肝損害共識(shí)課件完整版

血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)——2012年3月1提綱DILI的定義DILI的診斷（分類、診斷流程）血液病患者常見DILI（高危因素、危害）DILI的規(guī)范化治療（治療原則、選藥原則）預(yù)防性用藥的原則2藥物性肝損傷藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)，肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在藥物應(yīng)用后5~90d內(nèi)發(fā)生的一種常見肝臟疾病。血液病患者常用的抗腫瘤藥和抗感染藥物是導(dǎo)致DILI的主要原因，因此，血液病患者治療過程中需密切關(guān)注DILI。3DILI的分類DILI按其臨床特征分為急性和慢性兩型：急性型：第1次發(fā)病、肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)；（約90%，監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn)）慢性型：2次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上。（約10%）急性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷性、膽汁淤積型和混合型；慢性肝損傷又分為慢性肝炎型、膽汁淤積型、脂肪肝型、肝血管病變型，甚至成為肝臟腫瘤。4DILI的診斷1.1989年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥2*正常值上限（ULN）或R≥5（R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值）；（2）膽汁淤積型：ALP≥2*ULN或R≤2；（3）混合型：ALT(≥2*ULN)和ALP均升高，2＜R＜5。

5２．2003年，日本提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)即DDWJ標(biāo)準(zhǔn)B-D，本共識(shí)采用的是DDJW-C標(biāo)準(zhǔn)。3．確定或否定DILI仍以有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的主觀評(píng)判作為“金標(biāo)準(zhǔn)”。6為什么血液病患者常見DILI1.遺傳因素、輸血、溶血和移植是發(fā)生肝損害的高危險(xiǎn)因素；2.血液病引發(fā)的肝浸潤(rùn)；3.常用化療和抗感染藥物。途徑：直接損傷肝細(xì)胞；加重肝臟基礎(chǔ)疾??；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)，增加化療毒性。7引起血液病患者DILI的藥物1.抗腫瘤藥：（兒科常見的）烷化劑類，如環(huán)磷酰胺（3%）抗代謝類，如阿糖胞苷（37~85%）、甲氨蝶呤（大劑量時(shí)60~80%）等；蒽環(huán)類，柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素；植物類，長(zhǎng)春新堿、依托泊苷等。82.抗感染藥物（占DILI約13%）碳青霉烯類，美羅培南（1.6~4.3%出現(xiàn)肝酶升高）；抗真菌藥，氟康唑（肝酶升高發(fā)生率約為25%）、卡泊芬凈（12.5%）、兩性霉素（14.3%）；3.免疫抑制劑，硫唑嘌呤（肝損比例達(dá)38.3%）。9DILI的危害1.DILI可造成患者嚴(yán)重的肝功能損害，可發(fā)展為肝功能衰竭甚至導(dǎo)致死亡。藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸預(yù)后較差，發(fā)生急性肝衰竭的患者死亡比例為37%。2.由于肝損迫使化療強(qiáng)度減輕，從而影響療效，發(fā)生肝損傷的惡性血液病的患者中位生存期縮短。10DILI的規(guī)范化治療原則1.停藥：停用和避免重新給予引起肝損傷的藥物及同類藥物。2.進(jìn)行保肝治療；3.對(duì)癥處理：補(bǔ)液、利尿以加速藥物排泄，必要時(shí)可選擇血液透析；對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者可予糖皮質(zhì)激素治療。11常用保肝藥物1.保肝降酶藥：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇（降酶迅速，但停藥后易反彈）2.緩解膽汁淤積：熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）、腺苷蛋氨酸（思美泰）3.保肝解毒藥：還原型谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯、硫普羅寧；4.植物類：甘草酸（甘草酸二銨）、齊墩果酸、水飛薊素（水飛薊賓）、苦參素等；5.多烯磷脂酰膽堿。12選用保肝藥物的原則1.簡(jiǎn)化用藥2.選擇療效確切的藥物（1）化療藥所致DILI（2）免疫抑制劑所致DILI（3）抗菌藥物所致DILI3.選用安全性高的藥物，如硫普羅寧有明顯過敏反應(yīng)，禁用于兒童。4.制定個(gè)體化給藥方案，并根據(jù)患者情況隨時(shí)調(diào)整。13推薦用藥及證據(jù)等級(jí)（1）化療藥所致DILI腺苷蛋氨酸（Ⅰ）、還原型谷胱甘肽（Ⅰ）甘草酸二銨（Ⅰ）；（2）免疫抑制劑所致DILI

避免使用聯(lián)苯雙酯和去其他誘導(dǎo)肝酶的藥物（Ⅰ）；（3）抗菌藥物所致DILI（無單獨(dú)統(tǒng)計(jì)資料）14（4）各種原因?qū)е碌腄ILI①腺苷蛋氨酸：可顯著降低血清TBI和ALT，是目前較理想的治療藥物性淤膽型肝炎的藥物。（Ⅰ）②多烯磷脂酰膽堿：顯著降低TBI、ALT、AST（Ⅲ）

；與還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療DILI療效顯著優(yōu)于后者單用（Ⅰ）。③熊去氧膽酸：適用于膽汁淤積型和混合型患者（Ⅰ）。④甘草酸類：對(duì)多種DILI有效，對(duì)肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型肝損都有較好療效，治療DILI時(shí)可與水飛薊賓、谷胱甘肽等聯(lián)用。（Ⅳ）15病例分享患者信息：陳震，男，12歲，4161929；住院時(shí)間：2012.4.25—5.19確定診斷：急性淋巴細(xì)胞白血病，肝功能異常；保肝藥使用情況：在院期間共使用保肝治療藥物靜脈制劑6種，口服制劑4種。16生化檢查日期ALTU/LASTU/LDBILμM/LTBILμM/L4.20634.2738304.315.35.355173.310.15.549153.610.75.1158213.716.95.1749153.313.017靜脈用藥1(4.26~4.29)通用名商品名規(guī)格用法用量還原型谷胱甘肽古拉定粉針600mg/安瓶1200mg，QD多烯磷脂酰膽堿注射液易善復(fù)注射液232.5mg,5ml/支465mg，QD注射用復(fù)合輔酶鑫貝科粉針200U,0.2mg/安瓶200U，QD肌苷注射液肌苷100mg,2ml/安瓶200mg，QD異甘草酸鎂注射液天晴甘美注射液50mg,10ml/安瓶100mg，QD18靜脈用藥2（4.30~5.19）通用名商品名規(guī)格用法用量還原型谷胱甘肽古拉定粉針600mg/安瓶1200mg，QOD注射用復(fù)合輔酶復(fù)合輔酶200U,0.2mg/安瓶200U，QOD肌苷注射液肌苷注射液100mg,2ml/安瓶200mg，QOD異甘草酸鎂注射液天晴甘美注射液50mg,10ml/安瓶100mg，QOD葡醛酸鈉注射液葡醛酸鈉注射液0.133g,2ml/安瓶0.133g，QOD19口服用藥（4.28~5.19隔日）通用名商品名規(guī)格用量肌苷片肌苷片200mg/片1#，Tid葡醛內(nèi)酯片肝泰樂50mg/片2#，Tid甘草酸二銨腸溶膠囊天晴甘平50mg/膠囊2#，Tid多烯磷脂酰膽堿易善復(fù)膠囊228mg/膠囊1#，Tid20用藥說明1.患兒來我院就診前已在蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成IOD（IDA10mg×5+VDS4mg×3+DEX10mg×7）誘導(dǎo)化療，并獲得完全緩解，自述肝功能受損，具體不詳。4月20日于我院兒科門診查生化ALT63U/L。4月25日收住院時(shí)診斷肝功能異常，并從住院起開始保肝治療。2.4.26-4.29靜點(diǎn)古拉定、多烯磷脂酰膽堿、復(fù)合輔酶、肌苷、天晴甘美，QD給藥；于4.28起開始口服保肝藥。4.30起，給藥方案有所調(diào)整，葡醛酸鈉注射液代替多烯磷脂酰膽堿注射液，給藥次數(shù)改為QOD，無靜脈給藥日患兒口服保肝藥。（因4.28起患兒開始使用左旋門冬酰胺酶治療。）213.保肝藥隔日靜注的原因：節(jié)省開支；減輕不良反應(yīng)；減輕患兒痛苦。通用名品規(guī)單價(jià)（元）醫(yī)保復(fù)合輔酶200IU0.2mg/西林174.8乙還原型谷胱甘肽600mg/支23.92甲多烯磷脂酰膽堿232.5mg5ml/支24.19乙異甘草酸鎂50mg10ml/支41.1乙肌苷100mg2ml/支0.4甲葡醛內(nèi)酯133mg2ml/支0.73甲通用名品規(guī)單價(jià)（元）醫(yī)保肌苷片200mg/片×100片/盒7.99甲葡醛內(nèi)酯片50mg/片×100片/盒5.64甲甘草酸二銨腸溶膠囊50mg/膠囊×24片/盒30甲多烯磷脂酰膽堿228mg/膠囊×24片/盒52.73乙22用藥分析1.復(fù)合輔酶的使用：

注射用復(fù)合輔酶為復(fù)合制劑，是以新鮮食用酵母精制而得，其組分含有輔酶A100單位、輔酶I0.1mg、還原型谷胱甘肽1mg、三磷酸腺苷和核苷酸等生物活性物質(zhì)，具有一定的保肝解毒作用。然而，根據(jù)2012年血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)，該藥物在血液病患者藥物性肝損時(shí)應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚缺乏。咨詢主管醫(yī)生，認(rèn)為復(fù)合輔酶所含成分較多，作用廣泛，可同時(shí)具有保護(hù)心臟等其他臟器的作用。232.易善復(fù)改口服并加用葡醛酸鈉

本共識(shí)認(rèn)為多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合還原型谷胱甘肽效果較好，改成口服后，在原有的注射藥方案中加用葡醛酸鈉。換藥后，治療方案中葡醛酸鈉和古拉定均為解毒保肝藥，考慮治療作用有所重疊。然而從患兒生化檢查來看，5月3日以來肝酶一直高于正常值上限，但升高并不明顯，尚未達(dá)DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不影響化療，不能確定換藥影響。243.促膽汁分泌藥

患兒生化檢查發(fā)現(xiàn)總膽紅素、直接膽紅素均一直處于正常值范圍內(nèi)，考慮患兒并無膽汁淤積癥狀，依據(jù)“簡(jiǎn)化用藥”原則，此患兒無需使用緩解膽汁淤積藥物，如熊去氧膽酸。4.甘草酸鹽類藥物

甘草酸鹽類藥物可促進(jìn)膽紅素代謝，有退黃和解毒作用，能