強化MAU達標優(yōu)化DKD心腎保護

強化MAU達標優(yōu)化DKD心腎保護上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科袁偉杰精選課件運動后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高濾過期DM<5年40-50%持續(xù)性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年臨床蛋白尿期糖尿病腎病

DM15-25年腎功能衰竭期(腎臟終點事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標志精選課件MAU流行病學(xué)特點普通人群MAU：5-7%－PREVEND、HUNT和AusDiab研究原發(fā)性高血壓患者MAU：8-23％－PREVEND和LIFE研究糖尿病MAU：40%

－DEMAND研究心血管病史患者MAU：15%

－HOPE研究慢性心力衰竭患者MAU：30%－CHARM研究ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2006;17:2100–2105精選課件MAU中國流行病學(xué)現(xiàn)狀中國高血壓患者MAU檢出分析研究

5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6%

臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究

中國5143例,2型糖尿病患者MAU的發(fā)生率全球和中國分別

為39%和41%，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia

中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者,MAU發(fā)生率為43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063精選課件大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE:MAU與高血壓伴糖尿病大血管

事件/心血管死亡顯著相關(guān)精選課件蛋白尿每增加1g/d,心血管復(fù)合終點和心力衰竭危險增加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管復(fù)合終點心血管復(fù)合終點(%)月≥3.0g/d≥1.5<3.0g/d<1.5g/d心力衰竭終點(%)心力衰竭月≥3.0g/d≥1.5<3.0g/d<1.5g/dZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927

RENAAL:蛋白尿水平?jīng)Q定2型糖尿病心臟事件終點精選課件MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心腦血管死亡率的生存曲線月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L發(fā)生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040

MAU是卒中/冠心病和心腦血管死亡的預(yù)測因子精選課件NormoalbuminuriaMicroalbuminuria

血壓、微量白蛋白尿與缺血性心臟病危險RelativeRiskofIschemicHeartDisease<140140–1600123456>160SystolicBP(mmHg)N=2085;10-yearfollow-up;prospective,open-ended,population-basedcohort.Borch-JohnsenK,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.1999;19:1992-1997.精選課件蛋白尿是心腎共病的重要臨床指標

蛋白尿及CKD時特殊的病生狀態(tài)加速了心血管的損害在腎臟血管內(nèi)皮損害同時，全身血管內(nèi)皮也同樣受損精選課件CVD高血壓糖尿病異常血脂心肌病變CKD高血壓糖尿病腎病腎病綜合癥原發(fā)性腎小球腎炎基礎(chǔ)病因相似為什么蛋白尿與高血壓伴糖尿病患者心腎終點事件高度相關(guān)？精選課件CVD血流動力學(xué)異常（高血壓、心臟功能異常）內(nèi)皮細胞受損心肌細胞凋亡心肌纖維化動脈粥樣硬化CKD高灌注、高濾過內(nèi)皮細胞受損足突細胞凋亡小管、間質(zhì)纖維化小球及腎間質(zhì)血管病變相似的病理生理基礎(chǔ)精選課件CVD全身以及心臟RAS興奮參與高血壓、心衰、心梗等發(fā)病通過興奮氧化應(yīng)激，損害內(nèi)皮功能進而影響發(fā)病糖尿病時上述機制更突出CKD全身以及腎臟RAS興奮參與蛋白尿、小球硬化，小管間質(zhì)纖維化通過興奮氧化應(yīng)激，損害內(nèi)皮功能產(chǎn)生蛋白尿糖尿病本身興奮腎內(nèi)RAS相似的關(guān)鍵發(fā)病機制：RAS過度興奮

精選課件蛋白尿反映了心腎疾病的共同病生基礎(chǔ)：內(nèi)皮病變精選課件蛋白尿形成的機制腎小球內(nèi)囊壓力腎小球通透性精選課件150100506090120150180210240平均動脈壓(mmHg)正常腎臟高血壓失代償或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)高血壓伴糖尿病狀態(tài)下

腎臟自調(diào)能力下降

使收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相關(guān)7.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103精選課件糖尿病時由高糖引致的腎臟局部RAS過度興奮直接、間接（ROS）造成內(nèi)皮、足突細胞病變導(dǎo)致蛋白尿以及全身內(nèi)皮病變精選課件高血壓伴糖尿病狀態(tài)下

足突細胞病變加重內(nèi)皮細胞損害高糖ROSAngII剪切力精選課件糖尿病腎病時Nephrin表達減少

阻斷RAS后可得到改善9.Benigni,KidneyInter(2004)65:2193精選課件足突細胞融合基底膜變性系膜細胞大量增生腎素基因轉(zhuǎn)染致RAS過度興奮19精選課件腎小球內(nèi)皮和全身血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)內(nèi)皮通透性白細胞遷移內(nèi)皮粘連白細胞附著臨床證據(jù)：MAU和全身血管內(nèi)皮病變同步精選課件10.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;11.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18

NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU與TER*呈正相關(guān)TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管內(nèi)皮受損時釋放至血管中的濃度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNon-MAUMAU與VWF血漿濃度呈正相關(guān)精選課件

MAU是全身血管內(nèi)皮細胞受損的標志高血壓＋糖尿病血管內(nèi)皮細胞受損冠心病、卒中、PAD終末期腎病脂質(zhì)滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應(yīng)啟動動脈粥樣硬化蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS過度激活精選課件MAU與冠狀動脈粥樣硬化程度正相關(guān)Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini評分Gensini評分r=0.584r=0.545使用Gensini評分系統(tǒng)評估冠心病嚴重程度精選課件

MAU高血壓伴糖尿病診治中的再認識

MAU＝全身血管內(nèi)皮細胞受損的標志

篩查MAU＝診斷全身血管病變

MAU降低提示內(nèi)皮功能改善降低MAU＋改善血管內(nèi)皮功能降低心腎終點事件隨訪MAU＝可評估心腎保護措施的效果ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885精選課件類別點收集(mg/g肌酐)24小時收集(mg/24h)定時收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200白蛋白尿＞300＞300＞200DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154高血壓伴糖尿病患者篩查MAU精選課件AHA要求CVD成人患者應(yīng)用白蛋白/肌酐檢測腎臟是否存在受損，比值>30mg則為異常

（Ⅱ級推薦，證據(jù)水平B）BrosiusFC,etal.Circulation2006;114:1081-7精選課件糖尿病患者應(yīng)該每年常規(guī)進行糖尿病腎病篩查1型糖尿病在確診5年后進行初篩2型糖尿病確診后應(yīng)該立即開始篩查

篩查應(yīng)包括:尿白蛋白肌酐比值(ACR)(B)血清肌酐和eGFR(B)ACR增高時應(yīng)排除尿路感染，并在接下來3~6個月收集2次晨尿標本重復(fù)檢測(B)微量白蛋白尿：ACR30-300mg/g大量蛋白尿：ACR>300mg/g3次檢測中至少有2次符合標準方可診斷2007年NKF-KDOQI指南糖尿病腎病篩查建議1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154精選課件以下情況慢性腎病可診斷為糖尿病腎?。?/p>

-存在大量蛋白尿(B)

-或以下情況存在微量白蛋白尿：存在糖尿病視網(wǎng)膜病變(B)1型糖尿病病程超過10年(A)以下情況慢性腎病應(yīng)考慮為非糖尿病原因所致:(B)

-無糖尿病視網(wǎng)膜病變；-GFR較低或迅速下降；

-蛋白尿急劇增多或腎病綜合征；

-頑固性高血壓；

-尿沉渣活動表現(xiàn)；

-其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；-ACEI或ARB開始治療后2~3個月內(nèi)GFR下降超過30%2007年NKF-KDOQI指南糖尿病腎病診斷建議1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154精選課件2007年NKF-KDOQI指南糖尿病腎病降壓藥物選擇建議高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，應(yīng)用ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進展(中)ARB用于高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可有效延緩腎病進展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)ACEI用于高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可有效延緩腎病進展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)利尿劑可增強ARB和ACEI對糖尿病腎病的治療益處為達到血壓目標，常需多個降壓藥物聯(lián)合治療1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154精選課件影響高血壓患者心血管預(yù)后的重要標志·左心室肥厚：心電圖：Sokolow-Lyons>38mv或Cornell>2440mm·mms，超聲心動圖LVMI：男125,女120g/m2

·頸動脈超聲IMT：>0.9mm,或動脈粥樣斑塊·頸-股動脈脈搏波速度：>12m/s（*選擇使用）·踝/臂血壓指數(shù)：<0.9（*選擇使用）·eGFR（<60ml/min/1.73m2）

血清肌酐：男性115-133mol/L

女性107-124mol/L

·微量白蛋白尿：30-300mg/24h或MCR:≥30mg/g·微量白蛋白尿：30-300mg/24h或

白蛋白/肌酐比：≥30mg/g（3.5mg/mmol）

新增新增新增精選課件對于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，應(yīng)該每年檢查尿白蛋白排泄率建議使用隨機尿的白蛋白/肌酐比值的方法來篩查MAU24小時或時段收集法費時費力，預(yù)測價值和準確性不增加僅測量某時點的尿白蛋白，而沒有同時測量尿肌酐，

易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果3-6個月內(nèi)進行3次尿白蛋白測定，至少2次尿白蛋白

升高，才能診斷微量白蛋白尿2009年AHA:糖尿病伴高血壓和腎病診治指南DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98精選課件微量白蛋白尿診斷流程檢測微量白蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個月內(nèi)重復(fù)檢測2次是3次中有2次陽性確診微量白蛋白尿，開始治療否是否否1年內(nèi)復(fù)查是精選課件MAU作為診斷工具的價值被低估％歐洲5國1700名醫(yī)生測定高血壓患者MAU比例

全科

心內(nèi)科

內(nèi)分泌科ESH

PresentationWuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科醫(yī)生48.5％醫(yī)生對于高血壓患者幾乎不測定MAU精選課件準確評估腎功能指標：GFR還是血清肌酐?估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-2040歲以后，GFR幾乎是呈線性下降的精選課件AHA要求在心血管疾?。–VD）患者

檢測腎功能，評價GFR成年心血管疾病（CVD）患者應(yīng)通過MDRD公式計算腎小球濾過率（GFR），GFR<60ml/min/1.73m2則為異常

（Ⅰ級推薦，證據(jù)水平B）CVD成人患者應(yīng)用白蛋白/肌酐比檢測是否存在腎臟受損，比值>30mg白蛋白/1g肌酐則為異常

（Ⅱ級推薦，證據(jù)水平B）所有的心血管疾病成人患者均應(yīng)通過MDRD公式計算腎小球濾過率和白蛋白/肌酐比來檢測是否存在CKD

（Ⅱ級推薦，證據(jù)水平C）BrosiusFC,etal.Circulation2006;114:1081-7精選課件高血壓伴糖尿病如何有效干預(yù)MAU優(yōu)化心腎保護？精選課件MAU的治療目標：TheLowerTheBetter無論是DKD還是非DKD蛋白尿越低GFR降低速度越慢ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿與治療前變化%糖尿病非糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.011精選課件MAU的綜合治療策略:TheEarlierTheBetterTuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中國糖尿病前瞻性研究:血壓、血糖和血脂達標可顯著降低MAU發(fā)生風(fēng)險HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%*最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累計發(fā)生率ObservationTime,mo0個治療目標達成1-2個治療目標達成3個治療目標達成精選課件早期 中期 終末期高血壓微量白蛋白尿蛋白尿心腎終點事件降低糖尿病患者心腎終點事件的關(guān)鍵

最終目標治療靶點降低血壓降低蛋白尿降低心腎終點事件血壓達標是基礎(chǔ),血壓,蛋白尿雙達標是關(guān)鍵精選課件蛋白尿達標的定義

ProgressionRemissionRegression腎功能進展緩解逆轉(zhuǎn)蛋白尿1g/24h<1g/24h<0.3g/24hGFR下降穩(wěn)定上升腎組織改變惡化穩(wěn)定改善15.Ruggenenti,

etal.Lancet,2001;357:1601-1608精選課件GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-132008年ASH:高血壓伴糖尿病最新治療建議首次提出治療目標是最大程度降低心腎終點事件首次強調(diào)治療重點同時包括降壓達標和蛋白尿達標首次提出應(yīng)選擇最大程度降低蛋白尿的降壓藥精選課件

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13應(yīng)在起始治療6-12個月內(nèi)，蛋白尿水平下降30%以上從而有效(首次強調(diào))－減少心血管事件－延緩心衰進展－減少腎臟終點事件ASH高血壓伴糖尿病治療建議精選課件RAS與心腎事件鏈的關(guān)系RAS激活危險因素：高血壓、糖尿病、高血脂內(nèi)皮功能紊亂微血管病變動脈粥樣硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重構(gòu)心力衰竭終末期大血管和心臟疾病死亡內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿大量白蛋白尿腎功能損害終末期腎病精選課件指南建議:ARB作為高血壓合并DN首選用藥2010

ADA指南2008

ASH指南2007

ESC指南2007

中國指南……

ARB類藥物在降壓療效、心血管保護、糖尿病

患者腎臟保護等方面均滿足以上要求；

眾多權(quán)威指南推薦ARB類藥物作為高血壓伴糖

尿病患者的首選用藥。精選課件安博維獨具環(huán)戊基結(jié)構(gòu)與AT1受體親和力更高安博維?獨有的環(huán)戊基結(jié)構(gòu)與AT1受體的袋狀結(jié)構(gòu)底部緊密嵌合結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、親和力高、解離度低各種ARB的AT1受體親和力比較10.Fujino,etalHypertensionResearch2010;33:1044-105211.SchinichiroMiura.etalTherapeuticResearch2009;30(4):493-499親和力(nM)-10.600.500.400.300.200.100安博維?奧美沙坦氯沙坦替米沙坦頡沙坦0.530.270.210.160.14精選課件安博維AT1阻斷作用更強效、更持久12.BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73安博維?纈沙坦氯沙坦AT受體阻斷率(%)時間(小時)0%25%50%75%100%10203040500精選課件安博維24小時降壓療效未被其他ARB超越15.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336DiastolicBP-140-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartanSystolicBPLosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-1224h平均下降值TelmisartanOlmesartanSystolicBP安博維降低晨峰血壓療效未被其他ARB超越0-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-12-14LosartanValsartanIrbesartanDiastolicBP治療后18-24h平均下降值15.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336安博維替換ACEI后更有效降低MAU患者比例基線治療3個月治療6個月下降49.6%下降28.3%605020403010018.LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-225(P<0.05)(P<0.05)MAU患者比例(%)N=16672多中心、開放性、前瞻性、觀察性研究38016例患者從原有降壓藥換為厄貝沙坦75-300mg精選課件IRMA2研究：厄貝沙坦300mg使ACR恢復(fù)正常比例更高厄貝沙坦354540302520151050對照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.精選課件IDNT證實:安博維降低大量蛋白尿優(yōu)于CCB安博維300mg氨氯地平10mg安慰劑UAE降低比例(%)

(n=569)

(n=567)

(n=579)22.LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860-10%-33%-6%-40%-30%-20%-10%0%精選課件血流介導(dǎo)的舒張功能(%)01234567安慰劑(n=30)厄貝沙坦(n=30)基線治療*p<0.05安博維vs.安慰劑治療組

KohKK,etal.AmJCardiol2004;93:1432–1435安博維有效改善內(nèi)皮功能52精選課件對照組糖尿病組糖尿病+

厄貝沙坦組糖尿病+

氨氯地平組%*0510152025303540E**三色染色法對無apoE的糖尿病鼠(B)的斑塊染色(陽性為藍色)，與對照組(A)相比，藍色區(qū)域顯著增多，使用厄貝沙坦后(C)藍色區(qū)域減少，使用氨氯地平后無明顯變化(D)(×200)

ABCE安博維抗動脈粥樣硬化作用優(yōu)于氨氯地平R.Candido,etal.Circ.2004;109:153