解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥優(yōu)秀公開(kāi)課

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)；非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型理解阿司匹林的化學(xué)名、合成路線(xiàn)；芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的概念、分類(lèi)、結(jié)構(gòu)改造以及作用機(jī)制第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents作用機(jī)制--選擇性地抑制環(huán)氧合酶（COX）和（或）脂氧化酶（LOX）的活性，阻斷或減少前列腺素類(lèi)（PGs）和（或）白三烯類(lèi)（LTs）的生物合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛抑制白三烯的生物合成→抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機(jī)制示意圖（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）磷脂酶A2環(huán)氧酶（COX）異構(gòu)酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類(lèi)是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì)脂氧化酶（LOX）白三烯類(lèi)（LTs）血栓素合成酶血栓素類(lèi)（TXA2）解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)致炎，收縮支氣管聚集血小板，收縮血管致熱，致痛區(qū)別作用機(jī)制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴(yán)重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導(dǎo)無(wú)手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無(wú)鈍痛第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics作用使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常緩解疼痛（鈍痛）分類(lèi)水楊酸類(lèi)：阿司匹林乙酰苯胺類(lèi)：撲熱息痛吡唑酮類(lèi)：安乃近一、水楊酸類(lèi)早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮(水楊苷)可以減輕疼痛。1838年，從水楊樹(shù)皮中提取水楊苷水解氧化得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。典型藥物：*阿司匹林（Aspirin）

化學(xué)名：2-(乙酰氧基)苯甲酸；

2-(Acetyloxy)benzoicacid

又名乙酰水楊酸。合成

無(wú)水操作

反應(yīng)終點(diǎn)控制：Fe3+（水楊酸顯紫堇色）

水楊酸、酚

主要雜質(zhì)及檢測(cè)游離水楊酸、酚類(lèi)、酯類(lèi)、酸酐類(lèi)紫堇色酸酐類(lèi)雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起哮喘,蕁麻疹的過(guò)敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下，用色譜法檢測(cè)。性質(zhì)

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕、酸、堿、受熱、微量金屬離子催化時(shí)分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸?！班徶?yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán)存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱(chēng)為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)。乙酰水楊酸

酸性，可作為?；噭?lèi)（有色）淡黃色→紅棕色→黑色濕、酸、堿、受熱微量金屬離子催化缺點(diǎn)：刺激胃腸道，引發(fā)出血

游離-COOH，酸性PG（抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜）合成受阻血栓素合成受阻→出血結(jié)構(gòu)改造掩蔽-COOH,方法：

成鹽成酯5位加氟代苯成酰胺賴(lài)氨匹林水楊酰胺二氟尼柳貝諾酯阿司匹林鋁二、乙酰苯胺類(lèi)乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。另一個(gè)對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類(lèi)似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類(lèi)藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無(wú)抗炎作用，可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏的患者。典型藥物：*對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）

化學(xué)名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide又名醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

性質(zhì)為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。干燥空氣中很穩(wěn)定，潮濕時(shí)會(huì)水解成對(duì)氨基酚，并進(jìn)一步氧化成醌型化合物（黃色→紅棕色→暗棕色）。保存：密封、避光。遇酸、堿加速水解。其水溶液在pH6時(shí)最為穩(wěn)定，t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化-偶合反應(yīng)本品含酚羥基Fe3+藍(lán)紫色拼合原理(combinationprinciples)：是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或者將兩個(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一分子內(nèi)，以期減小兩種藥物的毒副作用，求得二者作用的聯(lián)合效應(yīng)。前體藥物，體內(nèi)分解成乙酰水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，對(duì)胃腸道刺激性下降，適合老人和兒童。貝諾酯（撲炎痛）非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類(lèi)具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥物不同，因此被稱(chēng)為非甾體抗炎藥。作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素和白三烯的生物合成有關(guān)。第二節(jié)非甾類(lèi)抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

3，5-吡唑烷二酮類(lèi)首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)時(shí)是治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

能烯醇化的二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個(gè)H存在，否則喪失抗炎作用。吡唑酮類(lèi)化合物的活性與酸性密切相關(guān)4位上的H帶來(lái)了藥物的酸性4酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)3,5-吡唑烷二酮類(lèi)藥物發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜的酸性。二、鄰氨基苯甲酸類(lèi)

又稱(chēng)為滅酸類(lèi)藥物。具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類(lèi)藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。藥物名稱(chēng)R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬那酸MeclofenamicAcidClCH3Cl概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排性：元素周期表中同一主族的元素最外層的電子數(shù)目相等，且都有相似的物理化學(xué)性質(zhì)。電子等排體：這一關(guān)系擴(kuò)大到凡是外層電子數(shù)目相同的原子、離子或基團(tuán)，就稱(chēng)為電子等排體。表6-1常見(jiàn)的電子等排體一價(jià)等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價(jià)等排體-O-,-S-,-Se-,-NH-,-CH2-三價(jià)等排體-CH=,-N=,-P=,-As=四價(jià)等排體環(huán)等排體生物電子等排體：凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學(xué)性質(zhì)，而生物活性又相似的分子或基團(tuán)都可以稱(chēng)為生物電子等排體。有時(shí)也稱(chēng)非經(jīng)典的電子等排體。生物電子等排原理：利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。電子等排體互換，-HO→-NHR三、芳基乙酸類(lèi)在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類(lèi)衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。#結(jié)構(gòu)改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)?；綄?duì)位的-Cl可被取代齊多美辛疊氮←舒林酸是前藥，體外無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替Cl-被甲亞砜基取代典型藥物：*雙氯芬酸鈉區(qū)別甲氯芬那酸抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血栓素的生成抑制脂氧化酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機(jī)制雙重抑制劑20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長(zhǎng)激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類(lèi)結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)（異丁基）可使消炎作用增強(qiáng)。布洛芬4-異丁基苯乙酸鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性1966年用于臨床作用增強(qiáng)毒性降低四、芳基丙酸類(lèi)典型藥物：*布洛芬Ibuprofen芳基丙酸類(lèi)含有手性碳，臨床使用外消旋體。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。*芳基丙酸類(lèi)抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系

S構(gòu)型（右旋體）引入甲基非共平面間位F，Cl，抗炎活性增強(qiáng)對(duì)位可以取代疏水性基團(tuán)（芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等）五、1,2-苯并噻嗪類(lèi)又稱(chēng)昔康類(lèi)（Oxicams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)顯酸性，體現(xiàn)抗炎活性吡羅昔康(Piroxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）舒多昔康(Sudoxicam)噻唑#

酸性，芳雜環(huán)取代時(shí)酸性↑，﹥芳環(huán)取代半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。胃腸道刺激性較小，對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。前列腺素是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí)，便可轉(zhuǎn)化為花生四烯酸，再經(jīng)環(huán)氧酶（COX）的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素。COX至少存在兩種亞型，即COX-1和COX-2。COX-1可促進(jìn)胃黏膜PGs的合成，保護(hù)胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等作用；COX-2可在炎癥部位迅速增加，促進(jìn)PGs大量合成，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。目前常用的非甾體抗炎藥如布洛芬等對(duì)COX-2缺乏選擇性，久用會(huì)引起胃出血、胃潰瘍。以上五類(lèi)非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱(chēng)為酸性非甾體抗炎藥。3,5-吡唑烷二酮類(lèi)：羥布宗鄰氨基苯甲酸類(lèi)：甲芬那酸芳基乙酸類(lèi)：吲哚美辛、雙氯芬酸鈉芳基丙酸類(lèi)：布洛