蕈堿受體有關(guān)表現(xiàn)有周緣和中樞抗膽堿能樣癥狀。藥物：氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、奧氮平多見處理：減藥或停藥、對(duì)癥處理第六十四頁(yè)，共144頁(yè)。

常見不良反應(yīng)(7)7.體重增加機(jī)制：可能與藥物的強(qiáng)5HT2c和H１受體親和性有關(guān)?；颊叨嘤惺秤哼M(jìn)。肥胖可能導(dǎo)致糖脂代謝障礙，誘發(fā)II型糖尿病。藥物：氯氮平>奧氮平>奎硫平，第一代藥物亦可致體重增加，氟哌啶醇不明顯。處理：控制飲食，增加活動(dòng)，試用二甲雙胍治療。第六十五頁(yè)，共144頁(yè)。第六十六頁(yè)，共144頁(yè)。第六十七頁(yè)，共144頁(yè)。代謝綜合征

（MetabolicSyndrome，MS）1.人群患病率：42%（美國(guó)）；17.14%或10.95%（上海）2.包括：糖代謝異常（血糖升高）；血脂異常；血壓升高；腹型肥胖3.診斷標(biāo)準(zhǔn)①甘油三酯≥150mg/dl(1.65mmol/l)②高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04mmol/l（男）或＜1.3mmol/l（女）③血壓≥130/85mmHg④餐后2小時(shí)血糖7.8~11.1mmol/l第六十八頁(yè)，共144頁(yè)。第六十九頁(yè)，共144頁(yè)。第七十頁(yè)，共144頁(yè)。第七十一頁(yè)，共144頁(yè)。第七十二頁(yè)，共144頁(yè)。第七十三頁(yè)，共144頁(yè)。第七十四頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(8)8.心血管系統(tǒng)機(jī)制：可能與藥物致迷走神經(jīng)松馳，反射性心動(dòng)過(guò)速及α-腎上腺素能受體阻斷作用有關(guān)，或可能對(duì)心肌的直接作用等。表現(xiàn)有血壓變化、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩，ECG變化（ST-T波改變，T波平坦或倒置、Q-T間期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)阻滯等）。心律紊亂（如心室纖顫、心室撲動(dòng)）可致猝死。藥物：第一代、第二代藥物均有報(bào)導(dǎo)。處理：既往有心臟病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用藥并行生命體征監(jiān)測(cè)。第七十五頁(yè)，共144頁(yè)。第七十六頁(yè)，共144頁(yè)。對(duì)QTc間期延長(zhǎng)敏感者應(yīng)高度避免甲硫噠嗪、氨磺必利、齊拉西酮，中度避免利培酮、奧氮平、喹硫平，可以選用阿立哌唑、帕利哌酮或氟哌啶醇。肌注氟哌啶醇前必須做心電圖檢查。第七十七頁(yè)，共144頁(yè)。常見不良反應(yīng)(9)9.過(guò)敏性皮炎

藥疹多于治療的最初1-4周出現(xiàn)，停藥消失，再用可復(fù)現(xiàn)；多在顏面、軀干、四肢出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎處理：輕者換藥抗過(guò)敏藥:氯苯那敏4mg,每日3次輸液加快藥物排泄嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎，則應(yīng)停藥，加用皮質(zhì)激素同時(shí)查肝功、血白細(xì)胞以防伴發(fā)黃疸和粒細(xì)胞減少癥光敏性皮炎：經(jīng)日曬后，在暴露部位出現(xiàn)紅斑、浮腫或丘疹處理：避免直接曝曬第七十八頁(yè)，共144頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(1)1.惡性綜合征（NMS）機(jī)制：尚不清楚，可能與DA功能下降有關(guān)。發(fā)生率（我國(guó)）0.12-0.2%；歐美0.07-1.4%，男∶女=2∶1。危險(xiǎn)因素：藥物更換過(guò)快、劑量驟變、合并用藥、腦病患者、緊張癥者、酒藥依賴者。死亡率20-30%。表現(xiàn)：高熱、大汗、心率快、血壓升高、肌強(qiáng)直、意識(shí)障礙，WBC↑、CK↑、Mb↑,病程數(shù)小時(shí)~數(shù)十日。嚴(yán)重者死亡。處理：支持、對(duì)癥治療，溴隱亭2.5~5mg4小時(shí)一次。ECT治療。第七十九頁(yè)，共144頁(yè)。第八十頁(yè)，共144頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(2)2.誘發(fā)癲癇機(jī)制：藥物降低抽搐閾，劑量依賴性。藥物：均可引發(fā)，氯氮平較多見（年發(fā)生率：300mg/d，為1-2%；300-600mg/d，3-4%；600-900mg/d,5%）處理：并用抗痙攣藥（避免合用卡馬西平）。減量或換藥。監(jiān)測(cè)血藥濃度和EEG。第八十一頁(yè)，共144頁(yè)。

嚴(yán)重不良反應(yīng)(3)

3.血液系統(tǒng)改變藥物可誘發(fā)WBC改變，多為WBC減少，重為粒細(xì)胞缺乏。偶見紅細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞下降。機(jī)制：特異質(zhì)反應(yīng)，骨髓抑制，原因和機(jī)制不詳。藥物：均可引發(fā)，氯氮平是其他藥物的10倍。發(fā)生率1-2%，女性多見。處理：WBC低于3000mm3粒細(xì)胞低于1500，監(jiān)測(cè)WBC，2次/WK；WBC低于2000，粒細(xì)胞低于1000，停用氯氮平，每日監(jiān)測(cè)血常規(guī)，骨髓檢查，支持療法，抗感染、升白藥（粒細(xì)胞集落刺激因子）。無(wú)合并癥，則一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此藥。第八十二頁(yè)，共144頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(4)4.麻痹性腸梗阻因較強(qiáng)的抗膽堿作用抑制了腸壁平滑肌的收縮，腸蠕動(dòng)減慢或停止，腹脹明顯，腸鳴音減弱或消失（聽診1分鐘，＜5次）腹部X線片示腸內(nèi)有液平面處理停用抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥禁食，10%的高滲鹽水300ml保留灌腸，

持續(xù)胃腸減壓、肛管排氣謹(jǐn)慎的應(yīng)用新斯的明、糾正脫水及電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂氨甲酰膽堿對(duì)胃腸道及膀胱平滑肌有較強(qiáng)的選擇作用，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無(wú)影響,可用于腸脹氣第八十三頁(yè)，共144頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(5)5.急性尿潴留吩噻嗪類藥多見，由于抗膽堿能作用抑制了膀胱括約肌，同時(shí)，膀胱逼尿肌松弛，使得排尿困難，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)尿潴留老年人尤其嚴(yán)重處理肌內(nèi)注射新斯的明0.5-1mg或毒扁豆堿1-2mg藥物治療無(wú)效時(shí)可考慮導(dǎo)尿

第八十四頁(yè)，共144頁(yè)。

第八十五頁(yè)，共144頁(yè)。

嚴(yán)重不良反應(yīng)(6)6.猝死生前無(wú)致死性疾病，突然死亡，死后尸檢未發(fā)現(xiàn)可解釋的死因，發(fā)生率0.5%.機(jī)制：尚不明了。可能與藥物抑制細(xì)胞膜泵，使細(xì)胞內(nèi)外K+失衡致心肌應(yīng)激性升高，異位自律性增加致心律紊亂、心臟驟停。臨床表現(xiàn)：昏厥、抽搐、紫紺、心跳呼吸驟停。有報(bào)導(dǎo)提出氯氮平治療者約1/3000-4000會(huì)發(fā)生猝倒休克和吸抑制或心臟停搏（心肌炎？）。處理：復(fù)蘇搶救。重在預(yù)防：抗精神病治療前排除心臟疾病，治療中監(jiān)測(cè)心電圖。第八十六頁(yè)，共144頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(7)7.過(guò)量中毒可能緣于自殺或服誤臨床表現(xiàn)：第一代藥物主要表現(xiàn)嗜睡→昏迷，嚴(yán)重的EPS、抽搐、低血壓，瞳孔散大（嚴(yán)重者瞳孔可縮?。?，EKG改變，可并發(fā)肺水腫、腦水腫、急性呼吸循環(huán)衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血。搶救不力可致死。處理：早發(fā)現(xiàn)、早診斷、洗胃、支持治療和對(duì)癥治療。第八十七頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥藥物治療需要說(shuō)明的

幾個(gè)問(wèn)題強(qiáng)調(diào)在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生治療的是臨床癥狀，而非某種疾病。精神分裂癥并非一種精神病，而是一組精神病性癥狀構(gòu)成的。其臨床癥狀并不具有特異性。精神分裂癥的疾病基礎(chǔ)并不十分清楚，但精神藥理活性制劑作為一種強(qiáng)有力的藥物，的確能通過(guò)減少或消除癥狀來(lái)緩解痛苦。我們將精神分裂癥和精神疾病的綜合癥分解到癥狀的維度，以便針對(duì)特定的臨床癥狀來(lái)進(jìn)行治療。第八十八頁(yè)，共144頁(yè)。臨床實(shí)踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗(yàn)時(shí)用法不太一樣。真實(shí)的患者往往更加復(fù)雜：他們雖然被診斷為某種精神障礙，但并不符合正式研究用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；而且通常比臨床試驗(yàn)研究的患者有更多的共患疾病。在臨床實(shí)踐中，不同的非典型抗精神病藥對(duì)于不同的患者可能會(huì)產(chǎn)生療效的差異。第八十九頁(yè)，共144頁(yè)。臨床試驗(yàn)所得到到的平均療效可能并不能預(yù)示臨床實(shí)踐中個(gè)體的患者所能達(dá)到的療效范圍。來(lái)自于臨床試驗(yàn)的最佳劑量常常和臨床所用的最佳劑量并不一致（對(duì)某藥來(lái)說(shuō)可能劑量太高，對(duì)另一些則可能太低）。最后，雖然實(shí)際上所有的研究都是單藥治療和（或）安慰劑頭對(duì)頭比較，但在臨床實(shí)踐中，許多患者是接受兩種抗精神病藥物或抗精神病藥物合并其他精神藥物治療的。有時(shí)合并用藥是合理的而且經(jīng)過(guò)考慮的，但有時(shí)卻并非如此。第九十頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥臨床癥狀的藥物治療第九十一頁(yè)，共144頁(yè)。第九十二頁(yè)，共144頁(yè)。第九十三頁(yè)，共144頁(yè)。第九十四頁(yè)，共144頁(yè)。第九十五頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的藥物治療第九十六頁(yè)，共144頁(yè)。第九十七頁(yè)，共144頁(yè)。第九十八頁(yè)，共144頁(yè)。第九十九頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥的陰性癥狀第一百頁(yè)，共144頁(yè)。第一百零一頁(yè)，共144頁(yè)。第一百零二頁(yè)，共144頁(yè)。第一百零三頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★

SGAs治療原發(fā)性陰性癥狀優(yōu)于FGAs（B級(jí)證據(jù)，3級(jí)推薦）；★治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，氨磺必利/奧氮平證據(jù)充足，推薦級(jí)別較高（A級(jí)證據(jù)，1級(jí)推薦）；★利培酮、喹硫平、齊拉西酮也可應(yīng)用于以陰性癥狀為主的患者，但證據(jù)強(qiáng)度不及上述兩種SGAs（B級(jí)證據(jù)3級(jí)推薦）；第一百零四頁(yè)，共144頁(yè)?！锊糠挚挂钟羲帲ㄈ缥魈仗m）對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無(wú)明顯效果，若使用抗抑郁藥，可酌情選擇氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B級(jí)證據(jù)，2級(jí)推薦）?！?/p>

rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀具有巨大潛力（B級(jí)證據(jù)，2級(jí)推薦）《中國(guó)精神分裂癥防治指南》（2015，第2版）第一百零五頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥認(rèn)知損害的治療建議★

抗精神病藥物對(duì)患者神經(jīng)認(rèn)知功能可產(chǎn)生輕至中度獲益（B級(jí)證據(jù)，3級(jí)推薦）；★沒(méi)有證據(jù)支持FGAs對(duì)患者認(rèn)知功能的改善，有證據(jù)推薦SGAs用于改善患者認(rèn)知功能（C3級(jí)證據(jù)，4級(jí)推薦）；★在一項(xiàng)比較奧氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中觀察到二者均對(duì)患者認(rèn)知功能有中度改善，并在另一項(xiàng)研究（Mortimeretal.2007）中也獲證實(shí)（C3級(jí)證據(jù)，4級(jí)推薦）。第一百零六頁(yè)，共144頁(yè)。第一百零七頁(yè)，共144頁(yè)。緊張癥狀群或精神運(yùn)動(dòng)抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一種特定的抑郁癥、雙相障礙、精神病性障礙或未定型的軀體疾病。緊張癥≠精神分裂癥

▲開始治療前，應(yīng)明確診斷和排除各種器質(zhì)性腦病、精神藥物所致惡性綜合征或藥源性緊張癥及心境障礙相關(guān)精神運(yùn)動(dòng)性抑制癥狀。▲首選電抽搐治療，或舒必利靜脈滴注治療，起始劑量50-100mg/d，3-5d內(nèi)滴定至目標(biāo)治療劑量200-600mg/d，可持續(xù)治療1-2周。治療有效后，可繼續(xù)口服舒必利；或轉(zhuǎn)換非典型抗精神病藥治療。▲對(duì)于精神運(yùn)動(dòng)性抑制患者，應(yīng)重視軀體營(yíng)養(yǎng)狀況及水、電解質(zhì)平衡，應(yīng)及時(shí)合并軀體支持治療。第一百零八頁(yè)，共144頁(yè)。第一百零九頁(yè)，共144頁(yè)。第一百一十頁(yè)，共144頁(yè)。以突出的自殺或自傷為主要表現(xiàn)患者的治療▲首選高效價(jià)、劑量滴定迅速、起效相對(duì)較快、對(duì)心境癥狀療效相對(duì)更好的非典型抗精神病藥物，如奧氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齊拉西酮等，自殺或自傷行為突出的患者可聯(lián)合改良電抽搐治療?！?/p>

氯氮平是目前治療精神分裂癥伴自殺或自傷行為患者獲得循證研究支持證據(jù)最多的治療選擇?！绻诙街委煷_認(rèn)無(wú)效，可考慮氯氮平聯(lián)合MECT治療。雖然電抽搐治療存在耐受性問(wèn)題而應(yīng)盡可能避免短期內(nèi)頻繁重復(fù)治療療程，但因自殺或自傷行為嚴(yán)重威脅患者的生命，可根據(jù)此類風(fēng)險(xiǎn)或行為嚴(yán)重程度作為優(yōu)先考慮的治療選擇之一。第一百一十一頁(yè)，共144頁(yè)。精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d)作為首選合并抗精神病藥物治療精神分裂癥的抑郁癥狀是安全有效的（證據(jù)類別A，推薦1級(jí)）NaSSA類：米氮平30mg/d對(duì)精神分裂癥抑郁癥狀有改善作用（證據(jù)類別B，推薦2級(jí)）對(duì)于精神分裂癥后抑郁或精神分裂癥伴發(fā)的抑郁癥狀，合并抗抑郁藥物療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰?？咕癫∷幬铮河凶C據(jù)顯示第二代抗精神病藥物在治療伴發(fā)的抑郁癥狀優(yōu)于第一代藥物。第一百一十二頁(yè)，共144頁(yè)。難治性精神分裂癥的藥物治療近年來(lái)的研究結(jié)果顯示精神分裂癥的發(fā)病具有神經(jīng)發(fā)育異常的基礎(chǔ)。約10％～15％患者在起病初期即為治療抵抗精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被稱為難治性精神分裂癥，最終約30％～60％的患者會(huì)發(fā)展為TRS。第一百一十三頁(yè)，共144頁(yè)。TRS的定義Ｋane等在比較氯氮平和氯丙嗪治療TRS的研究中所用的定義被多數(shù)人認(rèn)可。Kane等定義：難治性精神分裂癥是指過(guò)去5年對(duì)3種足量[相當(dāng)于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效劑量]和足療程（至少６周）抗精神病藥物（至少２種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)）治療，未獲得改善的患者（BPRS總分≥45分,CGI-S≥4分，或者4項(xiàng)陽(yáng)性癥狀中，至少２項(xiàng)≥４分）。第一百一十四頁(yè)，共144頁(yè)。Conley和Kelly定義過(guò)去５年經(jīng)過(guò)至少2種抗精神病藥足量（400～600mg/dCPZ等效劑量）治療4～6周后，未獲臨床改善（BPRS總分≥45分，CGI-S≥４分，或者４項(xiàng)陽(yáng)性癥狀中，至少２項(xiàng)≥４分）的患者。第一百一十五頁(yè)，共144頁(yè)。導(dǎo)致TRS的原因：患者因素：依從性疾病本身的因素：如合并軀體情況、共患其他疾病、拒醫(yī)拒藥社會(huì)環(huán)境因素：例如心理應(yīng)激，家庭成員高EE表達(dá)醫(yī)生因素（醫(yī)源性）：如漏診、誤診、過(guò)快過(guò)頻換藥、不合理多種藥物合用等第一百一十六頁(yè)，共144頁(yè)。難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進(jìn)一步了解患者既往用藥史及掌握形成TRS的相關(guān)因素，評(píng)估患者既往的治療依從性，著重考慮用藥個(gè)體化，必要時(shí)監(jiān)測(cè)藥物血漿濃度。２.重新制定治療方案，更換合適的藥物，足量、足療程治療。可以選擇以下幾種治療方案：第一百一十七頁(yè)，共144頁(yè)。（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TRS患者的顯著療效，而且氯氮平還可有效改善患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)和攻擊性行為。由于氯氮平潛在的血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)和代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，換到氯氮平治療需要密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。第一百一十八頁(yè)，共144頁(yè)。（２）氯氮平聯(lián)合其他藥物治療策略：盡管氯氮平治療TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者對(duì)氯氮平治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受氯氮平的不良反應(yīng)。在氯氮平治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療的增效策略，是臨床上常見的治療選擇，包括聯(lián)合其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和促認(rèn)知藥物等。但是支持氯氮平聯(lián)合增效策略對(duì)TRS的療效證據(jù)非常弱（表7-6），最好的療效僅獲得中等效應(yīng)值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的觀點(diǎn)還是應(yīng)當(dāng)保證氯氮平的足量（300～800mg/d）和足療程（至少8周）。第一百一十九頁(yè)，共144頁(yè)。（３）換為其他第二代抗精神病藥治療：其他第二代抗精神病藥單藥治療TRS的研究證據(jù)相對(duì)較少。涉及到的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究較多。超過(guò)６項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了利培酮和氯氮平治療TRS患者的療效及安全性，總體療效利培酮并不優(yōu)于氯氮平，但是安全性和耐受性優(yōu)于氯氮平。第一百二十頁(yè)，共144頁(yè)。４項(xiàng)關(guān)于奧氮平的研究，２項(xiàng)比較了奧氮平和氯氮平，２項(xiàng)比較了奧氮平和第一代抗精神病藥氯丙嗪和氟哌啶醇。奧氮平治療TRS的總體療效不如氯氮平，與第一代藥物相似，但不良反應(yīng)少于第一代抗精神病藥物。第一百二十一頁(yè)，共144頁(yè)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究用喹硫平600mg/d治療TRS，４周未獲得明顯效果后增加到1200mg/d，雖然仍有良好的耐受性，但療效與600mg/d相當(dāng)。有個(gè)案報(bào)告使用高劑量的喹硫平（1200～2400mg/d）治療TRS的陽(yáng)性癥狀、攻擊行為、行為障礙等有輕微的改善。第一百二十二頁(yè)，共144頁(yè)。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和兩個(gè)案例報(bào)告，氯氮平治療無(wú)效或不能耐受氯氮平不良反應(yīng)的TRS患者，換為阿立哌唑單藥治療，患者病情獲得改善。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別評(píng)價(jià)齊拉西酮與氯氮平和氯丙嗪治療TRS患者的療效，齊拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之間，不良反應(yīng)比兩個(gè)對(duì)照藥少。由于研究證據(jù)較少，仍需要更多與設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)。第一百二十三頁(yè)，共144頁(yè)。（４）聯(lián)合電抽搐治療：有一些高質(zhì)量的研究結(jié)果顯示電抽搐短期治療伴或不伴抗精神病藥治療的TRS患者，獲得總體顯著改善。電抽搐對(duì)心血管系統(tǒng)（如心律不齊、心臟驟停）和認(rèn)知功能的不良反應(yīng)較常見。（５）其他治療策略：如經(jīng)顱磁刺激（rTMS）等，目前證據(jù)不多，來(lái)自于個(gè)案報(bào)告，顯示可能短期治療有效。第一百二十四頁(yè)，共144頁(yè)。氯氮平聯(lián)合增效劑治療難治性精神分裂癥患者的療效匯總第一百二十五頁(yè)，共144頁(yè)。第一百二十六頁(yè)，共144頁(yè)。DerekKetal.Skatingonthinice:pragmaticprescribingformedicationrefractoryschizophrenia.BMCPsychiatry2015,15:174

精神分裂癥的臨床轉(zhuǎn)歸往往令人失望。1/3的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療應(yīng)答不佳，而完全康復(fù)者不到八分之一。氯氮平是治療難治性精神分裂癥的首選藥物，但仍有一半的患者使用后無(wú)顯著改善。雖然指南也針對(duì)氯氮平療效不佳給出了一系列治療備選方案，包括使用心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥，但卻未能指導(dǎo)臨床醫(yī)師如何進(jìn)行選擇。第一百二十七頁(yè)，共144頁(yè)。來(lái)自英國(guó)的DerekTracy等采用自然觀察研究，記錄了153例難治性精神病住院患者經(jīng)三級(jí)?？漆t(yī)院治療后的轉(zhuǎn)歸，并試圖基于相關(guān)數(shù)據(jù)確定針對(duì)此類患者的最佳藥物治療策略。通過(guò)使用OPCRIT工具，研究者對(duì)受試者入院和出院時(shí)的藥物與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。研究主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為入院及出院時(shí)精神癥狀的改變百分比，以及出院時(shí)的用藥情況。研究者采用探索性分析評(píng)價(jià)了個(gè)體用藥針對(duì)癥狀群的特異性。第一百二十八頁(yè)，共144頁(yè)。本研究亮點(diǎn)：探索性數(shù)據(jù)表明，氯氮平適用于范圍很廣的一系列癥狀群，而奧氮平對(duì)幻覺(jué)癥狀尤其有效；氯氮平聯(lián)合拉莫三嗪的效果雖然欠佳，但后者對(duì)伴發(fā)情感癥狀效果較好。對(duì)于氯氮平單藥治療無(wú)應(yīng)答的受試者，增效藥物按療效排序由高到低依次為：丙戊酸鈉、鋰鹽、氨磺必利、喹硫平、拉莫三嗪。停用無(wú)效藥物似乎并不導(dǎo)致精神狀態(tài)的不穩(wěn)定，而與更為積極的轉(zhuǎn)歸相關(guān)，所以針對(duì)難治性患者的治療用藥應(yīng)大膽取舍。

第一百二十九頁(yè)，共144頁(yè)。特殊人群用藥老年精神分裂癥患者單一用藥：用藥個(gè)體化須加以強(qiáng)調(diào)。起始量約為年青患者的1/4，緩慢滴定加量至有效劑量。慎用長(zhǎng)效制劑。加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：過(guò)度鎮(zhèn)靜、意識(shí)障礙、EPS、TD、滑倒、EKG變化、肝功改變、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、視力模糊、吞咽困難等。第一百三十頁(yè)，共144頁(yè)。特殊人群用藥兒童精神分裂癥患者宜采用藥物（利培酮、奧氮平、阿立哌唑）、心理、家庭、環(huán)境等綜合治療。小劑量開始、緩慢加到有效劑量，病情緩解后可緩慢減量，重視鞏固維持治療，療程可能需2-3年以上。不宜不規(guī)律用藥、避免驟加驟減藥量。首選療效肯定、不良反應(yīng)輕的藥物。第一百三十一頁(yè)，共144頁(yè)。特殊人群用藥孕期精神分裂癥患者薈萃分析：先天畸形的基礎(chǔ)發(fā)生率為2.0%；服用抗精神病藥物的母親，胎兒先天畸形的發(fā)生率為2.4%。建議精神病性癥狀嚴(yán)重或慢性、衰退性患者，或服用大劑量藥物的患者不宜妊娠。苯二氮卓類藥物可致胎兒心搏異常、新生兒出現(xiàn)戒斷合征。碳酸鋰及抗驚厥藥