藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病課件

1“反應(yīng)停”致“海豹畸形兒”2023/4/82蝮蛇抗栓酶致出血2023/4/83環(huán)丙沙星致皮下出血2023/4/85環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2023/4/86環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2023/4/82023/4/87第十章藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病9藥源性疾病

（druginduceddiseases,DID）2023/4/810分類分類依據(jù)2023/4/811根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng))與藥物劑量無關(guān)(B型反應(yīng))2023/4/813B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）2023/4/814A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點及區(qū)分2023/4/815根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(yīng)(residualeffect)依賴性(dependence)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反應(yīng)2023/4/817毒性反應(yīng)（toxicreaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity）。長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

2023/4/818后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象）。有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2023/4/819特殊反應(yīng)（unusualeffect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2023/4/821特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用(carcinogenesis）致突變作用（mutagenesis）

是藥物引起的三種特殊毒性。2023/4/822藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生機制

病人反應(yīng)先天性異常獲得性異常藥物因素藥物相互作用間接反應(yīng)2023/4/823病人反應(yīng)先天性異常

變態(tài)反應(yīng)

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反應(yīng)遺傳因素決定的不良反應(yīng)藥動學(xué)異常、藥效學(xué)異常、特異反應(yīng)性先天性敏感性增高引起的其他反應(yīng)2023/4/825藥物因素由于劑量過大、生物利用度改變、不恰當?shù)慕o藥途徑等引起的不良反應(yīng)。停藥反應(yīng)立體異構(gòu)藥物和不良反應(yīng)2023/4/826聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054藥物相互作用2023/4/829以前對這種反應(yīng)是否有結(jié)論性的報告。這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后(時序性)。在停止使用被懷疑的藥物(撤藥試驗，dischallenge)，不良反應(yīng)獲得改善。再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試，rechallenge)這種不良反應(yīng)又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2023/4/830是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)。在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生。是否從血液或其他體液內(nèi)檢測到了可引起毒性的藥物濃度。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2023/4/831當劑量增加或降低時，反應(yīng)是否也隨之加重或改善。以前病人是否對該藥物或相似藥物有相同的反應(yīng)。反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2023/4/832不良反應(yīng)的可能度(degreeofprobability)

在確定藥物和不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系時通常根據(jù)下述標準進行分類：2023/4/833符合“肯定(definite)”的標準用藥后符合合理的時間順序；從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃度獲得證實；符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；不能由病人的疾病所解釋。2023/4/834符合“很可能(probable)”的標準在藥物應(yīng)用之后有一個合理的時間順序；符合藥物已知的反應(yīng)特點；經(jīng)停藥證實，但未經(jīng)再給藥證實；病人的疾病不能解釋。2023/4/835符合“可能(possible)”的標準有合理的時間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式；可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。2023/4/836符合“條件(conditional)”的標準時間順序合理；與藥物已知的不良反應(yīng)不符；不能以疾病來解釋。2023/4/837符合“可疑(doubtful)”的標準反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。2023/4/838藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則首先是停止應(yīng)用所有藥物，此后根據(jù)病情采取治療方案。藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，藥物消除后，可以緩解。癥狀嚴重時須進行對癥治療，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止日后再度發(fā)生。2023/4/839藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測

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藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強藥品上市后的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴重的和罕見的不良反應(yīng)。為何要加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?2023/4/841

不良反應(yīng)

藥物

發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究

表1自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)2023/4/842及時發(fā)現(xiàn)嚴重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評價的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進生產(chǎn)商的自律行為ADR信息通報制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用2023/4/843自愿呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)病例對照研究(case-controlstudies)隊列研究(cohortstudies)醫(yī)學(xué)記錄鏈(recordlinkage)

ADR監(jiān)測的主要方法

2023/4/844隊列研究常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究兩種。回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。隊列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。2023/4/845病例對照研究病例對照研究是在懷疑某種不良事件是藥物的不良反應(yīng)時，在有這種反應(yīng)的病人和沒有這種反應(yīng)的病人中比較被懷疑藥物的應(yīng)用情況。病例對照研