醫(yī)學(xué)免疫學(xué)精品第22章 移植免疫

第22章移植免疫

TransplantationImmunology

精選課件移植有關(guān)概念移植（transplantation）移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipientorhosts）精選課件精選課件NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1912AlexisCarrel(France)WorkonvascularsutureandthetransplantationofbloodvesselsandorgansGreateventsinhistoryoftransplantation20世紀初，器官移植實驗探索精選課件NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960PeterBrianMedawar(1/2)DiscoveryofacquiredimmunologicaltoleranceThegraftreactionisanimmunityphenomenon1950s,

inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinmicebyneonatalinjectionofallogeneiccellsGreateventsinhistoryoftransplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反應(yīng)精選課件NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980GeorgeD.Snell(1/3),

(1/3)

DiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactionsH-genes(histocompatibilitygenes),H-2geneHumantransplantationantigens(HLA)----MHCGreateventsinhistoryoftransplantationMHC的發(fā)現(xiàn)精選課件NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990JosephE.Murray(1/2)

DiscoveriesconcerningorgantransplantationinthetreatmentofhumandiseaseIn1954,thefirstsuccessfulhumankidneytransplantwasperformedbetweentwinsinBoston.Transplantswerepossibleinunrelatedpeopleifdrugsweretakentosuppressthebody'simmunereactionGreateventsinhistoryoftransplantation1954年，成功地進行第一例腎移植精選課件NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988GertrudeB.Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)

DiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatmentImmunosuppressantdrug(Thefirstcytotoxicdrugs)-----azathioprineGreateventsinhistoryoftransplantation免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)精選課件

Historyoftransplantation

年代學(xué)者主要貢獻1900Landsteiner*(1930)確定人紅細胞主要的同種抗原1912Carrell*器官移植1948Snell和Gorer發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng)及其與組織移植的關(guān)系1953Snell*(1980)H-2系統(tǒng)由K、D兩個位點組成1958Dausset*(1980)發(fā)現(xiàn)第一個人類白細胞抗原（Mac）1962VanRood鑒定出一個新的等位基因系統(tǒng)，即HLA-B座位1969Amos發(fā)現(xiàn)HLA-D座位1967Benacerraf*(1980)和McDevitt發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中1970Sandberg鑒定出HLA-C座位1975Doherty*(1996)小鼠H-2D、K抗原對Tc殺傷病毒感染細胞的限制作用1978RosenthalIr基因產(chǎn)物Ia抗原參與Mφ-T相互作用1978Zinkernagel*(1996)MHC對T細胞發(fā)育分化的影響1987Tonegawa*Ig的基因結(jié)構(gòu)1990Murray和Thomas*腎移植和骨髓移植*諾貝爾獎獲得者，括號內(nèi)為獲獎年代精選課件角膜心臟肝臟肺臟腎臟胰腺骨髓皮膚精選課件移植物分類自體移植物（autografts）移植物來自受者自身同基因移植物（isografts）移植物來自遺傳基因與受者完全相同的供者同種異型移植物（allografts）移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個體異種移植物（xenografts）移植物來自異種動物精選課件精選課件6months移植排斥----免疫應(yīng)答抗原特異性免疫記憶ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysSecondaryrejectionof strainskine.g.3daysPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysNa?vemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouse精選課件移植排斥反應(yīng)特異性免疫應(yīng)答特異性記憶性初次排斥反應(yīng)再次排斥反應(yīng)精選課件第一節(jié)同種異型移植排斥的免疫學(xué)基礎(chǔ)移植抗原同種異型移植排斥的機制精選課件一、移植抗原

(TransplantationAntigens)概念移植物表達的引起宿主抗移植物免疫應(yīng)答的抗原分類主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原其他同種異型抗原精選課件１、主要組織相容性抗原引起同種異型移植排斥反應(yīng)的主要抗原能引起強烈而迅速的排斥反應(yīng)HLA型別的差異是人類移植排斥反應(yīng)的主要原因精選課件２、次要組織相容性抗原引起機體較弱排斥反應(yīng)的抗原發(fā)生較慢，強度較輕小鼠H-Y抗原，Y染色體編碼HA-1～HA-5等，非Y染色體連鎖精選課件精選課件３、其他同種異型抗原人類ABO血型抗原某些組織特異性抗原移植排斥反應(yīng)強度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內(nèi)皮細胞（VEC）特異性抗原皮膚的SK抗原精選課件二、同種異型移植排斥的機制細胞免疫機制體液免疫機制NK細胞的作用精選課件1、細胞免疫機制同種異型移植排斥反應(yīng)主要是由受者的T細胞介導(dǎo)的、針對移植物表面同種異型抗原的細胞免疫應(yīng)答精選課件(1)同種異型識別的分子機制受者T細胞如何識別供者MHC分子？為什么有如此多的T細胞能識別同種異型MHC分子？1%-10%的受者T細胞能識別同種異型MHC分子10-５-10-４的特異性T細胞前體識別一般抗原精選課件受者T細胞如何識別供者MHC分子?直接識別間接識別精選課件精選課件精選課件直接識別（directrecognition）不需要抗原的加工過程，受者T細胞直接識別移植物細胞表面完整的同種異型MHC分子交叉識別(Crossrecognition)

受者T細胞克隆正常情況識別自身MHC分子-外來Ag肽復(fù)合物同種異型移植識別供者MHC分子-Ag肽復(fù)合物分子基礎(chǔ)兩者決定簇可能很相似精選課件（2）CD4＋T細胞和CD8＋T細胞的作用CD4＋T和CD8＋T均參與，CD4＋T更重要直接識別和間接識別活化的CD4＋T分泌CK激活和招募MΦ直接識別活化的CD8＋T能殺傷移植物細胞間接識別活化的CD8＋T不能殺傷移植物細胞直接識別活化的Th2不能輔助受者B產(chǎn)生抗移植物抗體,而間接識別活化的Th2則能精選課件精選課件２、體液免疫機制體液免疫在移植排斥反應(yīng)中起一定作用超急性排斥反應(yīng)中起重要作用（預(yù)存抗體）激活補體調(diào)理作用ADCC精選課件移植排斥反應(yīng)中起次要作用在某些情況下，抗體反而能保護移植物，防止或延緩排斥反應(yīng)的發(fā)生，這種抗體稱為增強抗體（enhancingantibodies）增強抗體與移植物上的抗原結(jié)合，不激活補體，也不引起細胞毒效應(yīng)，卻可阻斷其他抗體或效應(yīng)T細胞對移植抗原的識別和對移植物的攻擊，因而又稱為封閉抗體（blockingantibodies）精選課件３、NK細胞的作用受者NK細胞KIR不能識別同種異型移植物細胞表面的非己MHC抗原，抑制信號傳入受阻，NK細胞被激活活化T細胞分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，活化NK細胞精選課件第二節(jié)同種異型移植排斥的分類及效應(yīng)機制宿主抗移植物反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)精選課件同種異型移植排斥反應(yīng)分類宿主抗移植物反應(yīng)(Host-versus-graftReaction,HVGR)見于一般器官移植移植物抗宿主反應(yīng)(Graft-versus-hostReaction,GVHR)主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細胞移植精選課件一、宿主抗移植物反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)精選課件１、超急性排斥反應(yīng)

（Hyperacuterejection）發(fā)生時間移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至1～2d內(nèi)發(fā)生病理變化血管內(nèi)凝血缺血、變性和壞死精選課件發(fā)生機制預(yù)存抗體抗ABO血型抗原的抗體抗HLA抗原的抗體抗VEC抗原的抗體精選課件激活補體系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)供者器官灌流不暢或缺血時間過長等非免疫學(xué)機制精選課件Hyperacuterejectionofakidneyallograftwithendothelialdamage,plateletandthrombinthrombi,andearlyneutrophilinfiltrationinaglomerulus

精選課件精選課件Hyperacuterejectionofarenalallograft.Kidneyisdeepredandswollen.精選課件Hyperacuterejection:Thrombiinglomerulusandfibrininartery.Anti-donorantibodiesbindtodonorendothelialcellsandactivatethecomplementcascadeandclottingcascade.FibrininarteryThrombusinGlomerulus精選課件２、急性排斥反應(yīng)

（AcuteRejection）發(fā)生時間移植后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)80%～90%發(fā)生于移植后一個月內(nèi)病理變化急性體液性排斥反應(yīng)血管內(nèi)皮細胞損傷為主要表現(xiàn)的急性血管炎急性細胞性排斥反應(yīng)實質(zhì)細胞的壞死并伴有大量淋巴細胞、MΦ浸潤精選課件發(fā)生機制移植物血管損傷針對血管內(nèi)皮細胞表面同種異型抗原的IgG抗體補體依賴的細胞毒作用實質(zhì)細胞損害CD4+Th1介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)CD8+Tc直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞精選課件精選課件Acuterejectionofakidneywithinflammatorycellsintheinterstitiumandbetweenepithelialcellsofthetubules精選課件３、慢性排斥反應(yīng)

（ChronicRejection）發(fā)生時間移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年發(fā)生病理變化間質(zhì)纖維化，移植物內(nèi)血管平滑肌細胞增生，血管硬化精選課件發(fā)生機制迄今尚不完全清楚急性排斥反應(yīng)細胞壞死的延續(xù)和結(jié)果炎癥性CD4+T細胞/MΦ相關(guān)的慢性炎癥非免疫學(xué)因素誘發(fā)組織器官的退行性變精選課件精選課件KidneyTransplantation----GraftRejection

精選課件ChronicVascularRejection-ConcentricFibrousIntimalThickeningandLymphocyticInfiltration精選課件二、移植物抗宿主反應(yīng)同種異型骨髓移植時，供者骨髓移植物中的免疫活性細胞識別宿主移植抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)GVHR可以損傷宿主，引起移植物抗宿主?。╣raftversushostdisease，GVHD）急性GVHD慢性GVHD精選課件Graftversushostdisease

精選課件Graftversushostdisease精選課件發(fā)生條件移植物中含有足夠數(shù)量的免疫活性細胞宿主處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)宿主與移植物之間的組織相容性不同精選課件發(fā)生情況骨髓移植（主要）胸腺移植脾移植新生兒接受大量輸血多數(shù)情況下由次要組織相容性抗原引發(fā)精選課件1、急性GVHD供受者HLA不相配或未對受者進行預(yù)防性處理時移植后數(shù)天，最遲在術(shù)后2個月內(nèi)即可發(fā)生皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上皮細胞的壞死皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等由移植物中成熟T細胞介導(dǎo)，也可能與NK細胞有關(guān)精選課件Acutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmarerythema

精選課件2、慢性GVHD一個或多個器官的纖維化和萎縮最終可導(dǎo)致所累及器官的功能喪失精選課件第三節(jié)同種異型移植排斥的防治精選課件組織配型免疫抑制劑治療誘導(dǎo)免疫耐受精選課件一、組織配型1.血型抗原配型

----ABO、Rh血型抗原，供受者間的ABO和Rh血型必須相同2.HLA組織配型

----HLA-A、HLA-B相配的位點數(shù)越多越好----HLA-DR相配最為重要精選課件MHCandgraftrejection腎移植10年存活率HLA-A,B,DR錯配數(shù)10年存活率062％147％245％340％633％精選課件Lawsoftransplantation

精選課件供受者HLA-A和HLA-B相配的位點數(shù)越多，移植物存活幾率越高供受者HLA-DR位點相配更重要，因為HLA-DR和DQ基因有很強的連鎖不平衡，DR位點相配的個體，通常DQ位點也相配移植物存活與HLA配型的關(guān)系精選課件二、免疫抑制劑治療(Immunosuppr