抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥第1頁/共59頁第一節(jié)抗結(jié)核病藥快速繁殖菌空洞損害組織間斷緩慢繁殖菌干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞結(jié)核病

—由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織如肺、腎、腦等，其中肺結(jié)核最常見。

結(jié)核分枝桿菌的繁殖態(tài)勢：第2頁/共59頁

結(jié)核病--三千年歷史的古老疾病一、歷史及流行現(xiàn)狀土偶木乃伊結(jié)核分枝桿菌

(Mycobacteriumtuberculosis)第3頁/共59頁歷史回顧20世紀(jì)50年代：抗結(jié)核的化療藥物問世，結(jié)核病的流行趨勢在發(fā)達(dá)國家得到一定控制1993年4月23日：倫敦第46屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，WHO史無前例地宣布“全球結(jié)核病處于緊急狀態(tài)”1998年，WHO發(fā)出“遏制結(jié)核病行動(dòng)刻不容緩”3月24日定為世界防治結(jié)核病日第4頁/共59頁2002年是我國結(jié)核病工作轉(zhuǎn)折的一年成立了國家結(jié)核病預(yù)防控制中心爭取了大量的國際援助啟動(dòng)了新的十年規(guī)劃由項(xiàng)目模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐?guī)劃模式第5頁/共59頁

1996年將結(jié)核病由丙類列為乙類傳染病進(jìn)行登記管理。第6頁/共59頁結(jié)核病疫情的特點(diǎn)1.高患病率

全國活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為367/10萬，估算全國有600萬活動(dòng)性肺結(jié)核病人，其中傳染性肺結(jié)核病人150萬2.高耐藥率

肺結(jié)核病人初始耐藥率為18.6%，繼發(fā)耐藥率為46.5%第7頁/共59頁結(jié)核病疫情的特點(diǎn)3.高死亡率

全國結(jié)核病死亡率為9.8/10萬，每年死于結(jié)核病者達(dá)13萬人，為各種其他傳染病和寄生蟲病死亡總和的兩倍。4.高感染率

2000年全年齡組結(jié)核感染率為44.5%，表明我國有5.5億人已受結(jié)核菌感染。第8頁/共59頁5.農(nóng)村疫情高于城市。6.HIV/AIDS的出現(xiàn)加重了結(jié)核病控制的難度。7.由農(nóng)村轉(zhuǎn)入城市的流動(dòng)人口急劇增加，必然引起城市結(jié)核病疫情的回升，影響城市結(jié)核病控制工作的開展。結(jié)核病疫情的特點(diǎn)第9頁/共59頁近一半人口感染了結(jié)核菌

根據(jù)2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果，全國有近半（5.5億）的人口感染了結(jié)核菌，明顯高出全球1/3人口感染的水平。結(jié)核病疫情的特點(diǎn)第10頁/共59頁結(jié)核病疫情的特點(diǎn)

每年新發(fā)肺結(jié)核病人145萬

按照世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，我國每年新發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核病人145萬例，其中傳染性肺結(jié)核（涂陽肺結(jié)核）65萬例。第11頁/共59頁大部分病人集中在中國和印度10000to99999100000to9999991000000ormore<10001000to9999NoEstimateTheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.?WHO2002第12頁/共59頁非洲結(jié)核患病率最高25to4950to99100to299<1010to24300ormoreNoEstimateper100000populationTheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.?WHO2002第13頁/共59頁全球重大舉措

1993年：全球結(jié)核病緊急狀態(tài)

1998年：遏止結(jié)核病全球性伙伴合作

1999年：西太平洋地區(qū)結(jié)核病危機(jī)第14頁/共59頁2000年3月24日荷蘭阿姆斯特丹宣言：

全球結(jié)核病的緊急狀態(tài)，不僅是衛(wèi)生問題，已成為社會(huì)和政治問題，呼吁建立全球合作伙伴關(guān)系，加快結(jié)核病控制行動(dòng)。歷史轉(zhuǎn)折第15頁/共59頁2001年10月22日華盛頓部長級(jí)會(huì)議：各國及合作伙伴將采取特別行動(dòng)

50天（2001年底）：完成制訂國家的規(guī)劃，啟動(dòng)全球控制艾滋病、結(jié)核病、瘧疾基金

50周（2002年底）：發(fā)現(xiàn)率達(dá)35%，建立ICC,全球結(jié)核病藥物基金提供每年治療100萬病人的藥物

50月（2005年底）：發(fā)現(xiàn)率達(dá)70%，治愈率達(dá)85%，開發(fā)MDR和TB-HIV雙重感染的有效措施。

50年（2050年底）：消除作為全球公共衛(wèi)生的結(jié)核病。第16頁/共59頁全球結(jié)核病控制目標(biāo)世界衛(wèi)生大會(huì)(2005年)新發(fā)涂陽病人發(fā)現(xiàn)率達(dá)70%涂陽病人治愈率達(dá)85%以上

沖繩會(huì)議-8國首腦:到2010年結(jié)核患病率和死亡率減少50%千年發(fā)展目標(biāo):到2015年結(jié)核的發(fā)病率停止增長，并開始呈負(fù)增長。第17頁/共59頁

建立政府領(lǐng)導(dǎo)，多部門合作和全社會(huì)參與的結(jié)核病防治可持續(xù)發(fā)展機(jī)制。到2005年，全國已縣（市）為單位，實(shí)施現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的覆蓋率達(dá)到90%;到2010年達(dá)到95%以上。到2005年，全國傳染性肺結(jié)核病患者治療人數(shù)達(dá)到200萬人；到2010年達(dá)到400萬人。十年規(guī)劃總體目標(biāo)第18頁/共59頁

政府承諾，建立ICC和省級(jí)領(lǐng)導(dǎo)小組；在全國實(shí)施DOTS策略；對(duì)所有涂陽和部分重癥涂陰病人免費(fèi)診斷和治療；對(duì)貧困地區(qū)給予技術(shù)和經(jīng)費(fèi)的傾斜；廣泛開展全民結(jié)核病健康教育。政策第19頁/共59頁

加強(qiáng)結(jié)核病防治能力建設(shè)，健全服務(wù)體系；積極發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核病患者；完善結(jié)核病報(bào)告信息系統(tǒng)；加強(qiáng)人員培訓(xùn)，提高業(yè)務(wù)素質(zhì)；加強(qiáng)宣傳教育，增進(jìn)全民結(jié)核病防治意識(shí)；加強(qiáng)應(yīng)用性研究；加強(qiáng)國際交流與合作。主要措施第20頁/共59頁中國結(jié)核病實(shí)施性研究優(yōu)先領(lǐng)域

A類社會(huì)評(píng)價(jià)與干預(yù)病人發(fā)現(xiàn)結(jié)核病專科醫(yī)院和綜合醫(yī)院在結(jié)核病控制中的作用DOTS質(zhì)量評(píng)價(jià)耐藥性研究固定劑量復(fù)合劑應(yīng)用的可行性第21頁/共59頁

B類

涂陰肺結(jié)核病人診斷和治療的研究

HIV/TB雙重感染結(jié)核病治療管理模式的研究特殊人群（流動(dòng)人口和監(jiān)獄等）的DOTS的覆蓋特殊地區(qū)和人群（邊遠(yuǎn)地區(qū)和流動(dòng)人口）的DOTS方法

MDR-TB病人治療中國結(jié)核病實(shí)施性研究優(yōu)先領(lǐng)域第22頁/共59頁結(jié)核分枝桿菌－－形態(tài)染色細(xì)長略彎，分枝生長趨勢無芽孢，無鞭毛，部分菌株有莢膜革蘭染色陽性，不易著色抗酸染色陽性第23頁/共59頁第24頁/共59頁免疫力人體對(duì)該菌有較強(qiáng)免疫力（感染率高，發(fā)病率低）主要是細(xì)胞免疫（有菌免疫）細(xì)胞免疫與遲發(fā)型超敏反應(yīng)并存第25頁/共59頁第26頁/共59頁化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)第27頁/共59頁抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平第28頁/共59頁國家基本藥物2002年國家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,對(duì)氨基水楊酸鈉，吡嗪酰胺，丙硫異煙胺，異煙肼利福平吡嗪酰胺,異煙肼利福平，異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉第29頁/共59頁抗結(jié)核病藥的分類一線抗結(jié)核病藥

二線抗結(jié)核病藥療效高，毒性?。寒悷熾?、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺抗菌作用弱，毒性大，對(duì)一線藥耐藥時(shí)的替換治療：對(duì)氨基水楊酸、卡那霉素、乙硫異煙胺、利福定、利福噴汀第30頁/共59頁第31頁/共59頁[藥動(dòng)學(xué)]吸收:口服吸收快而完全，分布:廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，腦脊液中濃度與血漿中相似，穿透力強(qiáng)，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。代謝:肝中乙?；x，乙?；悷熾潞彤悷熕峥齑x型黃種人慢代謝型白種排泄:代謝物及原形由腎排泄異煙肼isoniazid（雷米封）一、常用抗結(jié)核病藥第32頁/共59頁[抗菌作用]抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，對(duì)結(jié)核桿菌有很強(qiáng)的殺滅作用。

異煙肼是前體藥，被分枝桿菌的過氧化氫-過氧化酶激活后，通過共價(jià)鍵與細(xì)菌的β-酮脂酰載體蛋白合成酶形成復(fù)合體，抑制細(xì)菌分枝菌酸的合成。第33頁/共59頁[特點(diǎn)及應(yīng)用]特點(diǎn)：

-有高度選擇性；首選藥

-抗菌力強(qiáng)，易穿透入細(xì)胞內(nèi)。

-對(duì)快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌、緩慢繁殖菌都有殺菌作用。

-單用易耐藥。應(yīng)用：是最好的一線藥，與其它一線藥聯(lián)合用于各型結(jié)核病。第34頁/共59頁[不良反應(yīng)]1．神經(jīng)系統(tǒng)毒性：（1）周圍神經(jīng)炎：多見于劑量大、VB6缺乏者及慢乙?；突颊弑憩F(xiàn)：四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。機(jī)制：異煙肼與VB6結(jié)構(gòu)相似，競爭同一酶系；或兩者結(jié)合成異煙腙，從尿排泄增多，VB6缺乏。（2）其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

興奮、中毒性腦病、中毒性精神病或驚厥等預(yù)防：給予VB6。

第35頁/共59頁2．過敏反應(yīng)

發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。3.肝毒性：老年人或快代謝型者服用異煙肼易致肝損害,可能與異煙肼的毒性乙?；x產(chǎn)物有關(guān)。

用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，肝病患者慎用。4.其他

是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉羥化代謝而中毒。第36頁/共59頁

利福平rifampicin（甲哌力復(fù)霉素）為利福霉素的半合成衍生物，橘紅色粉末。[藥動(dòng)學(xué)]吸收

po吸收好，空腹服用吸收快而完全，

PAS干擾其吸收，合用時(shí)間隔8-12h。

分布

廣泛，可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時(shí)，腦脊液可達(dá)治療濃度

代謝

肝代謝為脫乙?；睦Ｆ剑杂锌咕钚?；

排泄

主要經(jīng)膽汁排泄，可形成肝腸循環(huán)，還可從糞便和尿中排出。

特點(diǎn)：

肝藥酶誘導(dǎo)劑，加快自身及其他藥物的代謝.服藥期間，糞、尿、痰、唾液等被染成桔紅色第37頁/共59頁[抗菌作用]廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌，大多數(shù)G+菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈瑟菌均有強(qiáng)大抗菌作用殺菌劑：易透入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌均有殺滅作用。對(duì)某些G—菌、沙眼衣原體、沙眼病毒亦有抑菌作用。第38頁/共59頁[作用機(jī)制]與敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶的β-亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成的起始階段，阻礙mRNA合成。對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶無影響，故毒性較小。第39頁/共59頁[耐藥性]單用易產(chǎn)生耐藥，

合用既可增強(qiáng)療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生。與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。第40頁/共59頁[臨床應(yīng)用]各種結(jié)核病

合用預(yù)防腦膜炎腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌治療麻風(fēng)病及耐藥性金葡菌感染，尤適用于膽道感染(在膽汁中濃度高)治療沙眼局部應(yīng)用第41頁/共59頁[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺激癥狀2.肝損害較為嚴(yán)重，少致病人可出現(xiàn)黃疸、肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。原有慢性肝病者、酒精成癮者或與肝毒性藥物合用，如異煙肼，肝損害率增加。3.過敏反應(yīng)皮疹，藥熱等。4.流感樣綜合征大劑量間歇給藥時(shí)第42頁/共59頁藥物相互作用利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑加速其他藥物的代謝，如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普萘洛爾、酮康唑、維拉帕米、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使其半衰期縮短，藥效明顯減弱加速自身代謝第43頁/共59頁對(duì)人型、牛型等各型結(jié)核分枝桿菌具高度抑菌作用；對(duì)大多數(shù)耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌仍有效；耐藥性產(chǎn)生緩慢，與其它藥物間無交叉耐藥性。乙胺丁醇ethambutol抗菌作用抑制分枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制了細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的屏障功能，增強(qiáng)親脂性藥物如利福平的作用。機(jī)制第44頁/共59頁與異煙肼或利福平合用治療各型結(jié)核病。視神經(jīng)炎

視力下降，視野縮小，紅綠色盲，具有劑量依賴性及可逆性改變的特點(diǎn)，及時(shí)停藥后可恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)高尿酸血癥不良反應(yīng)應(yīng)用第45頁/共59頁第一個(gè)用于臨床的抗結(jié)核藥；極性高，穿透力差，作用弱；單用易耐藥，耳毒性發(fā)生率高，常與其它藥合用治療重癥結(jié)核病，如播散性結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎。鏈霉素streptomycin第46頁/共59頁酸性環(huán)境中對(duì)緩慢繁殖菌具抑菌作用被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞攝取后，在細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境中被吡嗪酰胺酶代謝為活性形式為吡嗪酸單用細(xì)菌易耐藥，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。為結(jié)核病多種藥物短期聯(lián)合治療的重要藥物?？梢鸶螕p害和痛風(fēng)。吡嗪酰胺

pyrazinamide第47頁/共59頁二、其他抗結(jié)核藥葉酸合成抑制劑抗結(jié)核作用弱，單用無意義，但細(xì)菌不易耐藥，合用時(shí)延緩細(xì)菌對(duì)其它藥物的耐藥性。在肝內(nèi)乙?；?，代謝物由腎排泄，常與異煙肼、鏈霉素等合用治療各種結(jié)核病，增強(qiáng)療效，延緩耐藥性。常見消化道反應(yīng)，大劑量抑制凝血酶原生成

對(duì)氨基水楊酸（PAS）第48頁/共59頁三、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則1.早期用藥早期病灶部位血液循環(huán)無明顯障礙，有利于藥物滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度；且細(xì)菌處于繁殖期，對(duì)藥物敏感。2.聯(lián)合用藥提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率、降低毒性、防止耐藥性發(fā)生。3.適量、規(guī)律和全程用藥結(jié)核病為慢性病，需長期治療。

-標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月方案適于單純性肺結(jié)核的初治

-強(qiáng)化期2個(gè)月使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺治療-繼續(xù)期4個(gè)月使用異煙肼、利福平治療另外，并根據(jù)病人情況選用適當(dāng)聯(lián)合用藥和用藥時(shí)間。早聯(lián)全適規(guī)早戀全是龜?shù)?9頁/共59頁二線藥物的使用,2004年10月NoinformationSecond-linedrugsNOTavailableSecond-linedrugswidelyavailable第50頁/共59頁正確管理下二線抗結(jié)核藥物的MDR-TB治療方案一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類藥物CPX環(huán)丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星