藥理學(xué)緒論及藥物代謝動(dòng)力學(xué)詳解演示文稿

藥理學(xué)緒論及藥物代謝動(dòng)力學(xué)詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日（優(yōu)選）藥理學(xué)緒論及藥物代謝動(dòng)力學(xué)現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日理學(xué)藥為什么可以預(yù)防、治療疾病?藥物研究定義機(jī)體藥物作用、作用機(jī)制作用規(guī)律藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日1.藥物（drug）★可用以預(yù)防、診斷和治療疾病的化學(xué)物質(zhì)。

2.毒物(poison)

對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用,損害機(jī)體健康的化學(xué)物質(zhì).3.

藥理學(xué)（pharmacology）★一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)與藥物無(wú)嚴(yán)格界限4.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)★5.藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué),pharmacokinetics)★㈠藥理學(xué)的性質(zhì)現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics

教學(xué)基本要求在具體介紹本章節(jié)內(nèi)容時(shí)強(qiáng)調(diào)現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律

——藥-時(shí)關(guān)系藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄肝（生物轉(zhuǎn)化）分布現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

DrugTransport

Cellmembrane

現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式水溶性分子水性通道脂溶性分子濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體Question１．水溶性和脂溶性分子哪種更易通過(guò)脂質(zhì)層？哪種更易通過(guò)水性通道？現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日不帶電荷的分子擴(kuò)散速度主要取決于脂溶性絕大數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性，在體液中均有不同程度的解離，帶有不同程度的電荷1.濾過(guò)2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散----絕大多數(shù)藥物以方式轉(zhuǎn)運(yùn)分子態(tài)藥物(非解離型)疏水而親脂，

易通過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)層離子態(tài)藥物（解離型）極性高，

不易通過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)層稱(chēng)為離子障(iontrapping)⑴離子障現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑵影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要因素膜兩側(cè)濃度差藥物通過(guò)細(xì)胞膜藥物的Pka和體液的PH值藥物的脂溶性一定水溶性藥物溶于體液才能到達(dá)細(xì)胞膜，仍需一定水溶性現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑶跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律

弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過(guò)生物膜，到堿性側(cè)；弱堿性藥物則相反。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量會(huì)有相當(dāng)大的差異。

Summary

----體液的PH影響藥物的吸收、分布及排泄酸吸收主要在酸性環(huán)境，堿吸收主要在堿性環(huán)境酸更易在堿性中排泄，堿更易在酸性中排泄現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑷意義

減少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。如弱酸性藥苯巴比妥中毒的解救；弱堿性藥物美加明的解救。Question1.什么樣的藥物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要減少酸性藥物的重吸收,如何處理？3.某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？

現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion消除現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日一、吸收(absorption)

1.定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。2.影響藥物吸收的因素⑴口服特點(diǎn)：A.最常用(方便；適宜pH；吸收面大等)B.主要吸收部位:小腸

C.存在首關(guān)消除/首關(guān)代謝/首過(guò)效應(yīng)

(firstpasselimination/firstpassmetabolism

/FirstPassEffect)

現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

首關(guān)效應(yīng)

FirstPassEffect

藥物在吸收進(jìn)入體循環(huán)前，在經(jīng)過(guò)肝、腸壁及肺時(shí)，部分被代謝或排泄，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象

。passthroughliverbeforereachingcirculationundergometabolismbyliverLivervein現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑵舌下（sublingual(SL)=undertongue

）

Onsetrapidabsorbeddirectlyintoblood.⑶直腸無(wú)首過(guò)代謝；全身用藥部分首過(guò)代謝；多為全身用藥⑷吸入

A.吸收最快（表面積大；與血液只隔肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮；血流量大），如吸入麻醉藥

B.全身、局部用藥相當(dāng)?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑸注射給藥肌肉、皮下、皮內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈、鞘內(nèi)。A.靜脈、動(dòng)脈無(wú)吸收過(guò)程B.動(dòng)脈、鞘內(nèi)特殊給藥途徑(目的:提高靶器官的藥物濃度)⑹局部給藥皮膚、眼、鼻、咽喉等A.多產(chǎn)生局部作用B.亦有全身作用，脂溶性藥物經(jīng)皮給藥如硝酸甘油軟膏或貼皮劑?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日1.定義是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過(guò)程。2.影響分布的主要因素⑴藥物與血漿蛋白(plasmaprotein)結(jié)合D+PDPFreedrugbounddrug白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白二、分布(distribution)

藥物與P結(jié)合達(dá)到一定血漿蛋白結(jié)合率,處于動(dòng)態(tài)平衡不同藥物與P的結(jié)合率存在差異+弱酸性D+弱堿性DQuestion1.P特異性高還是低？P總量和結(jié)合點(diǎn)有限否?2.藥物與P結(jié)合是否可逆？是否存在差異?3.bounddrug能否通過(guò)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)？是否具有藥理效應(yīng)？①D與P結(jié)合的特點(diǎn)可逆性(結(jié)合)差異性(結(jié)合率)暫時(shí)失去藥理活性(結(jié)合型藥物不能通過(guò)生物膜)非特異性、飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性(置換)現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日A.華法令(99%)+保泰松(98%

)②臨床意義前者可被后者置換

游離華法令濃度明顯增高結(jié)合率下降1%時(shí)，其藥物效應(yīng)在理論上可增加100%

B.磺胺藥+膽紅素（內(nèi)源性）

出血后者可被前者置換

血液中膽紅素明顯升高新生兒核黃疸癥

Forexample現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑵器官組織的血流量首先向血流豐富的器官分布；再分布(redistribution)是指?jìng)€(gè)別藥物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更強(qiáng)的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象

⑶藥物與組織細(xì)胞結(jié)合取決于藥物與組織細(xì)胞成分的親和力，親和力強(qiáng)，藥物分布多，藥物濃度高。藥物與組織結(jié)合是藥物在體內(nèi)的一種貯存形式，如硫噴妥鈉藥物與組織細(xì)胞的親和力亦是藥物作用選擇性的重要原因。注意??！

如藥物與組織細(xì)胞的結(jié)合是不可逆的，易致中毒?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

PH=7.0OH－HAPH=7.4BOHH＋+A－

question：酸性藥物中毒如何處理？為什么？Cellbloodvessel⑷體液的pH值和藥物的解離度(見(jiàn)圖)

現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑸體內(nèi)屏障A.血腦屏障（BloodBrainBarrier）毛細(xì)血管內(nèi)皮

細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，

管壁外周多一

層膠質(zhì)細(xì)胞。炎癥可增加其通透性→有利于藥物透過(guò)。毛細(xì)血管通透性＜一般毛細(xì)血管藥物不易透過(guò)→自我保護(hù)現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日B.胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)對(duì)藥物的通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)區(qū)別孕婦慎用或禁用某些藥物。C、血眼屏障(blood-eyebarrier)

房水、晶狀體、玻璃體等組織濃度低，故應(yīng)局部用藥效果較好?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日三.生物轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation/metabolism)

1.定義

指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過(guò)程。3、轉(zhuǎn)歸①作用減弱或消失②作用增強(qiáng)，某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用③毒性增加(如乙酰氨基酚過(guò)量)④親脂→親水(極性增加)2.代謝的部位：主要是肝

肝外部位：intestines,kidneys,brain等現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日4.代謝步驟⑴Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解（多產(chǎn)生無(wú)活性的代謝產(chǎn)物）⑵Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合（增加代謝產(chǎn)物的極性，利于排泄）5.代謝所需酶

特點(diǎn)：特異性低活性有限個(gè)體差異大

易受藥物的誘導(dǎo)和抑制專(zhuān)一性酶如ChE,MAO等非專(zhuān)一性酶——肝藥酶肝微粒體混合酶系統(tǒng)（細(xì)胞色素-P450單氧化酶系）現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑴酶的誘導(dǎo)如苯巴比妥(誘導(dǎo)劑→酶活性↑)

＋雙香豆素(底物)

↓

雙香豆素代謝加速↓血中雙香豆素濃度↓(代謝產(chǎn)物↑)→作用↓（或毒性↑)6.藥酶的誘導(dǎo)與抑制

某些藥物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物代謝加速，其藥理作用減弱（多數(shù)），此為酶的誘導(dǎo)?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑵酶的抑制

某些藥物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代謝減慢，其藥理作用增強(qiáng)（多數(shù)）。如氯霉素(酶抑制劑→酶活性↓)

＋甲糖寧(底物)

↓

甲糖寧代謝減慢

↓

血中甲糖寧濃度↑(代謝產(chǎn)物↓)→作用↑或毒性↓現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑶酶的自身誘導(dǎo)

有些藥物本身就是其誘導(dǎo)的藥酶的底物，在反復(fù)應(yīng)用后，使藥酶活性增加，自身代謝加速。（藥物劑量愈用愈大，產(chǎn)生耐受）。如苯巴比妥(酶誘導(dǎo)劑→酶活性↑)↓

苯巴比妥代謝加速↓血中苯巴比妥濃度↓→作用↓→自身耐受現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日四、藥物的排泄(excretion)1、腎臟排泄藥物排泄的主要器官⑴腎小球?yàn)V過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)形式——被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)游離型藥物和代謝產(chǎn)物⑵腎小管(近曲小管)主動(dòng)分泌特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌葡萄糖和氨基酸陰離子(酸性藥物離子)陽(yáng)離子(堿性藥物離子)非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可因競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日⑶腎小管的重吸收增加重吸收，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，但可致蓄積中毒減少重吸收，能降低中毒可能，但作用時(shí)間縮短。減少重吸收的措施：改變尿液pH值。丙磺舒+青霉素青霉素作用增強(qiáng)噻嗪類(lèi)利尿藥與體內(nèi)尿酸競(jìng)爭(zhēng)痛風(fēng)丙磺舒+頭孢噻啶腎毒性Question腎小管的主動(dòng)分泌對(duì)臨床用藥有何影響?現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日Question

游離型藥物和代謝產(chǎn)物分別經(jīng)腎排泄有什么意義？為什么？2、消化道排泄⑴直接經(jīng)胃腸排泄

酸性藥物易經(jīng)腸排泄；堿性藥物易經(jīng)胃排泄。

Why?如大量應(yīng)用嗎啡(pka=7.9)后，擴(kuò)散進(jìn)入胃（），洗胃可減少中毒。現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日Liver--bileHepaticductGallBileductDuodenumexcreteCirculation吸收⑵經(jīng)膽汁排泄(Biliaryexcretion)

肝腸循環(huán)(hepato-enteralcycle)

①定義：分泌到膽汁內(nèi)的藥物或代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道或膽總管排入腸道，在腸道水解，再經(jīng)腸上皮細(xì)胞重新吸收經(jīng)肝到血循環(huán)?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日②意義

促進(jìn)肝腸循環(huán)，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；

中斷肝腸循環(huán),可加速其排泄，減少中毒的可能。

如考來(lái)烯胺(消膽胺)解救強(qiáng)心苷中毒。3、其它排泄途徑（乳汁排泄）乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄，非電解質(zhì)類(lèi)藥物如尿素、乙醇易進(jìn)入乳汁注?。?！從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對(duì)乳兒的影響?，F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日消除用藥劑量≤機(jī)體消除能力單位時(shí)間消除藥量取決于血藥濃度高低藥物消除的兩種方式用藥劑量＞機(jī)體最大消除能力(單位時(shí)內(nèi)消除恒定藥量)藥物以最大消除能力消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除Summary體內(nèi)過(guò)程吸收分布代謝排泄現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(first-ordereliminationkinetics)

又稱(chēng)恒比消除1、定義▲

單位時(shí)內(nèi)消除的藥量與血中藥物濃度高低有關(guān)。單位時(shí)內(nèi)消除的藥量與血藥濃度呈正比血藥濃度高單位時(shí)內(nèi)消除的藥量多血藥濃度低單位時(shí)內(nèi)消除的藥量少消除速率不固定與血藥濃度呈正比現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

時(shí)間體內(nèi)藥量單位時(shí)間消除藥量

即消除速率1h5－5×10%＝4.50.52h4.5－4.5×10%＝4.050.453h4.05－4.05×10%＝3.6450.405體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，即藥物消除是按恒定的比例進(jìn)行。

又稱(chēng)恒比消除如某種按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥的起始血藥濃度是5mg現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日二、零級(jí)動(dòng)力學(xué)又稱(chēng)恒量消除

時(shí)間體內(nèi)藥量消除百分率單位時(shí)間消除藥量

即消除速率1h5.0－0.5

＝4.510%0.52h4.5－0.5

＝4.011%0.53h4.0－0.5

＝3.512.5%0.51、定義▲如某種按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥的起始血藥濃度是5mg現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量—時(shí)間關(guān)系一、一次給藥的藥—時(shí)曲線MECMTC現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡

曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日

㈡曲線下面積——生物利用度ABC1AUC大小反映藥物進(jìn)入體內(nèi)的相對(duì)份量和速度現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日1、▲生物利用度（bioavailability）P21⑴定義藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)份量和速度。任何給藥途徑給予一定量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率及速度。⑵生物利用度的計(jì)算

——通過(guò)比較藥物在體內(nèi)的量AUC來(lái)表示生物利用度=DA×100%現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日生物利用度（F）=AUC血管外給藥AUC靜脈給藥×100%F=AUC受試劑制AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑×100%相對(duì)生物利用度⑶絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物度絕對(duì)生物利用度⑷意義評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)含量相同的不同制型是否具有生物等效性?xún)蓚€(gè)藥學(xué)等同的藥品，其所含的有效成分F無(wú)顯著差別?，F(xiàn)在是44頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)濃度多次用藥后的藥-時(shí)曲線形狀穩(wěn)態(tài)濃度靶濃度現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期日