武漢輕工大學(xué)生工生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)串講

本章內(nèi)容1生物藥劑學(xué)的定義2藥物的體內(nèi)過程3生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容4生物藥劑學(xué)的發(fā)展5生物藥劑學(xué)和相關(guān)學(xué)科的關(guān)系第一頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：生物藥劑學(xué)的定義生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容

劑型因素的含義

生物因素的含義

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)研究在新藥開發(fā)中的作用第二頁，共183頁。1生物藥劑學(xué)的定義研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收分布代謝排泄過程闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間的關(guān)系研究藥物在體內(nèi)的安全性和有效性

第三頁，共183頁。劑型因素（廣義）化學(xué)性質(zhì)

不同的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等。物理性質(zhì)粒子大小晶型晶癖*溶解度溶出速度第四頁，共183頁。劑型因素（廣義）化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。第五頁，共183頁。給藥途徑劑量(mg)作用開始時(shí)間(min)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間(h)適應(yīng)癥和特點(diǎn)舌下片0.5～0.62～54～80.17～0.75急救。起效快，時(shí)間短氣霧劑0.5~10.51～50.1～0.5急救。高效、快速注射劑5～20μg/min即刻緩解心肌梗死及心絞痛和心臟外科手術(shù)期間控制血壓頰含片1～32～54～100.5～5急救和預(yù)防口服片6.5～19.220～4545～1202～6治療及預(yù)防。作用時(shí)間長(zhǎng)軟膏（2%）16～6030～1203～8預(yù)防。方便，劑量不準(zhǔn)確經(jīng)皮給藥系統(tǒng)10～2530～6060～18024預(yù)防慢性心絞痛。藥效慢穩(wěn)久方便硝酸甘油劑型因素對(duì)藥效的影響

第六頁，共183頁。劑型因素（廣義）化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)劑型及用藥方法制劑處方中輔料的性質(zhì)與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩(wěn)定性。第七頁，共183頁。生物因素種族差異性別差異年齡差異生理和病理?xiàng)l件的差異：生理節(jié)律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內(nèi)過程的變化。遺傳因素：藥物代謝酶有比較大的個(gè)體差異。第八頁，共183頁。2第九頁，共183頁?；靖拍钗眨核幬飶挠盟幉课幌蝮w循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。分布：指進(jìn)入體循環(huán)的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。代謝：在酶的參與下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。排泄：指藥物或代謝物排出體外的過程。第十頁，共183頁。術(shù)語區(qū)別第十一頁，共183頁。3生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容3.1

研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系

溶解度、分配系數(shù)-------------滲透速率粒徑、晶型、晶癖-------------溶出和釋放穩(wěn)定性-------------代謝第十二頁，共183頁。溶解度溶出速率不好慢篩選合適的鹽篩選不同的晶型改善化合物結(jié)構(gòu)微粉化包合物固體分散體好快透過性P-糖蛋白底物不好好相互作用無影響增加脂溶性改善化合物結(jié)構(gòu)加入P-糖蛋白抑制劑胃中穩(wěn)定性穩(wěn)定代謝穩(wěn)定性腸代謝肝臟代謝不穩(wěn)定以處方保護(hù)藥物篩選更加穩(wěn)定的藥物不穩(wěn)定研究代謝產(chǎn)物改善化合物結(jié)構(gòu)生物利用度好代謝穩(wěn)定圖1-2根據(jù)藥物理化性質(zhì)與體內(nèi)過程優(yōu)化制劑設(shè)計(jì)示意圖第十三頁，共183頁。3.2

研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過程影響劑型-----吸收過程------生物利用度制劑處方-------溶出速率、穩(wěn)定性--生物利用度制劑工藝第十四頁，共183頁。3.3

根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑胃漂浮制劑結(jié)腸定位給藥根據(jù)消化道各pH值，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、酶與細(xì)菌對(duì)藥物及輔料的作用，設(shè)計(jì)胃腸道給藥系統(tǒng)

第十五頁，共183頁。3.4研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)

長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm第十六頁，共183頁。3.5研究新的給藥途徑與給藥方法

第十七頁，共183頁。給藥途徑劑量(mg)作用開始時(shí)間(min)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間(h)適應(yīng)癥和特點(diǎn)舌下片0.5～0.62～54～80.17～0.75急救。起效快，時(shí)間短氣霧劑0.5~10.51～50.1～0.5急救。高效、快速注射劑5～20μg/min即刻緩解心肌梗死及心絞痛和心臟外科手術(shù)期間控制血壓頰含片1～32～54～100.5～5急救和預(yù)防口服片6.5～19.220～4545～1202～6治療及預(yù)防。作用時(shí)間長(zhǎng)軟膏（2%）16～6030～1203～8預(yù)防。方便，劑量不準(zhǔn)確經(jīng)皮給藥系統(tǒng)10～2530～6060～18024預(yù)防慢性心絞痛。藥效慢穩(wěn)久方便硝酸甘油劑型因素對(duì)藥效的影響

第十八頁，共183頁。3.6研究中藥制劑的溶出度和生物利用度第十九頁，共183頁。研究溶出速率測(cè)定方法

如改進(jìn)溶出度測(cè)定裝置、溶出介質(zhì)等實(shí)驗(yàn)條件建立各種新給藥途徑體外實(shí)驗(yàn)方法建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型

如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實(shí)驗(yàn)方法以及研究其合理性、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性3.7研究生物藥劑學(xué)的研究方法第二十頁，共183頁。4.1生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II

溶解度不好透過性好III溶解度好透過性不好I

溶解度好透過性好IV

溶解度不好透過性不好透過性溶解度低低高高4生物藥劑學(xué)的發(fā)展第二十一頁，共183頁?！癟heruleoffive”：當(dāng)化合物的理化參數(shù)滿足下列任意兩項(xiàng)時(shí)，化合物在小腸中的吸收就差：分子量大于500；氫鍵給體數(shù)大于5個(gè)；氫鍵受體數(shù)大于10個(gè)；logP值大于5.04.2藥物的吸收預(yù)測(cè)藥物在正辛醇和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值第二十二頁，共183頁。4.3多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究傳統(tǒng)給藥方式：注射途徑給藥

缺點(diǎn)：生物半衰期短，需長(zhǎng)期反復(fù)給藥，病人順應(yīng)性差第二十三頁，共183頁。4.3多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究非注射給藥途徑的新劑型：口服給藥新劑型非胃腸道黏膜給藥系統(tǒng)（口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、直腸黏膜給藥、眼黏膜給藥等）肺內(nèi)給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)皮下埋植系統(tǒng)新劑型缺陷：生物利用度仍然較低研究重點(diǎn)內(nèi)容：提高多肽的生物膜透過性和抵抗酶降解。第二十四頁，共183頁。晶癖指特定晶體品種在常規(guī)外界條件下在自發(fā)生長(zhǎng)進(jìn)程中在晶體外形上表現(xiàn)出來的一種結(jié)晶習(xí)性或慣態(tài)。食鹽或天然鹽湖中的NaCl的晶癖是立方體，但水溶液加入尿素雜質(zhì)可使食鹽生長(zhǎng)出正八面體的外形。第二十五頁，共183頁。制藥工程教研室生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第二章口服藥物的吸收第二十六頁，共183頁。第一章測(cè)驗(yàn)什么是生物藥劑學(xué)？什么是劑型因素？什么是生物因素？藥物的體內(nèi)過程有哪些？什么是吸收？什么是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)？第二十七頁，共183頁。本章內(nèi)容1藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收2影響藥物吸收的生理因素3影響藥物吸收的物理化學(xué)因素4劑型因素對(duì)藥物吸收的影響5口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)第二十八頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：膜轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制和特點(diǎn)胃腸道的結(jié)構(gòu)與藥物吸收及其吸收機(jī)制生理因素對(duì)口服藥物吸收的影響理化因素對(duì)口服藥物吸收的影響劑型因素對(duì)口服藥物吸收的影響提高生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)各型藥物的生物利用度的方法促進(jìn)藥物吸收的方法設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素口服結(jié)腸遲釋劑的類型及設(shè)計(jì)依據(jù)熟悉：生物的組成和性質(zhì)、膜轉(zhuǎn)動(dòng)的途徑了解：生物膜結(jié)構(gòu)三模型

、PH分配假說第二十九頁，共183頁。1.1

生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

生物膜的結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜：膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。

膜脂：磷脂、糖脂和膽固醇三種類型。第三十頁，共183頁。圖2-1

上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖第三十一頁，共183頁。

生物膜性質(zhì)(1)

流動(dòng)性：構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的(2)不對(duì)稱性：膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。(3)半透性：某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。第三十二頁，共183頁。

膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(1)細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)-----藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程。-----這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。(2)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)------是指經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。------小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。第三十三頁，共183頁。圖2-2

藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖1.2

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制第三十四頁，共183頁。是指藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程（1）單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過程，服從Fick’s擴(kuò)散定律

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（poretransport）：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。

膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子（如鈣離子），排斥陽離子，陰離子藥物容易通過。

第三十五頁，共183頁。-------藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。

-------不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性。

-------不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。

-------不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象-------不存在同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：第三十六頁，共183頁。借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)1.2.2載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（1）促進(jìn)擴(kuò)散指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴(kuò)散的過程(不耗能）?！粍?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的一種

例：甲氨喋呤進(jìn)入白細(xì)胞第三十七頁，共183頁。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：-------逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)------耗能，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；------需要載體，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；------主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；------結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；------受代謝抑制劑的影響------有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性第三十八頁，共183頁。載體：

離子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

藥物溢出泵：P-糖蛋白：可將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。

第三十九頁，共183頁。1.2.3膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入胞內(nèi)或釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）

胞飲作用：攝取的藥物為溶解物或液體

吞噬作用：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物

第四十頁，共183頁。第四十一頁，共183頁。表2-1胃腸道生理和藥物吸收部位pH長(zhǎng)度（cm）表面積轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間胃

1～4－小0.5~3(hr)十二指腸

4～620～30較大6(sec)空腸

6～7150～250很大

1.5~7（hr）回腸

6.5～7.5200～350很大直腸

6.1~7.590～150較小14~80(hr)第四十二頁，共183頁。第四十三頁，共183頁。第二章測(cè)驗(yàn)2影響藥物吸收的理化因素有哪些？劑型因素對(duì)口服藥物吸收的影響有哪些？I型藥物如何提高生物利用度？II型藥物如何提高生物利用度？III型藥物如何提高生物利用度？促進(jìn)藥物吸收的方法有哪些？第四十四頁，共183頁。5口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)5.1藥物的吸收特征與制劑設(shè)計(jì)表藥物的生物藥劑學(xué)分類第四十五頁，共183頁。Ⅰ型藥物吸收好，通常無生物利用度問題，易于制成口服制劑。進(jìn)一步改善溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。但延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間（胃腸道黏附劑）減少藥物在胃腸道的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。第四十六頁，共183頁。Ⅱ型藥物溶解度低，溶出是吸收的限速過程給藥劑量小，可通過增加溶解性改善藥物吸收如給藥劑量大，可通過減小藥物粒徑的方法促進(jìn)藥物吸收成鹽制成無定型藥物加入表面活性劑、增加藥物的表面積制成包合物等。第四十七頁，共183頁。Ⅲ型藥物滲透性低，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程。影響藥物吸收的主要因素有：分子量、脂溶性、Pgp泵和肝藥酶等。方法：制成微粒給藥系統(tǒng)制成生物黏附制劑胃內(nèi)漂浮片前體藥改善脂溶性抑制藥物外排和代謝使用透膜吸收促進(jìn)劑第四十八頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第三章非口服給藥的吸收49第四十九頁，共183頁。非口服給藥的途徑注射給藥經(jīng)皮給藥粘膜給藥肺部口腔鼻腔眼部直腸陰道50第五十頁，共183頁。本章內(nèi)容1注射給藥的吸收2經(jīng)皮給藥的吸收3口腔粘膜給藥的吸收4鼻腔粘膜給藥的吸收5肺部給藥的吸收6直腸給藥的吸收7眼部給藥的吸收第五十一頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：肌內(nèi)注射和皮下注射給藥的吸收機(jī)制和特征經(jīng)皮吸收的機(jī)制和特征影響經(jīng)皮吸收的因素經(jīng)皮吸收促進(jìn)方法口腔粘膜吸收的機(jī)制和特征鼻腔粘膜吸收的機(jī)制和特征肺部粘膜吸收的機(jī)制和特征直腸粘膜吸收的機(jī)制和特征眼部吸收的機(jī)制和特征可避免肝首過效應(yīng)的給藥途徑*熟悉：皮膚、鼻粘膜、肺部、直腸、眼部的生理結(jié)構(gòu)了解：第五十二頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第四章藥物的分布53第五十三頁，共183頁。2第五十四頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：1藥物分布過程及影響因素。2表觀分布容積的重要意義。熟悉：1淋巴系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)。2藥物從血液、組織間隙和消化道向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程以及主要影響因素。55第五十五頁，共183頁。第一節(jié)概述

分布:是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織(包括靶組織)的過程。不同藥物具有不同的分布特性。

56第五十六頁，共183頁。第一節(jié)概述藥物的分布與療效密切相關(guān)藥物在組織的蓄積藥物的毒副作用57第五十七頁，共183頁。一、組織分布與藥效

代謝、排泄非靶組織血藥濃度

組織濃度靶組織

藥物+受體藥效一般血藥濃度高，藥效高。分布58第五十八頁，共183頁。二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)1.化學(xué)結(jié)構(gòu)略有改變，組織分布顯著不同。

如戊巴比妥和硫噴妥：=C=O→=C=S

入腦速度↑，作用時(shí)間↓59第五十九頁，共183頁。二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)2.異構(gòu)體的構(gòu)型不同，體內(nèi)分布顯著差異。

如布洛芬S(+)型和R(-)型

血漿蛋白結(jié)合能力不同關(guān)節(jié)腔滑液中結(jié)合力也不同60第六十頁，共183頁。三、組織分布與蓄積當(dāng)藥物對(duì)某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到藥物貯庫(kù)的作用。連續(xù)用藥會(huì)導(dǎo)致該組織中藥物濃度逐漸上升，這種現(xiàn)象稱為蓄積。注意：蓄積中毒。親脂性藥物?脂肪組織；藥物+組織中蛋白質(zhì)?藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物61第六十一頁，共183頁。四、表觀分布容積

體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示?？稍O(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的總?cè)莘e。單位以“L”或“L/kg”表示。62第六十二頁，共183頁。V不是體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，沒有生理學(xué)意義V能反映出藥物在體內(nèi)分布的特點(diǎn)和程度V=2.5L(伊文思藍(lán)染料)V=36L(安替比林)V=600L(地高辛)63第六十三頁，共183頁。藥物在體內(nèi)分布大致分三種：C組織C血漿，V=36L，如安替比林C組織<C血漿，V較小<36L水溶性藥物血漿蛋白結(jié)合率高的藥物C組織>C血漿，V常>>36L，如脂溶性藥物64第六十四頁，共183頁。第七節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)>7μm：肺毛細(xì)血管機(jī)械截留<7μm：被單核巨噬細(xì)胞攝取，運(yùn)送至肝、脾等器官。65微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有的體內(nèi)分布特性第六十五頁，共183頁。66藥物分布的過程表觀分布容積的定義表觀分布容積的意義用表觀分布容積的數(shù)值來描述藥物在體內(nèi)分布的三種情況影響分布的因素（5個(gè)）藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)第四章測(cè)驗(yàn)第六十六頁，共183頁。67第六十七頁，共183頁。四、表觀分布容積

體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示?？稍O(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的總?cè)莘e。單位以“L”或“L/kg”表示。68第六十八頁，共183頁。V不是體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，沒有生理學(xué)意義V能反映出藥物在體內(nèi)分布的特點(diǎn)和程度V=2.5L(伊文思藍(lán)染料)V=36L(安替比林)V=600L(地高辛)69第六十九頁，共183頁。藥物在體內(nèi)分布大致分三種：C組織C血漿，V=36L，如安替比林C組織<C血漿，V較小<36L水溶性藥物血漿蛋白結(jié)合率高的藥物C組織>C血漿，V常>>36L，如脂溶性藥物70第七十頁，共183頁。第二節(jié)影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)和血管透過性的影響

71二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對(duì)分布的影響第七十一頁，共183頁。第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)的主要途徑；2.可避免肝首過作用；3.淋巴管壁通透性比毛細(xì)血管高4.淋巴管內(nèi)單向流動(dòng)5.淋巴液蛋白質(zhì)較少72第七十二頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第五章藥物代謝73第七十三頁，共183頁。轉(zhuǎn)運(yùn)------吸收、分布、排泄消除------代謝、排泄處置------分布、消除劑量=吸收部位量+體內(nèi)量+消除量藥物在體內(nèi)的變化率=吸收速率-消除速率74第七十四頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：1藥物代謝的定義及藥物代謝對(duì)藥理作用的影響2首過效應(yīng)的定義及其對(duì)藥物作用的影響3藥物代謝反應(yīng)的類型4掌握給藥途徑、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響5酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響75第七十五頁，共183頁。本章要求熟悉：1微粒體與非微粒體藥物代謝酶系的特征與作用機(jī)理2藥物代謝酶系的分布特點(diǎn)3生理因素對(duì)藥物代謝的影響4前體藥物制劑的設(shè)計(jì)原理5根據(jù)藥物代謝的飽和現(xiàn)象進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)6藥酶抑制劑與制劑設(shè)計(jì)76第七十六頁，共183頁。一、代謝的定義又稱生物轉(zhuǎn)化藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變的過程

77第七十七頁，共183頁。代謝的臨床意義（作用）？（5個(gè)）78第七十八頁，共183頁。代謝的臨床意義1代謝使藥物失活：如普魯卡因→水解成無效物79第七十九頁，共183頁。代謝的臨床意義2代謝使藥物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪80第八十頁，共183頁。代謝的臨床意義3代謝使藥物活性，如非那西丁→對(duì)乙酰氨基酚81第八十一頁，共183頁。代謝的臨床意義4代謝使藥理作用激活，如前體藥物→活性成分82磺胺藥第八十二頁，共183頁。代謝的臨床意義5代謝產(chǎn)生毒性代謝物，如異煙肼→乙酰肼83第八十三頁，共183頁。藥物在體內(nèi)是不是一定要經(jīng)過代謝過程？84第八十四頁，共183頁。藥物在體內(nèi)是不是一定要經(jīng)過代謝過程？有的代謝有的部分代謝有的不代謝85第八十五頁，共183頁。藥物的體內(nèi)代謝方式體液環(huán)境下自發(fā)水解酶作用下酶解86絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)代謝方式第八十六頁，共183頁。藥物的代謝酶微粒體酶系非微粒體酶系87肝臟肝臟、血液和其它組織中第八十七頁，共183頁。881.藥物代謝的定義及其對(duì)藥理作用的影響2.首過效應(yīng)的定義及其對(duì)藥物作用的影響3.藥物代謝反應(yīng)的類型4.給藥途徑、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響5.酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響6.

藥物代謝在新藥研發(fā)中的作用第五章測(cè)驗(yàn)第八十八頁，共183頁。藥物代謝反應(yīng)的兩種類型Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)

89第八十九頁，共183頁。藥物代謝在新藥研發(fā)中的作用1.藥物代謝研究與新藥篩選2.藥物代謝與前藥設(shè)計(jì)3.藥物代謝飽和現(xiàn)象與制劑設(shè)計(jì)4.藥物代謝與劑型設(shè)計(jì)5.藥物毒性及相互作用預(yù)測(cè)

90第九十頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第六章藥物排泄第九十一頁，共183頁。本章內(nèi)容1藥物的腎排泄2藥物的膽汁排泄3藥物的其他途徑排泄（乳汁、唾液、肺、汗腺）4影響藥物排泄的因素第九十二頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：1藥物腎排泄的三種機(jī)制2影響腎排泄的主要因素3腎小球?yàn)V過的特點(diǎn)4腎清除率的意義及對(duì)藥物作用的影響5腸肝循環(huán)概念及對(duì)藥物作用的影響熟悉：1藥物膽汁排泄過程及其特性。第九十三頁，共183頁。排泄指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程。藥物排泄與藥效、藥效持續(xù)時(shí)間以及毒副作用等密切相關(guān)。第九十四頁，共183頁。人體主要的排泄途徑腎臟排泄膽汁排泄乳汁、唾液、汗腺、呼氣（揮發(fā)性藥物）等排泄途徑第九十五頁，共183頁。

腎排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收三者的綜合結(jié)果。腎排泄率=濾過率+分泌率–

重吸收率第九十六頁，共183頁。一、腎小球?yàn)V過腎小球組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：血流量大：心輸出量的20%~25%通透性高：血管內(nèi)皮極薄，有直徑6~10nm微孔濾過壓高：加壓過濾除血細(xì)胞、大分子蛋白

(分子量>69000)以及與大分子蛋白結(jié)合的藥物外，其它物質(zhì)全部濾過進(jìn)入腎小管中。第九十七頁，共183頁。腎小球?yàn)V過作用的大小可用腎小球?yàn)V過率(GFR)表示常用菊粉清除率來評(píng)價(jià)

若某一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過，且所有濾過的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎清除率等于菊粉清除率。若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球過濾后有一部分被腎小管重吸收。若腎清除率高于菊粉清除率，則表示出腎小球?yàn)V過外，還有一部分通過腎小管分泌排泄。第九十八頁，共183頁。二、腎小管重吸收腎小管重吸收流經(jīng)腎臟的血液：1700~1800L/天經(jīng)腎小球?yàn)V過：170~180L/天成人正常尿量：1.5L左右/天第九十九頁，共183頁。二、腎小管重吸收腎小管重吸收溶解于血漿中機(jī)體必需的成分、藥物以及99%的水分將被重吸收回血液。而代謝產(chǎn)生的廢物和尿素、尿酸幾乎不被重吸收。第一百頁，共183頁。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(內(nèi)源性物質(zhì))重吸收機(jī)制被動(dòng)吸收(外源性物質(zhì))

取決于藥物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值第一百零一頁，共183頁。1、藥物的脂溶性重吸收符合pH-分配假說，脂溶性、非解離型藥物重吸收程度大。多數(shù)藥物經(jīng)體內(nèi)代謝后，變成極性大的水溶性代謝物，使腎小管重吸收減少。第一百零二頁，共183頁。2、尿的pH值和藥物的pKa值尿液的pH約6.3，可在4.5~8.0變化。弱酸、弱堿性藥物的重吸收依賴于尿液的pH和藥物的pKa。弱酸：pH，[A-]，重吸收；pKa介于3~7.5，腎清除率和尿液pH值密切相關(guān)。弱堿：pH，[B+]

，重吸收；pKa在6~12，其腎清除率受尿液pH變化影響大。第一百零三頁，共183頁。3、尿量大部分藥物的重吸收是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收速度與藥物濃度成正比。當(dāng)尿量增加時(shí)，腎小管腔中的藥物濃度，重吸收。應(yīng)用甘露醇等利尿劑來增加尿量而促進(jìn)某些藥物的排泄，以達(dá)解毒的目的。第一百零四頁，共183頁。三、腎小管主動(dòng)分泌

腎小管和集合管上皮細(xì)胞可將自身代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，以及進(jìn)入體內(nèi)的某些物質(zhì)從腎小管周圍的組織液轉(zhuǎn)運(yùn)入管腔，稱為分泌。分泌屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，許多有機(jī)弱酸和弱堿性藥物都可以通過這種機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到尿中。第一百零五頁，共183頁。腎小管主動(dòng)分泌的特征需載體需能量逆濃度競(jìng)爭(zhēng)性抑制飽和血漿蛋白結(jié)合率不影響屬同一分泌機(jī)制的互相競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸和有機(jī)堿分屬不同機(jī)制分泌，互不干擾。第一百零六頁，共183頁。腎小管主動(dòng)分泌的有機(jī)酸青霉素丙磺舒磺胺類馬尿酸類酰胺類噻嗪類雜環(huán)羧酸類烯醇類青丙合用：青霉素延效第一百零七頁，共183頁。腎小管主動(dòng)分泌的有機(jī)堿有機(jī)胺類化合物第一百零八頁，共183頁。四、腎清除率腎清除率(Clr)：指單位時(shí)間內(nèi)腎臟能將多少容量血漿中所含藥物全部清除排出Clr表示藥物通過腎的排泄效率是一個(gè)抽象的概念，指單位時(shí)間完全清除了某物質(zhì)的血漿毫升數(shù)單位：ml/min或L/h第一百零九頁，共183頁。四、腎清除率腎清除率(Clr)的計(jì)算腎清除率＝濾過率+分泌率–

重吸收率腎清除率(Clr)＝腎排泄量/血藥濃度＝Ｃu×V/CpＣu：尿中藥物濃度mg/mlV：每分鐘尿量ml/minCp:血中藥物濃度mg/ml第一百一十頁，共183頁。例：青霉素的腎清除率計(jì)算Ｃu：尿中青霉素濃度30ug/mlV：每分鐘尿量:2ml/minCp:血中藥物濃度2ug/ml腎清除率(Clr)＝腎排泄量/血藥濃度＝Ｃu×V/Cp=30ug/ml×2ml/min/2ug/ml=30ml/min第一百一十一頁，共183頁。通過腎清除率可推測(cè)藥物的排泄機(jī)制：設(shè)Cl菊粉為菊粉清除率，其值等于125ml/min若Clr

=Cl菊粉（125ml/min），僅有腎小球?yàn)V過；若Clr

>Cl菊粉，除腎小球?yàn)V過外，還存在腎小管分泌，或腎小管分泌>重吸收若Clr

<Cl菊粉，除腎小球?yàn)V過外，還存在腎小管重吸收，或腎小管重吸收>分泌第一百一十二頁，共183頁。第二節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排泄是腎外排泄最主要途徑。機(jī)體中重要的物質(zhì)如VitA、D、E、B12、性激素、甲狀腺素以及一些藥物經(jīng)膽汁排泄。第一百一十三頁，共183頁。

2.膽汁排泄的機(jī)制

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(所占比例小)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(至少有5個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))有機(jī)酸系統(tǒng)、有機(jī)堿系統(tǒng)、中性化合物系統(tǒng)膽酸及膽酸鹽系統(tǒng)重金屬系統(tǒng)膽汁排泄的機(jī)制第一百一十四頁，共183頁。二、腸肝循環(huán)指在膽汁中排出的藥物或代謝物，釋放進(jìn)入十二指腸，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。

第一百一十五頁，共183頁。例：非甾體抗炎藥氟滅酸正常狀態(tài)結(jié)扎膽管po,t1/2:7.5h5.1h潰瘍發(fā)生率：＋－腸肝循環(huán)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)：t1/2

，藥效持久使有些藥物的不良反應(yīng)加劇第一百一十六頁，共183頁。阻斷腸肝循環(huán)的意義能加速排泄考來烯胺+洋地黃毒苷第一百一十七頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述第一百一十八頁，共183頁。本章內(nèi)容1藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況2藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系3藥物動(dòng)力學(xué)基本概念119第一百一十九頁，共183頁。本章要求掌握內(nèi)容：1藥物動(dòng)力學(xué)中隔室模型的概念。2藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度表達(dá)式及意義。3藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)的基本概念及意義。第一百二十頁，共183頁。三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)第一百二十一頁，共183頁。122第一百二十二頁，共183頁。123第一百二十三頁，共183頁。124第一百二十四頁，共183頁。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。第一百二十五頁，共183頁。經(jīng)過5個(gè)半衰期，血漿中藥物基本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改變。多次給藥如每隔一個(gè)半衰期給藥一次，則5個(gè)半衰期后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理/生理狀態(tài)有關(guān)。第一百二十六頁，共183頁。半衰期（half-life，t1/2）是表達(dá)藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)一級(jí)消除 零級(jí)消除第一百二十七頁，共183頁。128第一百二十八頁，共183頁。129藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度第一百二十九頁，共183頁。吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度吸收相對(duì)數(shù)量用AUC吸收速度通過Cmax，Tmax來估算MTCMEC第一百三十頁，共183頁。血藥濃度—時(shí)間曲線下面積（AUC）與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值第一百三十一頁，共183頁。ab：通過胃腸粘膜；

I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；H：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)第一百三十二頁，共183頁。口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的100％，腸道首關(guān)效應(yīng)為43％，肝臟首關(guān)效應(yīng)為44％，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多少？F＝100％×（1-43％）×（1-44％）＝31.92％第一百三十三頁，共183頁。絕對(duì)生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對(duì)生物利用度F=受試制劑AUC×100%參比制劑AUC所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對(duì)生物利用度是1；而若是其他的服用方式，則絕對(duì)生物利用度一般會(huì)少于1。相對(duì)生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的標(biāo)準(zhǔn)，或是經(jīng)由其他方式服用。

第一百三十四頁，共183頁。

總體清除率（clearance，Cl)單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/minorL/hr)計(jì)算公式：第一百三十五頁，共183頁?？傮w清除率表示藥物消除速率的另一種方法。指體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和第一百三十六頁，共183頁。特點(diǎn)：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個(gè)機(jī)體對(duì)藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和第一百三十七頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第八章單室模型第一百三十八頁，共183頁。本章內(nèi)容1靜脈注射2靜脈滴注3血管外給藥第一百三十九頁，共183頁。1靜脈注射一.血藥濃度法2.一室模型血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系第一百四十頁，共183頁。第一百四十一頁，共183頁。本章內(nèi)容1靜脈注射2靜脈滴注3血管外給藥第一百四十二頁，共183頁。第一百四十三頁，共183頁。1.達(dá)穩(wěn)后停滴2.達(dá)穩(wěn)前停滴斜率得k截距得V第一百四十四頁，共183頁。第一百四十五頁，共183頁。t1/2愈短，k值愈大，達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間愈快。P202表8-2,t1/2個(gè)數(shù)與達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度分?jǐn)?shù)關(guān)系。約7個(gè)t1/2才達(dá)99%。第一百四十六頁，共183頁。本章內(nèi)容1靜脈注射2靜脈滴注3血管外給藥第一百四十七頁，共183頁。1481Css中文名，含義，計(jì)算公式2靜滴時(shí)達(dá)穩(wěn)前停滴和達(dá)穩(wěn)后停滴的血藥時(shí)間曲線公式的區(qū)別3負(fù)荷劑量4如何控制聯(lián)合用藥，使靜滴過程中血藥濃度維持在Css5一室模型血管外給藥三參數(shù)的含義6一室模型血管外給藥k和ka的求算方法第八章測(cè)驗(yàn)2第一百四十八頁，共183頁。第一百四十九頁，共183頁。1.達(dá)穩(wěn)后停滴2.達(dá)穩(wěn)前停滴斜率得k截距得V第一百五十頁，共183頁。靜滴過程血藥濃度可維持在Css第一百五十一頁，共183頁。第一百五十二頁，共183頁。第一百五十三頁，共183頁。第一百五十四頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第九章多室模型第一百五十五頁，共183頁。本章內(nèi)容1概述2二室模型靜脈注射給藥3二室模型靜脈滴注給藥4二室模型血管外給藥5隔室模型的判別第一百五十六頁，共183頁。1571雙室模型2雙室模型靜注血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系3雙室模型靜注參數(shù)Ｂ和b的求算方法4雙室模型靜注參數(shù)Ａ和a的求算方法5雙室模型靜滴，已知b和Ｖb,如何控制使Ｃss達(dá)臨床所需？6畫出雙室模型血管外給藥的藥時(shí)曲線，并標(biāo)注出吸收相，分布相和消除相。第九章測(cè)驗(yàn)第一百五十七頁，共183頁。雙室模型不少藥物被吸收進(jìn)入血液后，向體內(nèi)各個(gè)可分布的部位的分布速度的差異比較顯著。藥物向一部分組織、器官和體液的分布較快，可以近似地把這些組織、器官和體液，連同血漿加在一起，共同構(gòu)成一個(gè)隔室，稱為“中央室”；把藥物進(jìn)出另一部分組織、器官和體液，即藥物在其中分布速度較慢的部分稱為“周邊室”或稱為“外室”。一般假定消除發(fā)生在“中央室”。第一百五十八頁，共183頁。（三）參數(shù)的計(jì)算1.血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系VcVc第一百五十九頁，共183頁。2.a

和b,A

和B的求算尾端直線法第一百六十頁，共183頁。殘數(shù)法第一百六十一頁，共183頁。3穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)或坪濃度的求算第一百六十二頁，共183頁。2血藥濃度-時(shí)間關(guān)系第一百六十三頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第十章重復(fù)給藥第一百六十四頁，共183頁。第一百六十五頁，共183頁。一.單室模型靜脈注射給藥（一）多劑量函數(shù)相同劑量X0、相等給藥間隔第一百六十六頁，共183頁。1671重復(fù)給藥2坪幅3平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度4蓄積系數(shù)及其表達(dá)式（4個(gè)）5重復(fù)靜脈注射給藥與血管外重復(fù)給藥的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度各有何特點(diǎn)？為什么？6描述血藥濃度的波動(dòng)程度的參數(shù)（3個(gè)）。第十章測(cè)驗(yàn)第一百六十七頁，共183頁。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第十一章非線性動(dòng)力學(xué)第一百六