克賽在患者中的應(yīng)用

克賽在患者中的應(yīng)用第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三克賽在STEMI患者中的應(yīng)用第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三急性冠脈綜合征（ACS）克賽？一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征不穩(wěn)定性心絞痛（UA）非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）ST段抬高型心肌梗死（STEMI）第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三心肌酶譜增高心肌酶譜增高或不增高非ST段抬高的ACS（UA/NSTEMI）

ST段抬高心肌梗死（STEMI）第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

第一個在STEMI挑戰(zhàn)金標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模里程碑研究第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三ExTRACT-TIMI25

–研究設(shè)計STEMI<6小時

符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素

60U/kg負(fù)荷劑量，

12U/kg/h維持48小時以上

依諾肝素

<75歲：30mgIV負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75歲：無負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30ml/min：1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林(ASA)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計：充分考慮不同人群的實際情況，更接近真實世界的應(yīng)用最嚴(yán)格的隨訪：整個研究2萬余例患者，僅3例失訪第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三48個國家成功入組20,506名患者。中國24個中心貢獻近500名患者。北京高潤霖（PI）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管醫(yī)院7北京霍勇北京大學(xué)第一醫(yī)院7北京毛節(jié)明北京大學(xué)第三醫(yī)院13北京朱文玲北京協(xié)和醫(yī)院6沈陽李占全遼寧省人民醫(yī)院4北京胡大一首都醫(yī)科大學(xué)北京同仁醫(yī)院16北京賈三慶首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院38北京楊新春首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院

30北京吳其明首都醫(yī)科大學(xué)北京天壇醫(yī)院36北京呂樹錚首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院50上海葛均波復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院13上海沈衛(wèi)峰上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院10廣州馬虹中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院21廣州陳紀(jì)言廣東省人民醫(yī)院

10沈陽韓雅玲沈陽軍區(qū)總醫(yī)院75北京蓋魯粵中國人民解放軍總醫(yī)院6上海魏盟上海第六人民醫(yī)院18上海孫寶貴上海第一人民醫(yī)院19哈爾濱李為民哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院6哈爾濱于波哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院7大連周旭晨大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院3武漢朱國英武漢亞洲心臟病醫(yī)院1天津趙丙讓天津胸科醫(yī)院15天津黨群天津第一中心醫(yī)院9第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三主要終點：與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低死亡＋非致命性心梗的相對風(fēng)險17％相對風(fēng)險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點事件(%)相對風(fēng)險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風(fēng)險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28依諾肝素的顯著優(yōu)勢

在早期（48小時）已顯示出來AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.30天死亡/非致死性心梗/緊急血運重建DaysUFH 14.5依諾肝素 11.7RR=0.81

P=0.000001

0510152025300-3-6-9-12-15-RRR=19%次要終點事件(%)次要終點：與UFH相比,依諾肝素顯著降低三聯(lián)缺血終點事件相對風(fēng)險19％第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三在預(yù)先定義的各個亞組中，依諾肝素顯示出一致的療效AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68患者人數(shù)年齡（歲）<75

7517,947

2,532性別男性

女性15,696

4,783梗死部位前壁其他8,933

11,400溶栓藥物鏈激酶纖維蛋白特異性4,139

16,283治療開始時間中位時間中位時間9,899

10,394糖尿病無

有17,189

3,060MI既往史無

有17,745

2,659總計20,47920

67.9

24.89.9

26.318

168.2

15.410.1

18.311

2312.5

7.914.0

10.213

1810.2

9.811.8

12.023

128.7

11.011.3

12.517

219.2

13.611.1

17.117

209.2

14.311.1

17.8179.912.00.51相對風(fēng)險2依諾肝素更優(yōu)普通肝素更優(yōu)風(fēng)險降低（％）依諾肝素普通肝素出現(xiàn)終點事件的患者(%)第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三依諾肝素與UFH相比出血風(fēng)險較高,但這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往研究中最低的依諾肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001

p=0.142.10.81.41.80.72.6010嚴(yán)重出血輕微出血顱內(nèi)出血Patients(%)2.53.31.42.101234出現(xiàn)嚴(yán)重出血的患者%住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6項隨機對照臨床研究的薈萃分析

EikelboomCirculation20051住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25UFH依諾肝素ExTRACT-TIMI2544%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67兩組間顱內(nèi)出血風(fēng)險無差異AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三有效性和安全性回顧：

30天的臨床凈獲益顯示依諾肝素具有顯著的優(yōu)勢11.250.90.8死亡/非致命性MI/

非致命性顱內(nèi)出血死亡/非致命性MI/

非致命性嚴(yán)重出血死亡/非致命性心梗/

非致命性，致殘卒中依諾肝素更好普通肝素更好相對風(fēng)險普通肝素(%)依諾肝素(%)相對風(fēng)險下降(%)12.310.11812.811.01412.210.117AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三每1000例接受依諾肝素治療的患者,比普通肝素多減少缺血事件28次，僅增加4次非致命性出血風(fēng)險-15-7-64*-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗緊急血運重建死亡TIMI嚴(yán)重出血(非致命)*不增加非致命性顱內(nèi)出血第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

PCI亞組分析第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三目前的臨床實踐中，STEMI患者接受PCI治療越來越多，中國國內(nèi)的比例更是高達90％以上STEMINSTEMIGRACE1EHS2NRMI33NRMI44CRUSADE5溶栓劑(%)45.035.15239.925導(dǎo)管(%) PCI

直接PCI61.044.4-53.040.420.7--48--60.159CABG(%)5.03.4--161.GoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288–2932.HasdaiDetal.EuroHeartSurveyEurHeartJ2002;23:1190–12013.WiviottSDetal.JAmCollCardiol2004;44:783–7894.NallamothuBK,etal.Circulation.2006;113:222-2295.BhattDL,etalJAMA2004;292:2096–2104第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三PCI-ExTRACT研究：ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者（23％）接受了PCI治療

10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機分組

30天中共有2,272例患者接受了PCI治療

10,223例分入普通肝素組

30天中共有2,404例患者接受了PCI治療JAmCollCardiol2007;49:2238–46第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比(%)RR0.77p=0.00113.8%

普通肝素依諾肝素10.7%

051015PCI-ExTRACT研究中，依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低死亡和心梗再發(fā)的風(fēng)險達23％第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三事件 依諾肝素 普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴(yán)重出血 1.4% 1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3% 2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴(yán)重出血或4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310輕度出血 顱內(nèi)出血 0.2% 0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3% 0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006在PCI-ExTRACT研究中,與普通肝素相比，依諾肝素不增加出血風(fēng)險，且顯著降低了卒中的發(fā)生率第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

聯(lián)用或不聯(lián)用氯吡格雷的亞組分析第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)果氯吡格雷ORadj(95%CI)死亡、心梗、心梗再發(fā)、卒中Y0.70(0.53-0.93)N0.85(0.76-0.94)死亡或心梗Y0.86(0.60-1.23)N0.79(0.70-0.90)死亡Y1.12(0.74-1.69)N0.83(0.72-0.95)非致命性心梗Y0.43(0.21-0.87)N0.71(0.55-0.91)非致命性心梗再發(fā)Y0.65(0.43-0.99)N0.99(0.82-1.20)非致命性卒中Y0.33(0.09-1.24)N0.94(0.62-1.42)無論是否聯(lián)用氯吡格雷，依諾肝素均優(yōu)于普通肝素0.2514依諾肝素更優(yōu)UFH更優(yōu)第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷的患者中，依諾肝素顯著降低死亡/心梗/再發(fā)缺血/卒中的聯(lián)合終點達30％對于STEMI患者來說，依諾肝素＋雙聯(lián)抗血小板治療可作為再灌注聯(lián)合用藥策略JAmCollCardiol2007;49:2256–63*Extract-TIMI25研究中，95％的患者服用阿司匹林第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷的患者中，依諾肝素不增加大出血風(fēng)險依諾肝素組UFH組OR（95％CI）P值全體患者的大出血（包括顱內(nèi)出血）38/2,097(1.8％)30/2,219(1.4％)1.28(0.77–2.12)NAPCI患者的大出血（包括顱內(nèi)出血）9/1,016(0.9％)19/1,134(1.7％)0.50(0.21–1.18)NA依諾肝素＋雙聯(lián)抗血小板治療的患者，大出血風(fēng)險僅1.8％，PCI患者中僅0.9％第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)論：無論是否聯(lián)用氯吡格雷，依諾肝素比普通肝素臨床凈獲益更多在接受溶栓治療的STEMI患者中，不管患者是否使用氯吡格雷，依諾肝素的臨床凈獲益均超過UFH從整個臨床研究資料來看，對于STEMI患者來說，溶栓藥、阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素聯(lián)合用藥是一種很好的再灌注策略第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三EXTRACT-TIMI25

一年期隨訪結(jié)果第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三與UA/NSTEMI的研究結(jié)果一致，在STEMI患者中，依諾肝素應(yīng)用2-8天，也可帶來1年保護

024681012141618050100150200250300350400依諾肝素UFHHR

0.92

(0.86to0.98)

P=0.01

15.8%17.0%9.9%12.0%RR

0.83

(0.77to0.90)

P<0.0001

主要終點事件(%)天獲取99%的人群1年隨訪資料

(依諾肝素N=10,153;UFH=10,122)主要研究終點：死亡/MI第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三臨床凈獲益的1年隨訪結(jié)果

死亡非致命性卒中后偏癱非致命性心梗死亡/心梗/非致命性卒中后偏癱死亡/心梗0.5120.92(0.86-0.98)0.01Hazar