念珠菌定植與藥物選擇

念珠菌定植用藥時(shí)機(jī)的探討

一、相關(guān)概念共生（commensalism）是指兩種不同生物（人與

雙歧桿菌）之間所形成的緊密互利關(guān)系，雙方提

供有利于對方生存的幫助（相依為命）。

寄生（parasitism）指一方獲益而另一方不

受影響或一方獲益而另一方受到損害的共生

關(guān)系（人與蛔蟲）。定殖（colonization）微生物在人體特定部位定居，

并依靠人體提供營養(yǎng)物質(zhì)不斷生長、繁殖后代；多

數(shù)情況下并不導(dǎo)致健康宿主病變，特定條件下對非

健康宿主可引發(fā)相關(guān)感染（下呼吸道與白念）。念珠菌可存在于健康人體的皮膚、整個(gè)消化道、上呼吸道、下泌尿道等，稱為念珠菌寄生、定植。定植部位念珠菌感染，多為淺部、半侵襲性真菌感染（?。┓嵌ㄖ膊课荒钪榫腥荆鶠榍忠u性真菌感染（?。┓嵌ㄖ膊课荒钪榫啻纬霈F(xiàn)下呼吸道腹腔胸腔血液腦脊液條件

無感染表現(xiàn)且有人工管道有感染表現(xiàn)無人工管道定植定植定植定植定植感染＞定植

感染感染感染感染條件條件有感染表現(xiàn)有人工管道感染＝定植感染＞定植感染＞定植感染＞定植感染＞定植醫(yī)源性

二、念珠菌正常部位定植-感染-治療的時(shí)機(jī)PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.我國社區(qū)與院內(nèi)白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部腸道皮膚泌尿道陰道社區(qū)健康人群7.086.600.991.554.63住院患者23.0318.914.297.2713.57其他念珠菌，隱球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般不屬于正常菌群，一旦陽性并排除污染后即有意義95%的粒細(xì)胞減少的病人，84%的非粒細(xì)胞減少的病人中所發(fā)生真菌感染都與他們先前所寄殖的真菌是一致的。ICU念珠菌定植患者進(jìn)展侵襲性念珠菌病的百分比顯著高于非念珠菌定植患者DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease55(2006)293–301進(jìn)展為IC的百分比P=0.02P=0.04P=0.01念珠菌定植可進(jìn)展為侵襲性念珠菌病22～38%定植可發(fā)展為侵襲性真菌感染同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌，排除污染，即時(shí)

患者無明顯的發(fā)熱等癥狀，也要考慮有深部真菌感染在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌

血癥的危險(xiǎn)性大約是30%-50%這種危險(xiǎn)性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密

度增加而增加

2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25PatriciaMunozetal,IntermationJournalofAntimicrobialAgents15,2000;83-90念珠菌定植與定植部位感染及血流感染有相應(yīng)高危因素

高危因素：有關(guān)基礎(chǔ)疾病

惡性實(shí)體腫瘤，尤其是晚期合并惡液質(zhì)

結(jié)構(gòu)性肺疾?。ㄖU(kuò)、肺囊腫、囊性肺纖維化等）

肺結(jié)核空洞

壞死性血管炎伴肺內(nèi)空洞形成或鼻竇受累

COPD

消化道反復(fù)穿孔或穿孔時(shí)間＞24h、存在消化道瘺或其他有可能導(dǎo)致腸

壁完整性較長時(shí)間破壞的腸道疾病

糖尿病，尤其是合并酮癥酸中毒

嚴(yán)重?zé)齻騽?chuàng)傷伴皮膚缺損

肝硬化

嚴(yán)重營養(yǎng)不良

腦血管病合并吞咽功能障礙

導(dǎo)致的感染念＞曲或念＋曲國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）

高危因素：有關(guān)診療措施

留著血管內(nèi)導(dǎo)管

血液凈化治療

植入人工假體

持續(xù)廣譜抗生素治療超過2周

有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)或急診再次腹腔手術(shù)

全胃腸外營養(yǎng)

留置尿管

留置膽道T管或漿膜腔引流管

留置顱腦引流管國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——侵襲性真菌感染診斷（討論稿）

導(dǎo)致的感染幾乎全是念同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌，排除污染，即時(shí)

患者無明顯的發(fā)熱等癥狀，也要考慮有深部真菌感染在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌

血癥的危險(xiǎn)性大約是30%-50%這種危險(xiǎn)性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密

度增加而增加

2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25PatriciaMunozetal,IntermationJournalofAntimicrobialAgents15,2000;83-90念珠菌定植與定植部位感染及血流感染有相應(yīng)高危因素腹部大手術(shù)后3周內(nèi)約有25%的患者發(fā)生念珠菌血癥念珠菌菌尿與院內(nèi)念珠菌血癥顯著相關(guān)念珠菌定植與念珠菌血癥HollenbachE.Mycoses.2008Sep;51Suppl2:12-24.念珠菌定植對大鼠AM殺菌作用的影響RouxD,etal.CritCareMed2009;37:1062–1067預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-1：念珠菌定植-針對可能的感染同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌，排除污染，即時(shí)

患者無明顯的發(fā)熱等癥狀，有相應(yīng)高危因素在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，特別是有高危

因素真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加，特別是有高危

因素念珠菌尿，＞104或有高危因素的存在或要進(jìn)行尿道操作0d3d9d大腸內(nèi)容物念珠菌數(shù)量（logcfu/g）7654治療天數(shù)高危因素聯(lián)合作用對念珠菌定植強(qiáng)度的影響CandidaColonizationIndex監(jiān)測5個(gè)臨床標(biāo)本：胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子CI（ColonizationIndex）:陽性臨床標(biāo)本的比例≥0.5口咽、直腸拭子：≥1CFU胃液、尿≥102CFU/ml痰：≥104CFU/mlCCI（correctedCI）≥0.4口咽、直腸拭子：≥102CFU胃液、尿、痰：≥105CFU/ml

AnnSurg.1994220:751-758正常定植部位定植強(qiáng)度變化提示侵襲性感染定植指數(shù)與校正的定植指數(shù)預(yù)測感染的可能性陽性陰性普通：44％100％

CI>0.5：66％100％CCI>0.4：100％100％ICU患者念珠菌血癥的高危因素一項(xiàng)10年(1990-2000)回顧性薈萃分析結(jié)果顯示(N=51)7全部患者高危因素比例(%)患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.侵入性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素1.DeanDA,BurchardKW.WorldJSurg.1998;22:127-134.2.EdwardsJEJr,BodeyGP,BowdenRA,etal.ClinInfectDis.1997;25:43-59.3.FassRJ,GoffDA,SierawskiSJ.JAntimicrobChemother.1996;38:915-916.4.CornwellEE,BelzbergH,BerneTV,etal.AmSurg.1995;61:847-8505.BodeyG,WingardJR.CurrentOncology.1996;3(suppl2):S4-S106.BowEJ,LoewenR,CheangMS,SchacterB.ClinInfectDis.1995;21:361-369.7.SamonisG,SkordilisP,MarakiS,etal.ClinInfectDis.1998;27:283-286.廣譜抗生素的應(yīng)用>4天念珠菌尿(菌落計(jì)數(shù)>105/ml)應(yīng)用抗生素>3種念珠菌寄植>

2

處入住ICU>4天全胃腸外營養(yǎng)(TPN)

機(jī)械通氣>48小時(shí)粒細(xì)胞減少APCHEII評分>10分中央靜脈插管腹腔外科手術(shù)皮質(zhì)類固醇使用免疫功能低下組織損傷或壞死化療糖尿病放療器官移植癌癥（特別是血液惡性腫瘤）CI/CCI的臨床應(yīng)用單中心，前瞻（n=478），回顧對照（n=455）住院時(shí)間≥5天SICUCCI≥0.4氟康唑800mgd1；400mg/d2ws結(jié)果：SICU獲得念珠菌感染率：2.2%-0%（p<0.001）耐藥念珠菌感染率：光滑、克柔沒有增加PiarrouxR,etal.CritCareMed.2004;32:2443-2449預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-2：念珠菌定植強(qiáng)度-針對可能的感染Beno??tP.Guery,etal.IntensiveCareMed(2009)35:206–214當(dāng)患者校正定植指數(shù)≥0.4時(shí)開始早期治療確診真菌感染發(fā)病率(%)探討早期抗真菌治療對預(yù)防外科重癥患者確診念珠菌病發(fā)病率的影響念珠菌評分（candidascore）——ICU侵襲性念珠菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分值P值多部位念珠菌定植（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）1（1.112）0.003外科手術(shù)后入住ICU1（0.997）0.002重癥膿毒血癥2（2.038）0.000全腸外營養(yǎng)1（0.908）0.020LeonC,etal.CritCareMed.2006;34(3):730-7.定植（不考慮強(qiáng)度）＋高危因素床旁評分值為2.528時(shí)，結(jié)果的敏感性與假陽性率都較好；因此，確定2.5為臨界值。床旁評分值>2.5時(shí)，敏感性為81%，特異性為74%評分＞2.5分的患者，確診念珠菌感染的可能性是≤

2.5分患者的7.75倍床旁評分值>2.5時(shí)，提示開始早期抗真菌治療將使此類患者受益念珠菌評分——ICU預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-3：念珠菌評分-針對可能的感染對于氣道分泌物念珠菌分離陽性患者，需注意監(jiān)測（校正）定植指數(shù)或念珠菌評分，達(dá)到閾值時(shí)，進(jìn)行預(yù)防性治療可能有助于改善患者預(yù)后，減少念珠菌血癥的發(fā)生。念珠菌屬于類酵母樣菌，有酵母相和菌絲相酵母相為芽生孢子，在無癥狀寄居及傳播中起作用，不引起癥狀菌絲相為芽生孢子伸長呈假菌絲，大量繁殖，侵襲組織能力加強(qiáng)，出現(xiàn)臨床癥狀需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能產(chǎn)生假菌絲/菌絲，所以，臨床不能因?yàn)椤扮R檢念珠菌處于酵母相”就排除感染念珠菌定植與侵襲的形態(tài)不同與感染酵母相菌絲相假菌絲無隔、無分支念珠菌多為假菌絲定植伴侵襲：以菌絲

形態(tài)出現(xiàn)白念菌絲型酵母細(xì)胞型定植形態(tài)：

單純定植：以孢子或酵

母細(xì)胞形出現(xiàn)通過念珠菌形態(tài)鑒別定植與感染有學(xué)者通過假菌絲生長與否來判斷感染與定植，該方法的不足是光滑念珠菌不產(chǎn)生假菌絲白念長假菌絲會(huì)受pH值、營養(yǎng)因素的影響不能忽視對定植菌的直接鏡檢尿，便，痰涂片中找到真菌的臨床意義菌絲（-）1）不產(chǎn)菌絲的真菌感染。

2）真菌處于靜息狀態(tài)，患者為帶菌者。治療：根據(jù)臨床癥狀、病人情況、是否存在高危因素、存在

多少酌情給與經(jīng)驗(yàn)性治療菌絲（+）1）酵母類真菌（多為白念）繁殖過程中形成芽孢連接

——假菌絲2）霉菌營養(yǎng)或繁殖菌絲，為真菌絲（如毛霉菌，曲霉菌感染）治療：說明致病真菌處于活動(dòng)期，繁殖期，可以診斷為真菌

感染應(yīng)開始抗真菌治療。預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-4：念珠菌定植形態(tài)-針對可能的感染定植到入侵的轉(zhuǎn)化：主要取決于定植菌數(shù)量/毒力

三、念珠菌下呼吸道定植的危害與用藥時(shí)機(jī)入侵到感染的轉(zhuǎn)化:主要取決于宿主免疫狀態(tài)真菌菌入侵組織后如果局部的免疫狀態(tài)低下或缺失，就可能會(huì)發(fā)生侵襲性感染若感染的菌株突破局部粘膜屏障，就有可能播散至血液此時(shí)，若全身免疫力低下或缺失就會(huì)累及其它臟器感染、播散呼吸道念珠菌定植與VAP的關(guān)系A(chǔ)zoulayE,etal.CHEST2006;129:110–117念珠菌定植對VAP患者病死率的影響HametM,etal.IntensiveCareMed(2012)38:1272–1279念珠菌定植與綠膿桿菌VAP的關(guān)系A(chǔ)zoulayE,etal.CHEST2006;129:110–117抗真菌治療對綠膿桿菌VAP的影響NseirS,etal.IntensiveCareMed(2007)33:137–142無效有效機(jī)理：真菌細(xì)菌混合感染的死亡率更高真菌細(xì)菌混合感染相互作用可能的機(jī)制1物理方面的作用：包括細(xì)菌附著于真菌的表面或與真菌聚集在一起(a)化學(xué)改變：不同的細(xì)菌菌體可能會(huì)產(chǎn)生一些影響念珠菌形態(tài)學(xué)的小分子物質(zhì)(b)代謝產(chǎn)物互相影響(c)改變微環(huán)境(d)對宿主免疫應(yīng)答的影響(e)細(xì)菌和真菌可以直接或間接地在菌體生長、生理過程、菌株致病力等方面相互影響2一些研究表明：白念珠菌感染合并大腸桿菌感染的死亡率更高PelegAYetal.NatRevMicrobiol.

2010May;8(5):340-9.

2.CarneiroHAetal.WorldJSurg.

2011

Dec;35(12):2650-9.下呼吸道念珠菌定植不是念珠菌肺病的診斷證據(jù)與危重癥患者更重的炎癥反應(yīng)、更高的死亡率、更差的預(yù)后密切相關(guān)與細(xì)菌性VAP發(fā)生相關(guān)BALF檢測念珠菌陽性

可作為預(yù)防性抗真菌治療的信號(hào)由于肺念珠菌感染的臨床表現(xiàn)無特征性，確診較困難，因此，對于有下列情況之一者均應(yīng)考慮到肺念珠菌感染的可能長期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者;接受化療、放療患者出現(xiàn)肺部感染時(shí);原有肺部細(xì)菌感染經(jīng)足量抗生素治療無效，病情持續(xù)惡化或好轉(zhuǎn)后又惡化者;胸片、CT檢查肺部出現(xiàn)新的病變或兩中下肺野呈彌漫性斑片影或圓形塊狀影，不能用細(xì)菌性、病毒性肺炎解釋者如果此時(shí)BALF檢測念珠菌陽性，就要考慮應(yīng)用抗真菌藥物進(jìn)行治療預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-5：下呼吸道念珠菌定植-針對可能的感染和相關(guān)的危害念珠菌菌尿與ICU病死率獨(dú)立相關(guān)定植部位ICU死亡率院內(nèi)死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)尿道首次培養(yǎng)+3.22(1.11-9.40)1.82(0.68-4.89)任一次培養(yǎng)+4.65(1.91-11.33)2.59(1.20-5.57)口咽首次培養(yǎng)+1.86(0.70-4.91)2.19(1.00-4.79)任一次培養(yǎng)+2.04(0.66-6.29)2.23(0.92-5.42)氣管首次培養(yǎng)+2.30(0.97-5.44)1.92(0.97-3.82)任一次培養(yǎng)+1.89(0.77-4.65)1.82(0.90-3.70)定植部位ICU死亡率院內(nèi)死亡率未校正OR(95%Cl)未校正OR(95%Cl)胃首次培養(yǎng)+1.66(0.63-4.40)1.65(0.77-3.55)任一次培養(yǎng)+2.45(0.80-7.52)1.88(0.83-4.25)直腸首次培養(yǎng)+2.17(0.93-5.10)1.56(0.79-3.09)任一次培養(yǎng)+4.33(1.42-13.21)3.56(1.59-7.97)結(jié)果表明：在任何時(shí)候，念珠菌菌尿都是SICU患者死亡率的獨(dú)立相關(guān)因素(校正OR2.86)，SICU患者念珠菌尿道定植是預(yù)后較差的標(biāo)志，約是無定植者的3倍。念珠菌尿定植比無定值患者發(fā)生侵襲性念珠菌病(IC)的比例高(13.2%VS.2.8%,p=0.02)MagillSS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2006Aug;55(4):293-301.Epub2006May15.重復(fù)標(biāo)本多部位高密度定植+高危因素真菌定植與使用抗真菌藥物的“思考曲線”考慮應(yīng)用大扶康呼吸道上皮細(xì)胞念珠菌定植++++++++++泌尿道上皮細(xì)胞念珠菌定植≥104預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-1：念珠菌定植-針對可能的感染預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-3：念珠菌評分-針對可能的感染預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-4：念珠菌定植形態(tài)-針對可能的感染預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-5：下呼吸道念珠菌定植-針對可能的感染和相關(guān)的危害肺部念珠菌感染大扶康優(yōu)勢預(yù)防性用藥時(shí)機(jī)-2：念珠菌定植強(qiáng)度-針對可能的感染

肺念珠菌病以繼發(fā)性為主支氣管原性繼發(fā)性原發(fā)肺炎型LehrnbecherT,etal.JournalofInfection(2010)61:259-265有關(guān)診療措施——繼發(fā)性念珠菌肺炎高危因素

留著血管內(nèi)導(dǎo)管

持續(xù)廣譜抗生素治療超過2周

血液凈化治療

植入人工假體

有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)或急診再次腹腔手術(shù)

全胃腸外營養(yǎng)

留置尿管

留置膽道T管或漿膜腔引流管

留置顱腦引流管

導(dǎo)致的感染幾乎全是念念珠菌多部位定植2011ATS

肺部真菌感染治療指南

AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128繼發(fā)性肺念珠菌?。喊茨钪榫Y治療常用抗真菌藥物特性比較常用抗真菌藥