兒科學(xué)巨幼紅細(xì)胞貧血

巨幼細(xì)胞性貧血MegaloblasticAnemia馬志貴,兒科學(xué)教授四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科.血液的構(gòu)成-模式圖血液有形成分血漿；凝血因子和抗體RBCWBCPt(100-300)×109/l男性：400-500萬/立方毫米女性：350-500萬/立方毫米粒細(xì)胞無粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞：50-70%嗜酸性粒細(xì)胞：0.5-5%嗜堿性粒細(xì)胞：0-0.75%淋巴細(xì)胞：20-40%單核細(xì)胞：1-8%.血細(xì)胞生成-模式圖增殖分化.造血的過程-模式圖.貧血(Anemia)Anemia=Bloodlessness,指血液的缺乏（字面上）指單位容積外周血中紅細(xì)胞（RBC）總數(shù)，或血紅蛋白（Hb）濃度，或RBC壓積低于正常值下限WHO：單位容積外周血中Hb量低于正常參考值的95%作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn).貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)（我國）

血紅蛋白（Hb)量：新生兒（<14天）：145g/L6月~6歲：110g/L6歲~14歲：120g/L海拔每升高1000米，相應(yīng)診斷標(biāo)注中的Hb↑4%

-全國新生兒會議，1982年.貧血的分類根據(jù)貧血的嚴(yán)重程度：輕度Hb（90～110g/L，中度(60~90g/L)和重度(<60g/L)。根據(jù)紅細(xì)胞的大?。赫?xì)胞性，小細(xì)胞性（單純性和低色素性），和大細(xì)胞性根據(jù)貧血的病因：紅細(xì)胞生成不足和紅細(xì)胞破壞增加或丟失過多.與紅細(xì)胞相關(guān)的幾個指標(biāo)MCV：MeanCorpuscularVolume,平均紅細(xì)胞容積（fl)MCH:MeanCorpuscularHemoglobin,平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量,

MCH=每升血液中血紅蛋白濃度(g)×1012/每升血液中紅細(xì)胞個數(shù)

MCHC:MeanCorpuscularHemoglobinConcentration,平均RBC血紅蛋白濃度,MCHC=每升血液中血紅蛋白濃度（g）/每升血液中紅細(xì)胞比容.鐵代謝的幾個指標(biāo)SI，SerumIron,血清鐵，指血清中的游離的鐵,是轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin)和鐵核心Fe3+

形成的復(fù)合物SF，SerumFerritin,血清鐵蛋白,簡稱鐵蛋白。是去鐵蛋白(apoferritin)和鐵核心Fe3+

形成的復(fù)合物TIBC，TotalIronBindingCapacity，總鐵結(jié)合力。是指每升血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白所能結(jié)合的最大鐵量，實際反映轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平。TS，TransferrinSaturation

血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度

，指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值，即血清鐵除以總鐵結(jié)合力的百分比。.貧血的臨床表現(xiàn).缺鐵性貧血由于鐵攝入或者吸收障礙，體內(nèi)需求增加，或者丟失過多而引起的體內(nèi)鐵供應(yīng)不足導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白(Hb)合成障礙形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血是各年齡組，尤其是兒童貧血的主要原因.正常外周血RBC形態(tài)RBCs:centralpallorabout1/3thesizeoftheRBC;minimalsizeandshapevariations..IDA:RBC呈小細(xì)胞低色素RBCs：體積減小，中央淡染區(qū)擴(kuò)大.缺鐵性貧血的診斷依據(jù)血象：小細(xì)胞低色素性貧血（MCV<80Fl)鐵代謝指標(biāo)：SI↓，SF↓，TIBC↑，TS↓其他：喂養(yǎng)不當(dāng)史，鐵吸收障礙，失血史（包括寄生蟲感染）.定義和基本概念(definitionbasicconcepts)葉酸和維生素B12代謝(metaboismoffolicacid

cobalamin)病因和發(fā)病機(jī)制(etiologypathogenesis)診斷(diagnosis)治療(treatment)巨幼細(xì)胞性貧血：內(nèi)容介紹

.定義和基本概念巨幼細(xì)胞性貧血是指紅細(xì)胞以“巨幼樣變”(megaloblastictransformation)為共同形態(tài)學(xué)特征的一組貧血，是臨床上大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)的最常見類型DNA生物合成和細(xì)胞分裂障礙：病理生理關(guān)鍵環(huán)節(jié)，細(xì)胞核Hb生物合成：相對正常，細(xì)胞漿核漿發(fā)育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：細(xì)胞核發(fā)育和成熟落后為巨幼樣變的基礎(chǔ)，可同時累及三系細(xì)胞葉酸、維生素B12缺乏或代謝障礙：最常見病因巨幼細(xì)胞貧血為造血系統(tǒng)表現(xiàn)，尚可出現(xiàn)神經(jīng)精神等其他表現(xiàn).葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamates[PteGlus])和VitB12均為水溶性B族維生素與胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相關(guān)，具有極為重要的生物學(xué)功能VitB12即鈷胺素(cobalamin)，包括5’-脫氧腺苷鈷胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基鈷胺素(methyl-Clb)、羥鈷胺素(hydroxo-Clb)三種天然形式，以及氰鈷胺維生素(cyano-Clb)。鈷胺素是人體唯一儲存的水溶性Vitamin.年齡FolicacidVitaminB120-6months650.47-12months800.51-3yrs1500.94-8yrs2001.29-13yrs3001.814-18yrs4002.419yrs4002.4Pregnantwomen6002.6Lactatingwomen5002.8VitB12需求量1g/d，食物含量20-30g/d，每日攝入量2-3g/d葉酸、VitB12每日推薦攝入量(g/d).葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B族維生素水溶性B族維生素食物來源綠色蔬菜、水果和豆類禽蛋、乳類、豬牛肉和魚水溶性yesyes儲存量和部位肝臟，約7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝臟腸道吸收部位十二指腸和空腸回腸代謝功能一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)運DNA和蛋氨酸合成機(jī)體儲存量4~5月所需2~12年所需Dietarydeficiency常見少見巨幼細(xì)胞貧血yesyes神經(jīng)精神癥狀noyes.葉酸和VitB12代謝的來源葉酸主要來源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。單純停止攝入數(shù)月后即可發(fā)生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要來源于動物性食物(肉類、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3g，每日更新率（turn-overrate）僅0.03%~0.06%。單純停止攝入數(shù)年才會發(fā)生缺乏.葉酸攝取和吸收主要是一個受體介導(dǎo)的過程，腸道吸收過程遠(yuǎn)較VitB12簡單食物中的葉酸多谷氨酸首先被水解為單體，主要經(jīng)十二指腸和小腸近端葉酸受體(轉(zhuǎn)運蛋白)吸收入血，轉(zhuǎn)運至肝臟，并代謝為5’-甲基四氫葉酸(5’-methyltetrahydrofolate,5’-MTHF)。遺傳性葉酸受體/轉(zhuǎn)運蛋白缺乏導(dǎo)致“遺傳性葉酸吸收異?！?hereditaryfolatemalabsorption,

HFM)，但極為罕見。甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可導(dǎo)致先天性葉酸代謝異常葉酸吸收和轉(zhuǎn)運.食物Cbl進(jìn)入胃腔與動物性蛋白結(jié)合胃蛋白酶和胃酸促進(jìn)Cbl游離與壁細(xì)胞和唾液腺細(xì)胞分泌的R蛋白結(jié)合十二指腸中胰酶降解Cbl-R蛋白復(fù)合物，釋放出Cbl與內(nèi)因子(intrinsicfactor,IF)結(jié)合在回腸遠(yuǎn)端，Cbl-IF與粘膜細(xì)胞表面受體cubilin結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞與氰鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白(transcobalamin,TC)結(jié)合，最終經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入血將Cbl轉(zhuǎn)運至各組織細(xì)胞。Cbl-TC復(fù)合體經(jīng)內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，最終酶解代謝為兩種活性成分甲基氰鈷胺（methylcobalamin）和腺苷氰鈷胺（adenosylcobalamin）鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運.巨幼細(xì)胞性貧血的發(fā)病機(jī)制葉酸↓四氫葉酸↓→合成DNA胞核↓

HB合成正常胞漿葉酸還原酶VB12催化↓核發(fā)育落后胞漿胞體大、核分葉過多VB12N髓鞘中脂蛋→↓周圍N變性→N精神癥狀白形成有關(guān)胃腸道粘膜→↓舌炎胃炎等消化道癥狀代謝所必需.Cbl細(xì)胞內(nèi)代謝過程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰輔酶A（methylmalonylCoA）

代謝為琥珀酰輔酶A（succinylCoA），參與線粒體三羧酸循環(huán)Cbl為蛋氨酸合成酶的輔因子，胞漿內(nèi)催化同型半胱氨酸（homocysteine）

代謝為蛋氨酸（methionine）。這一代謝過程與葉酸代謝密切相關(guān).葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶(DHFR)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲酸基(formyl)四氫葉酸.這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重新轉(zhuǎn)化為THF，完成葉酸循環(huán)。否則葉酸將阻滯于N5-methylTHF（Trap）VitB12為DNA和蛋氨酸合成所必須。VitB12缺乏時血清葉酸水平降低葉酸和VitB12缺乏均導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥臨床上，血清葉酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均無法鑒別葉酸或VitB12缺乏所致巨幼紅細(xì)胞貧血鈷胺素缺乏影響葉酸循環(huán)(methyl-THFtrap).攝入減少(decreasedintake)吸收障礙(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代謝異常(impairedutilizationormetabolism)葉酸攝入不足為營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血最常見病因，而單純VitB12攝入不足所致MA少見成人葉酸需求量0.4mg/d，儲存量7mg，每天更新率5%。停止攝入后數(shù)月即發(fā)生葉酸缺乏葉酸腸道吸收過程相對簡單遺傳性葉酸代謝相關(guān)酶缺陷罕見鈷胺素吸收和代謝涉及多個步驟，任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致VitB12缺乏VitB12每日更新率極低，停止攝入后數(shù)年才會發(fā)生缺乏。很少因單純攝入不足導(dǎo)致缺乏葉酸和或VitB12缺乏病因(Etiology).葉酸攝取不足：單純羊乳喂養(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹部疾??；（2）空腸切除術(shù)后；（3）熱帶口炎性腹瀉藥物影響腸道葉酸吸收葉酸需求增加：（1）妊娠；（2）早產(chǎn)；（3）慢性溶血系性貧血；（4）惡性腫瘤；（5）慢性炎性疾病葉酸丟失增加：（1）長期透析治療；（2）某些皮膚疾病先天性葉酸吸收和代謝異常：（1）遺傳性葉酸吸收障礙；（2）谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏其他原因：酒精中毒；AED藥物；口服避孕藥等葉酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency).鈷胺素缺乏的原因1.食物中Vit12攝取不足：單純母乳；長期素食者(strictvegetarian)2.食物中Vit12釋放障礙：胃酸不足；食物VitB12吸收障礙3.內(nèi)因子(IF)分泌不足:(1)惡性貧血；(2)胃大部切除術(shù)后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF復(fù)合物釋放障礙：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison綜合征5.影響食物VitB12的因素：(1)腸道菌群失調(diào)；(2)

闊節(jié)裂頭絳蟲感染6.回腸遠(yuǎn)端VitB12吸收異常：(1)回腸切除術(shù)后；(2)炎性腸??；(3)熱帶口炎性腹

瀉；(4)選擇性VitB12吸收障礙伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck綜合征）7.藥物影響VitB12吸收，氨基水楊酸、新霉素、秋水仙堿，雙胍類和消膽胺等8.一氧化氮滅活5’-甲基鈷胺素9.先天性VitB12轉(zhuǎn)運和代謝缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或異常；(2)甲基鈷胺素和或腺苷鈷胺素(adenosylcobalamin)合成障礙.巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制病因和分類病因和發(fā)病機(jī)制營養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞貧血葉酸和或VitB12攝入減少惡性貧血內(nèi)因子缺乏或抗體導(dǎo)致VitB12吸收障礙藥物相關(guān)性藥物（如MTX）影響葉酸代謝和利用核苷類似物影響核酸合成MDS和CDA等造血細(xì)胞增殖分化異常和無效造血等影響血細(xì)胞DNA合成葉酸和或VitB12缺乏DNA合成障礙核分裂和細(xì)胞增殖時間延長Hb合成正常核發(fā)育落后、胞體增大巨幼紅細(xì)胞巨幼粒細(xì)胞和分葉過多現(xiàn)象巨大血小板蛋氨酸合成障礙貧血或三系降低神經(jīng)精神癥狀血細(xì)胞生成減少、破壞增多.臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高峰發(fā)病年齡：6個月~2歲起?。壕徛话惚憩F(xiàn)：虛胖或顏面輕度浮腫，毛發(fā)纖細(xì)發(fā)黃，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚出血性皮疹血液系統(tǒng)表現(xiàn)：面色蒼白蠟黃，乏力，常伴肝脾腫大神經(jīng)精神癥狀：煩躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出現(xiàn)表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，運動和智力發(fā)育落后甚至倒退,嚴(yán)重者出現(xiàn)肢體震顫、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)，甚至抽風(fēng)消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎等（粘膜細(xì)胞核酸合成障礙）.外周血象大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg嚴(yán)重時出現(xiàn)全血細(xì)胞減少網(wǎng)織紅細(xì)胞減少實驗室檢查(LabInvestigations)巨幼細(xì)胞貧血時，紅細(xì)胞數(shù)量程度較Hb程度更為顯著.macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細(xì)胞，中央淡染區(qū)減小體積增大幼稚有核紅細(xì)胞，細(xì)胞核非致密細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。多見于骨髓，有時出現(xiàn)于外周血外周血涂片(bloodsmear)卵圓形大紅細(xì)胞(macroovalocyte)：外周血多見有時出現(xiàn)“巨幼變有核紅細(xì)胞”(megaloblast)，紅細(xì)胞大小不均.中性粒細(xì)胞核分葉達(dá)7~8葉，高度特異性和敏感性外周血涂片(bloodsmear)中性粒細(xì)胞核分葉過多現(xiàn)象(hypersegmentation)：重要診斷線索巨大血小板(macrothrombocytes).骨髓檢查(BMsmear)增生明顯活躍，紅系為主（對無效造血和貧血的代償）巨幼樣變(megaloblastictransformation)：細(xì)胞核發(fā)育明顯落后同時累及三系細(xì)胞紅系巨幼樣變骨髓紅系細(xì)胞體積明顯增大，核染色質(zhì)粗大疏松.血清葉酸和VitB12測定確診巨幼細(xì)胞性貧血和鑒別兩種原因的重要依據(jù)血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可確診為VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清葉酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影響葉酸循環(huán)而降低反映近期葉酸攝入水平，溶血情況下假性增高血清葉酸3g/L，可確診為葉酸缺乏紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平測定：反映體內(nèi)葉酸儲存水平.血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸測定敏感性更高VitB12缺乏時：兩者同時升高。敏感性94%，特異性99%葉酸缺乏：僅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特異性99%約10~26%的單純VitB12缺乏者不能檢出.OtherTestsLDH和間接膽紅素升高：巨幼紅細(xì)胞成熟障礙，骨髓無效造血增加，紅細(xì)胞更新和破壞增加血清內(nèi)因子(IF)水平檢測IF和或壁細(xì)胞(parietalcell)抗體檢測：多見于自身免疫性疾病和甲狀腺疾?。ㄗ陨砻庖咝约谞钕傺撞l(fā)惡性貧血）.喂養(yǎng)史和疾病史典型臨床表現(xiàn)外周血和骨髓典型形態(tài)學(xué)改變?nèi)~酸和或VitB12測定明確導(dǎo)致葉酸和或VitB12缺乏的原因/基礎(chǔ)疾病補(bǔ)充葉酸和或VitB12治療有效診斷(Diagnosis).臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可確診VitB12缺乏，具有很高敏感性和特異性VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA（血清甲基丙二酸）水平升高僅見于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100~400pg/ml，測定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鑒別葉酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特異性.巨幼紅細(xì)胞貧血應(yīng)與其他非巨幼紅細(xì)胞性大細(xì)胞貧血鑒別巨幼樣變?yōu)榫抻准?xì)胞性貧血的顯著形態(tài)學(xué)特征外周紅細(xì)胞體積更大（一般110fl），卵圓形大紅細(xì)胞中性粒細(xì)胞分葉過多骨髓巨幼樣變鑒別診斷(DifferentialDiagnosis).一般治療：注意營養(yǎng)，及時添加輔食，加強(qiáng)護(hù)理對因治療：消除葉酸和或VitB12缺乏的原因或基礎(chǔ)疾病VitB12替代治療存在神經(jīng)精神癥狀而高度懷疑VitB12缺乏時，補(bǔ)充VitB12為主；單用葉酸不能