慢乙肝病毒耐藥的預防與處理

1.耐藥現(xiàn)狀2.耐藥危害耐藥機制4.耐藥管理主要內(nèi)容現(xiàn)在是1頁\一共有33頁\編輯于星期三一、耐藥現(xiàn)狀現(xiàn)在是2頁\一共有33頁\編輯于星期三抗病毒治療主要藥物普通干擾素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯(在我國尚未被批準上市)現(xiàn)在是3頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是4頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是5頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是6頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是7頁\一共有33頁\編輯于星期三依從性差的問題在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28March2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美國僅一半乙肝患者依從性超過90%一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，高達43%的患者無法堅持1年的抗病毒治療現(xiàn)在是8頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是9頁\一共有33頁\編輯于星期三二、耐藥危害現(xiàn)在是10頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是11頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是12頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是13頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是14頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是15頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是16頁\一共有33頁\編輯于星期三

三、耐藥機制現(xiàn)在是17頁\一共有33頁\編輯于星期三用進化論觀點解釋HBV耐藥株產(chǎn)生的機制1818**高復制率**低保真性**藥物作用靶點**藥動學屏障**耐藥基因屏障**抗病毒效力**耐藥通路**復制空間**適應性HBV耐藥株現(xiàn)在是18頁\一共有33頁\編輯于星期三HBV復制特點LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.現(xiàn)在是19頁\一共有33頁\編輯于星期三HBV具有高復制率和高突變率

-為耐藥株進化提供材料2020ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.準種現(xiàn)在是20頁\一共有33頁\編輯于星期三HBV原發(fā)耐藥突變均發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)21末端蛋白間隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷類無環(huán)磷酸鹽類D型環(huán)戊烷(烯)類LAM耐藥LdT耐藥ADV耐藥TDF耐藥ETV耐藥rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I參加乙型肝炎病毒耐藥討論會專家.中國病毒病雜志.2013,3(1):1-11.？現(xiàn)在是21頁\一共有33頁\編輯于星期三抗病毒藥物不同作用位點22RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.現(xiàn)在是22頁\一共有33頁\編輯于星期三高藥動學屏障藥物減少耐藥的發(fā)生23生物利用度、藥物吸收效率、進入靶細胞效率、磷酸化效率、代謝半衰期23抑制病毒所需的藥物濃度CminCmin血藥濃度高藥動學屏障時間(hr)低藥動學屏障Cmin：一次給藥后的最小血藥濃度現(xiàn)在是23頁\一共有33頁\編輯于星期三基因屏障也可影響耐藥發(fā)生2424USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐藥病毒LAM-耐藥病毒LAMLdTLdT-耐藥病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或

rtS202或rtM250交叉耐藥可消除或降低耐藥基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突變株的跨越更為困難，三個位點同時突變才能耐藥的恩替卡韋使這種跨越更為艱難，耐藥發(fā)生率更低。現(xiàn)在是24頁\一共有33頁\編輯于星期三抗病毒治療選擇性壓力強度與耐藥發(fā)生2525發(fā)生耐藥的風險增加低藥物壓力高效病毒復制藥物敏感株持續(xù)占優(yōu)勢不完全的藥物壓力有限但持續(xù)的病毒復制易篩選出耐藥突變株對病毒復制抑制的增強高強度的藥物壓力極低的病毒復制難以篩選出耐藥突變株ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.耐藥發(fā)生無耐藥發(fā)生預存耐藥突變只有初始選擇強效的抗病毒藥物，給予高強度的藥物壓力，才能在持續(xù)抑制病毒復制的同時，最大程度避免篩選出耐藥突變株。那么，核苷（酸）類似物抗病毒效力有何差異，如何選擇呢？現(xiàn)在是25頁\一共有33頁\編輯于星期三耐藥模式（通路）及交叉耐藥野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理專家共識。中國病毒病雜志。2013；1（3）：1-11.現(xiàn)在是26頁\一共有33頁\編輯于星期三肝臟的復制空間是肝臟容納新生的HBVcccDNA分子的潛在能力，與肝細胞的生長、更新和cccDNA的清除等有關現(xiàn)在是27頁\一共有33頁\編輯于星期三四、耐藥管理現(xiàn)在是28頁\一共有33頁\編輯于星期三預防耐藥策略的原則慢性乙型肝炎抗病毒耐藥及其處理現(xiàn)在是29頁\一共有33頁\編輯于星期三耐藥管理重在預防預防耐藥策略有助于實現(xiàn)CHB治療目標1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.強效的

病毒抑制低耐藥+防止病情進展降低病毒載量至

不可測水平維持極低的耐藥發(fā)生雙重保護CHB最終治療目標1–3長期持久的

病毒抑制CHB首要治療目標現(xiàn)在是30頁\一共有33頁\編輯于星期三ETV治療6年耐藥發(fā)生率僅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3?ADV1?TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得。

恩替卡韋治療核苷初治患者6年，基因型耐藥累計發(fā)生率為僅1.2%311.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2.LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:2576–2578.3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486–495.4.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.現(xiàn)在是31頁\一共有33頁\編輯于星期三最新國內(nèi)外指南對初始治療的一致意見1.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatologyInternational。2.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.3.AnnaS.F.Lok,BrianJ.McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36.4.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志