胰島素分類與臨床應(yīng)用

MainContents胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類2型糖尿病患者的胰島素治療策略第一頁，共51頁。Banting和Best與去除胰腺后注射胰島素而存活的狗1921年加拿大科學(xué)家Banting、Best、MacLeod和Collip發(fā)現(xiàn)并提純胰島素，并因此于1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)1921年胰島素的發(fā)現(xiàn)第二頁，共51頁。1920s1930s1940s1960s1970s1990s2000s

發(fā)現(xiàn)胰島素并成功用于治療1型糖尿病魚精蛋白（鋅）胰島素的引入低精蛋白胰島素（NPH）引入至今第一個(gè)化學(xué)合成人胰島素胰島素泵的應(yīng)用；1978：重組人胰島素1996年第一個(gè)胰島素類似物：賴脯胰島素2000年第一個(gè)長(zhǎng)效胰島素：甘精胰島素非注射性胰島素胰島素的發(fā)展第三頁，共51頁。MainContents胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類2型糖尿病患者的胰島素治療策略第四頁，共51頁。胰島素治療目的第五頁，共51頁。6國(guó)內(nèi)胰島素治療現(xiàn)狀僅胰島素治療胰島素+口服藥僅口服藥治療半數(shù)以上的2型糖尿病者僅用口服藥物治療其中HbA1c>7.5的患者中仍有約40%未使用胰島素治療PanCY,YangWY,JiaWP,etal.CurrMedResOpin,2009,25:39-45楊軍，李俊.中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志.2013,29(5)胰島素起始治療較晚起始胰島素治療時(shí)患者的平均HbA1c水平高胰島素治療前糖尿病平均病程長(zhǎng)第六頁，共51頁。使用胰島素的障礙

肥胖病人體重增加患者認(rèn)為注射胰島素說明疾病加重-‘末路'醫(yī)生認(rèn)為胰島素僅是針對(duì)某些特殊人群對(duì)順應(yīng)性差的病人是一種“威脅”多次注射老年患者影響生活按時(shí)進(jìn)餐使用胰島素會(huì)上癮“控制良好”醫(yī)生不愿換藥OAD的選擇增多胰島素增敏劑注射患者恐懼注射寧愿選擇OAD低血糖的危險(xiǎn)第七頁，共51頁。Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish,betheypatientsordoctors.Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes,buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains.胰島素是給智者準(zhǔn)備的，無論你是醫(yī)生還是患者。每個(gè)人都知道，延長(zhǎng)糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰島素，我們需要?jiǎng)痈嗟哪X筋。ElliottProctorJoslin胰島素是給智者準(zhǔn)備的……第八頁，共51頁。UKPDS研究顯示胰島素強(qiáng)化治療明顯降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)*p<0.0001versusbaseline;**p=0.035UKPDS35.BMJ2000;321(7258):405-12第九頁，共51頁。MainContents胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類2型糖尿病患者的胰島素治療策略第十頁，共51頁。胰島素的合成與分泌

?

細(xì)胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對(duì)等的。胰島素原C肽

B鏈A鏈C肽

B鏈

A鏈第十一頁，共51頁。胰島素分類——按來源分類第十二頁，共51頁。飛速發(fā)展著的胰島素技術(shù)豬/牛物胰島素1921年速效胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物1990s基因合成人胰島素1980s動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物1代胰島素2代胰島素3代胰島素時(shí)間第十三頁，共51頁。胰島素的結(jié)構(gòu)

胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)第十四頁，共51頁。動(dòng)物胰島素

——以動(dòng)物胰臟為原料提取胰島素

傳統(tǒng)胰島素---豬、牛胰臟提取，只經(jīng)一步重結(jié)晶

單峰胰島素----凝膠過濾純化

單組分胰島素---凝膠過濾、離子交換純化淘汰優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜缺點(diǎn)：產(chǎn)生免疫反應(yīng)，行成抗原-抗體復(fù)合物,引起胰島素作用下降。少數(shù)患者免疫反應(yīng)較嚴(yán)重,可出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱,全身發(fā)癢,甚至血壓下降、休克等第十五頁，共51頁。半合成胰島素----以豬胰島素為原料，酶修飾后得到人胰島素第十六頁，共51頁。生物合成人胰島素（現(xiàn)階段臨床最常使用的胰島素）利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。人胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈21個(gè)氨基酸；B鏈30個(gè)氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3第十七頁，共51頁。人胰島素應(yīng)用的局限性正常人胰島素分泌與1型糖尿病患者注射人胰島素的比較Minutesafterthemeal起效時(shí)間緩慢，高峰延遲作用時(shí)間長(zhǎng)遲發(fā)性低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高6例健康受試者6例1型糖尿病患者在餐前5分鐘給予人胰島素注射（0.1U/Kg）AdaptedfromPampanelliSetal.DiabetesCare1995;18:1452-1459.餐后高血糖注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加第十八頁，共51頁。超短效與超長(zhǎng)效胰島素類似物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖人胰島素B28脯氨酸(Pro)被天門冬氨酸(Asp)代替即諾和銳(Aspart)B28位脯氨酸和29位賴氨酸對(duì)換即優(yōu)泌樂(Lispro)A21甘氨酸替換天門冬氨酸，B30位結(jié)合2個(gè)精氨酸即甘精胰島素（glargine）B鏈氨基末端結(jié)合?；舅岷蠹吹靥匾葝u素（detemir）第十九頁，共51頁。胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)第二十頁，共51頁。人胰島素和胰島素類似物比較——胰島素解離CiszakEetal.Structure1995;3:615-622.人胰島素10-3M10-3M10-5M10-8Mpeaktime

2-4hourformulationcapillarymembrane賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）10-3M10-3M10-3Mpeaktime

1hourformulationtransientconcentrationconcentration=phenol=phenol速效的原因第二十一頁，共51頁。人胰島素和胰島素類似物比較

——起效快慢及作用維持時(shí)間第二十二頁，共51頁。長(zhǎng)效胰島素類似物與NPH低血糖事件的比較DiabetesCare,Vol29,2006;1269-1274.35人胰島素和胰島素類似物比較

——低血糖事件比較第二十三頁，共51頁。胰島素分類——

按起效快慢及作用維持時(shí)間不同分類第二十四頁，共51頁。胰島素分類第二十五頁，共51頁。常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間短效胰島素（甘舒霖R、諾和靈R、優(yōu)泌林R）15-60min2-4h5-8h速效胰島素類似物（諾和銳）10-15min1-2h4-6h速效胰島素類似物（優(yōu)泌樂）10-15min1-1.5h4-5h中效胰島素（甘舒霖N、諾和靈N、優(yōu)泌林N）2.5-3h5-7h13-16h長(zhǎng)效胰島素（PZI）3-4h9-10h長(zhǎng)達(dá)20h長(zhǎng)效胰島素類似物（甘精胰島素）2-3h無峰長(zhǎng)達(dá)30h長(zhǎng)效胰島素類似物（地特胰島素）3-4h3-14h長(zhǎng)達(dá)24h預(yù)混胰島素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h預(yù)混胰島素(50R)0.5h2-3h10-24h預(yù)混胰島素類似物（諾和銳30）10-20min1-4h14-24h第二十六頁，共51頁。各類胰島素的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)比較第二十七頁，共51頁。MainContents胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類2型糖尿病患者的胰島素治療策略第二十八頁，共51頁。胰島素治療的適應(yīng)癥1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染、外傷、手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能異常妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺部分切除等）第二十九頁，共51頁。對(duì)本品有過敏反應(yīng)者，低血糖者禁用中效及長(zhǎng)效胰島素作用緩慢，不能用于搶救糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者胰島素治療的禁忌癥第三十頁，共51頁。1.過敏反應(yīng)：注射部位瘙癢、紅腫，少數(shù)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶可引起過敏性休克。2.低血糖反應(yīng)：心慌、手抖、大汗、明顯饑餓感3.胰島素性水腫：與胰島素促進(jìn)腎小管回吸收鈉有關(guān)，有的為暫時(shí)性。4.屈光失調(diào)：血糖迅速下降，影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓，患者出現(xiàn)視力模糊，僅為暫時(shí)現(xiàn)象。5.局部反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、皮下脂肪萎縮胰島素治療的不良反應(yīng)第三十一頁，共51頁。飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ)從小劑量開始劑量、方案?jìng)€(gè)體化監(jiān)測(cè)血糖，防治低血糖反應(yīng)胰島素使用原則第三十二頁，共51頁。胰島素治療的劑量CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1912.

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。第三十三頁，共51頁。胰島素治療的合理時(shí)機(jī)1型糖尿病患者發(fā)病時(shí)，且需持續(xù)終生2型糖尿病患者在生活方式和較大劑量多種口服降糖藥聯(lián)合治療后HbA1C仍大于7.0%時(shí)新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療2012年版中國(guó)1型糖尿病診治指南第三十四頁，共51頁。2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指南對(duì)藥物治療路徑作了修改，體現(xiàn)為取消了二線和三線治療的備選路徑提出了新診斷2型糖尿病患者短期（2周至3個(gè)月）強(qiáng)化胰島素治療路徑第三十五頁，共51頁。當(dāng)新診斷的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L時(shí)，需啟動(dòng)短期胰島素強(qiáng)化治療方案2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》

第三十六頁，共51頁。胰島素的治療方案廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月第三十七頁，共51頁。胰島素補(bǔ)充治療

——口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素治療白天口服降糖藥+睡前基礎(chǔ)胰島素：改善空腹血糖廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月基礎(chǔ)胰島素中效人胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物起始劑量：0.1-0.2U/(Kg.d)調(diào)整劑量根據(jù)患者空腹血糖水平，每3-5天調(diào)整一次根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整2-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)第三十八頁，共51頁。胰島素補(bǔ)充治療——優(yōu)點(diǎn)空腹血糖控制滿意后，白天餐后血糖也可以明顯改善能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生、降低空腹血糖中效胰島素最大活性在用藥后8小時(shí)，抵消次日清晨“黎明現(xiàn)象”最低的血糖值出現(xiàn)于病人醒來時(shí)(7AM)，便于自我監(jiān)測(cè)，避免了低血糖發(fā)生（夜間）而不知依從性好，操作簡(jiǎn)單、快速廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月第三十九頁，共51頁。胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物治療不能控制（糖化>7.5%或空腹血糖8.6-10mmol/L）餐后血糖明顯升高>14mmol/L轉(zhuǎn)換方法基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素1:1兌換預(yù)混胰島素按總量按1:1早晚餐前半小時(shí)皮下注射停用磺脲類藥物可聯(lián)合使用二甲雙胍、糖苷酶抑制劑預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)與方法1.JoslinDiabetesCenter&JoslinClinicClinicalGuidelineforPharmacologicalManagementofType2Diabetes1/09/2009(updated11/2010)2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國(guó)糖尿病雜志.2012年01期第四十頁，共51頁。胰島素替代治療廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月五次注射/日早/8AM/午/晚餐前/睡前模擬生理胰島素分泌兩次注射/日早/晚餐前四次注射/日早/午/晚餐前/睡前三次注射/日早/午/晚餐前胰島素泵治療第四十一頁，共51頁。胰島素的替代治療—方案1兩次注射/日早晚餐前兩次預(yù)混胰島素廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月評(píng)價(jià)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：早餐后2h血糖滿意時(shí)，11Am可能發(fā)生低血糖午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍第四十二頁，共51頁。三次注射/日早/午/晚餐前三次預(yù)混胰島素類似物注射（eg：優(yōu)泌樂25或諾和銳30）評(píng)價(jià):(1)更好地控制血糖(2)注意體重增加及低血糖事件Leahy.EndocrinolMetabClinNAm41(2012)119–144胰島素的替代治療—方案2第四十三頁，共51頁。胰島素的替代治療—方案3

四次注射/日早餐前午餐前晚餐前睡前

RRRNPH/長(zhǎng)效胰島素類似物廖二元主編.《內(nèi)分泌學(xué)》第2版人民衛(wèi)生出版社2010年6月評(píng)價(jià)：目前臨床上常使用的方案，符合大部分替代治療適用——需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者第四十四頁，共51頁。

五次注射/日早餐前8am午餐前晚餐前睡前

RNPHRRNPH注意點(diǎn)：兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式胰島素的替代治療—方案4第四十五頁，共51頁。胰島素的替代治療—方案5胰島素泵治療（CSII）連續(xù)皮下胰島素輸注方式評(píng)價(jià)：符合生理需要適用于胰島素敏感，