《腫瘤與新生淋巴管》

腫瘤與新生淋巴管

2009-10-82023/4/91編輯ppt前言惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移方式

淋巴道轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移直接蔓延2023/4/92編輯ppt前言淋巴道轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的早期特征之一,是臨床分期的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),臨床和病理資料顯示,在許多腫瘤中,腫瘤細(xì)胞通過淋巴管轉(zhuǎn)移是最常見的通道,結(jié)直腸癌約50%經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移。近年由于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物的出現(xiàn),腫瘤淋巴管生成與淋巴道轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究成為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的熱點(diǎn)。2023/4/93編輯ppt主要內(nèi)容腫瘤淋巴管特點(diǎn)淋巴管標(biāo)記物研究進(jìn)展淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)機(jī)制抗腫瘤淋巴管生成的治療

52341淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能2023/4/94編輯pptT細(xì)胞B細(xì)胞

NK細(xì)胞脾胸腺骨髓壁薄壓力低

沿淋巴管全程分布

淋巴管集合性淋巴組織

淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞淋巴系統(tǒng)1.1淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特征2023/4/95編輯ppt1.1淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特征淋巴管與血管超微結(jié)構(gòu)及功能區(qū)別①毛細(xì)淋巴管是盲端的管道,由一層薄壁,無孔的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成②淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞比血管內(nèi)皮細(xì)胞有較少緊密連接,從而滲透性較強(qiáng)③毛細(xì)淋巴管基底膜不完整,而且缺乏相應(yīng)的外膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞覆蓋④它們的管腔比血管的管腔寬大,形狀更不規(guī)則⑤大的收集淋巴管有平滑肌細(xì)胞,能夠通過收縮使淋巴液在管道中推進(jìn)⑥淋巴管通過錨絲與細(xì)胞外膠質(zhì)相連接毛細(xì)淋巴管的這些結(jié)構(gòu)特征為腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移提供了比血管轉(zhuǎn)移更有利的轉(zhuǎn)移通道。通過錨絲的牽拉，使毛細(xì)淋巴管擴(kuò)張，導(dǎo)致相鄰的毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間連接開放，形成內(nèi)皮細(xì)胞間通道。2023/4/96編輯ppt1.1淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特征

Pepper等認(rèn)為與血管相比,淋巴管管腔更大,淋巴液流速低,且和組織液等同,通過淋巴管轉(zhuǎn)移更有利于腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移的形成2023/4/97編輯ppt在淋巴結(jié)內(nèi),淋巴液同血液循環(huán)相聯(lián)系,匯成輸出淋巴管之前,有大約一半的淋巴液進(jìn)入血液循環(huán)。1.2淋巴系統(tǒng)的功能

淋巴系統(tǒng)是人體最重要的免疫系統(tǒng),維持著人體的免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)作用。淋巴液在進(jìn)入血液循環(huán)之前,經(jīng)過一系列的淋巴結(jié)或淋巴器官,將淋巴細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞運(yùn)送至此,從而刺激淋巴細(xì)胞增殖和激發(fā)人體免疫反應(yīng)。淋巴系統(tǒng)的功能2023/4/98編輯ppt1.2淋巴系統(tǒng)的功能淋巴流入血液循環(huán)系統(tǒng)的生理意義回收蛋白質(zhì)運(yùn)輸脂肪和其他營養(yǎng)物質(zhì)防御作用調(diào)節(jié)血漿和組織間液的液體平衡1243組織間液中的蛋白質(zhì)分子不能通過毛細(xì)血管壁進(jìn)入血液，但比較容易透過毛細(xì)淋巴管壁而形成淋巴的組成部分。每天約有75～200克蛋白質(zhì)由淋巴帶回血液，使組織間液中蛋白質(zhì)濃度保持在較低水平由腸道吸收的脂肪80％～90％是由小腸絨毛的毛細(xì)淋巴管吸收每天生成的淋巴約2～4升回到血漿，大致相當(dāng)于全身的血漿量淋巴流動(dòng)還可以清除因受傷出血而進(jìn)入組織的紅細(xì)胞和侵入機(jī)體的細(xì)菌，對動(dòng)物機(jī)體起著防御作用2023/4/99編輯ppt主要內(nèi)容腫瘤淋巴管特點(diǎn)淋巴管標(biāo)記物研究進(jìn)展淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)機(jī)制抗腫瘤淋巴管生成的治療

52341淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能2023/4/910編輯ppt2.1淋巴管在腫瘤組織中的分布以往的研究認(rèn)為腫瘤外周存在增多、擴(kuò)張的淋巴管，腫瘤內(nèi)部無淋巴管。最近有研究表明在小腸惡性腫瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌的癌組織內(nèi)存在微淋巴管、新生淋巴管或淋巴樣迷路,只是部分處于萎陷狀態(tài)。研究表明，較高的淋巴管密度可能是一個(gè)預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

2023/4/911編輯ppt2.1淋巴管在腫瘤組織中的分布功能性淋巴管無功能淋巴管擴(kuò)張或極度擴(kuò)張多呈閉索狀大多開放很少開放多少數(shù)量管腔形態(tài)功能區(qū)別腫瘤周邊的淋巴管腫瘤內(nèi)部的淋巴管2023/4/912編輯ppt2.1淋巴管在腫瘤組織中的分布腫瘤內(nèi)部之所以存在無功能性的淋巴管,可能與下列因素有關(guān):①腫瘤內(nèi)部缺乏原始瓣膜結(jié)構(gòu)的淋巴管,阻止、抑制了組織液的攝入及淋巴管功能②不斷生長的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械力,使淋巴管萎縮、無功能③腫瘤細(xì)胞侵襲、破壞淋巴管網(wǎng),從而只在腫瘤內(nèi)部留下淋巴管上皮殘跡。

2023/4/913編輯ppt主要內(nèi)容腫瘤淋巴管特點(diǎn)淋巴管標(biāo)記物研究進(jìn)展淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)機(jī)制抗腫瘤淋巴管生成的治療

52341淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能2023/4/914編輯ppt3淋巴管標(biāo)志物研究進(jìn)展與血行轉(zhuǎn)移相比,對淋巴管生成和轉(zhuǎn)移知之甚少,主要原因是缺乏特異的淋巴管標(biāo)志物。近年由于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物的出現(xiàn),才使得腫瘤淋巴管生成與淋巴道轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究成為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的熱點(diǎn)。

2023/4/915編輯ppt3.1淋巴系統(tǒng)的研究方法進(jìn)展淋巴管注射研究方法動(dòng)脈內(nèi)墨汁-硝酸銀溶液注射法酶組織化學(xué)染色方法免疫組織化學(xué)方法電鏡技術(shù)放射性核素示蹤技術(shù)淋巴造影新生淋巴管研究2023/4/916編輯ppt3.2理想淋巴管標(biāo)志物特點(diǎn)①在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性地表達(dá)（陽性標(biāo)志物）或不表達(dá)（陰性標(biāo)志物），而不是依賴于其在淋巴管和血管的表達(dá)量差異②表達(dá)或不表達(dá)于各級淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞③表達(dá)特異性在病理狀態(tài)下不會(huì)發(fā)生改變④在組織學(xué)水平易于檢測，且在標(biāo)本處理過程中較為穩(wěn)定⑤利用該標(biāo)志物在電鏡水平也能可靠地將兩種脈管加以區(qū)分迄今為止，完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)的淋巴管標(biāo)志物不存在，但一些相對特異性的標(biāo)志物已應(yīng)用于淋巴管生物學(xué)及腫瘤淋巴管生物學(xué)的研究中。2023/4/917編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物1血管內(nèi)皮生長因子受體-3——VEGFR-3VEGFR-3又稱FLT4，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物,是一種酪氨酸激酶受體，VEGFR-3為VEGF-C和VEGF-D的特異性受體,也是淋巴管生成的重要調(diào)節(jié)因子。目前認(rèn)為，雖然多數(shù)情況下VEGFR-3特異性地表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，但因其在腫瘤組織中尚表達(dá)于新生的毛細(xì)血管，故不適宜單獨(dú)作為淋巴管標(biāo)志物用于腫瘤淋巴管生成的研究。2023/4/918編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物2淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體-1——LYVE-1

LYVE-1與CD44具有同源性,是CD44糖蛋白的同系化合物,是透明質(zhì)酸(HA)的一個(gè)主要受體,均勻分布于淋巴管腔面和基底面,起到從組織攝取透明質(zhì)酸鹽并轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液的作用。當(dāng)腫瘤組織HA數(shù)量增加時(shí),LYVE-1水平增高,患者預(yù)后不良。提示LYVE-1與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。因LYVE-1除分布于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞外,還表達(dá)于正常肝血管竇的內(nèi)皮細(xì)胞。因此,用LYVE-1作為淋巴管的特異標(biāo)志物還有爭議。2023/4/919編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物腎小球足突細(xì)胞膜蛋白—Podoplanin

Podoplanin也稱為E抗原，先前認(rèn)為它只表達(dá)于小淋巴管內(nèi)皮,目前研究顯示皮膚某些血管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)podoplanin,但其他器官和組織的血管內(nèi)皮未發(fā)現(xiàn)其表達(dá),因此認(rèn)為該蛋白是目前較理想的淋巴管標(biāo)志物。

2023/4/920編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物4同源轉(zhuǎn)錄因子、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物同源盒基因——Prox-1

Prox-1是從黑腹果蠅Prospero基因中克隆出的同源基因,它是一種轉(zhuǎn)錄因子,可能調(diào)控著淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的分化或遷移,在胚胎淋巴管發(fā)育中具有重要作用。Prox-1在原始靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的差異性表達(dá)與分化方向有關(guān),表達(dá)Prox-1的原始靜脈向淋巴管方向分化,而不表達(dá)Prox-1的原始靜脈向血管方向分化。2023/4/921編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物4同源轉(zhuǎn)錄因子、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物同源盒基因——Prox-1

Prox-1可在一些非上皮細(xì)胞中出現(xiàn)，所以須與其他淋巴管上皮細(xì)胞的胞質(zhì)或胞膜標(biāo)記物聯(lián)合使用,才可確定淋巴管的特異性。移除prox-1基因后,胚胎發(fā)育時(shí)原始靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生成淋巴管過程被阻斷,表明prox-1是淋巴管生成最基本的調(diào)控因子。2023/4/922編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物

5橋粒相關(guān)轉(zhuǎn)膜糖蛋白——Desmoplakin

Desmoplakin是一種表達(dá)于細(xì)胞間連接處的橋粒蛋白,屬于細(xì)胞骨架連接蛋白的血小板容素家族成員，它只表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞而不表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,是一種新的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物。2023/4/923編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物6單克隆抗體D2-40

D2-40是一種能與M2A特異性結(jié)合的單克隆抗體。D2-40不同于其它的內(nèi)皮特異性標(biāo)記物,如CD31、CD34和FLI-1等基因產(chǎn)物既表達(dá)于淋巴管又表達(dá)于血管,而這個(gè)抗體只識(shí)別淋巴內(nèi)皮細(xì)胞不識(shí)別血管內(nèi)皮細(xì)胞。D2-40表達(dá)的陽性程度與微淋巴管密度(MLVD)呈正相關(guān),而MLVD和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移又是腫瘤分期分級的重要指標(biāo),所以D2-40的標(biāo)記對判斷腫瘤惡性程度有一定的臨床意義。

M2A抗原是一種與生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的癌胚抗原，該抗原最初在生殖細(xì)胞腫瘤和胚胎睪丸的精母細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn),是一個(gè)分子量為40000kD的唾液酸糖蛋白2023/4/924編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物

7其他淋巴內(nèi)皮標(biāo)志物

包括5‘-核苷酸酶、巨噬細(xì)胞甘露糖受體、次級淋巴組織趨化因子D6以及β-趨化因子受體等。目前對上述標(biāo)志物尚缺乏嚴(yán)格的對比研究,其是否可作為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。2023/4/925編輯ppt3.3淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物

2023/4/926編輯ppt主要內(nèi)容腫瘤淋巴管特點(diǎn)淋巴管標(biāo)記物研究進(jìn)展淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)機(jī)制抗腫瘤淋巴管生成的治療

52341淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能2023/4/927編輯ppt4.1VEGF家族血管內(nèi)皮生長因子家族(vascularendothelialgrowthfactorfamily，VEGFs)包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及血小板生長因子(placentagrowthfactor，PIGF)，它們具有相似的氨基酸序列，但各自的調(diào)節(jié)機(jī)制、表達(dá)模式以及結(jié)合的受體卻有很大不同VEGF家族調(diào)控著血管生成、淋巴管生成、血管通透性及內(nèi)皮細(xì)胞存活2023/4/928編輯ppt4.1VEGF家族受體配體表達(dá)范圍VEGFR-1VEGF-AVEGF-B血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR-2VEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-E血管內(nèi)皮細(xì)胞淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR-3VEGF-CVEGF-D胚胎早期:血管內(nèi)皮細(xì)胞胚胎后期及出生后:淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞2023/4/929編輯ppt4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

VEGF-C和VEGF-D是首先被確認(rèn)能在體內(nèi)介導(dǎo)新生淋巴管生長的生長因子。VEGF-C也稱血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)蛋白(VRP)，是高度保守的分泌性糖蛋白，也是首先發(fā)現(xiàn)能與VEGFR-3結(jié)合的配體。它可與VEGF-D構(gòu)成亞群，以前體蛋白原的形式分泌，成熟的VEGF-C的結(jié)構(gòu)中包含信號序列、N-和C-末端以及VEGF同源域(VEGFhomologydomain，VHD)。2023/4/930編輯ppt4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)VEGF-D，也稱c-fos介導(dǎo)的生長因子(c-fos-in-duedgrowthfactor，F(xiàn)IGF)，它與VEGF-C有61%的序列相同，也含有VEGF家族所特有的8個(gè)保守的半胱氨酸殘基以及富含半胱氨酸的COOH端，兩者在人類內(nèi)皮細(xì)胞上結(jié)合相同的受體。VEGF-D的蛋白水解過程與VEGF-C相似，蛋白水解的過程也可調(diào)節(jié)其生物學(xué)活性和受體特異性，在淋巴管生成中發(fā)揮作用。但VEGF-D在鼠類僅與VEGFR-3結(jié)合，表明VEGF-D在鼠類和人類中可能有不同的功能，這是與其它VEGF家族成員不同之處。

2023/4/931編輯ppt4.1.1VEGF-C/D

VEGF-C/D促淋巴管生成的作用機(jī)制4形成VEGF-C/D-VEGFR-3信號通道

1腫瘤細(xì)胞分泌出VEGF-C/D無活性的前蛋白

3被激活的VEGF-C/D蛋白與特異性表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體VEGFR-3結(jié)合2此蛋白通過絲氨酸蛋白纖溶酶等蛋白酶水解作用去掉C端和N端后形成VEGF-C/D的活性形式

2023/4/932編輯ppt4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D促淋巴管生成的作用機(jī)制VEGF-C/D-VEGFR-3信號通道路可能通過以下轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用,即VEGF相關(guān)蛋白與VEGFR-3L結(jié)合后導(dǎo)致VEGFR-3L磷酸化并激活結(jié)聯(lián)蛋白,使后者的SH2區(qū)與PTB區(qū)結(jié)合而發(fā)生自身磷酸化。磷酸化的結(jié)聯(lián)蛋白可與調(diào)節(jié)蛋白Grb2的SH2區(qū)結(jié)合,并促進(jìn)Grb2的SH2區(qū)與尿嘌呤核苷酸釋放因子SOS結(jié)合形成復(fù)合體。此復(fù)合體激活Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并最終誘導(dǎo)細(xì)胞的有絲分裂途徑。導(dǎo)致淋巴管生成、增生、擴(kuò)張,從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF-C和VEGF-D能夠?qū)δ[瘤間質(zhì)壓產(chǎn)生重大影響，間質(zhì)壓的增高可能是腫瘤細(xì)胞侵入血管和淋巴循環(huán)進(jìn)行轉(zhuǎn)移的一條重要途徑。2023/4/933編輯ppt4.1.1VEGF-C/DVEGF-C/D與惡性腫瘤

在人類許多惡性腫瘤包括甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、皮膚黑色素瘤、口腔鱗狀細(xì)胞癌等,腫瘤原發(fā)癌組織中VEGF-C/D的表達(dá)與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、某些腫瘤的標(biāo)志物以及某些特定基因有一定關(guān)系。文獻(xiàn)報(bào)道,VEGF-C在惡性腫瘤中的表達(dá)水平明顯高于良性病變,其表達(dá)與一些特異性的腫瘤標(biāo)志物如AFP、C-erbB-2、VEGF等也呈正相關(guān)。2023/4/934編輯ppt4.1.2其他有關(guān)因子Hsieh等對卵巢癌的研究發(fā)現(xiàn),Her2/neu過表達(dá)與VEGF-C、VEGF-D表達(dá)呈正相關(guān)。Yang等對乳腺癌的研究亦有相似結(jié)果。某些炎癥因子,如IL-1β、TNF-α等也可顯著上調(diào)VEGF-C的表達(dá),間接促進(jìn)淋巴管形成。Prox1-Wigle等發(fā)現(xiàn)敲除Prox1基因后,靜脈內(nèi)皮細(xì)胞無法向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞定向分化;胚胎發(fā)育時(shí)以出芽方式自靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生成淋巴管的過程受阻;表明Prox1是淋巴管生成最基本的調(diào)控因子。Hong等采用基因轉(zhuǎn)染等技術(shù)也證明,Prox1單一基因即可促成血管內(nèi)皮細(xì)胞定向分化為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表型,并稱其為淋巴管生成的“總開關(guān)”。2023/4/935編輯ppt4.1.2其他有關(guān)因子Tie2:是首先在血管內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的一種酪氨酸激酶受體,以血管生成素為配體,其主要功能是調(diào)控血管生成過程。Veikkola等認(rèn)為,血管生成素Ang2可作用于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie2受體而促進(jìn)淋巴管發(fā)展和維護(hù)其正常生理功能。NP2:即neuropilin2,是一種神經(jīng)蛋白受體。NP2是以與VEGFR3形成二聚體的方式發(fā)揮其調(diào)控功能的。Yuan等研究表明,NP2是維持淋巴管正常形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能的重要因素。另外,還有Net、次級淋巴趨化因子(SLC/CCL21)等多種基因亦直接或間接參與淋巴管形成的調(diào)節(jié)。對于不同分子通道控制淋巴系統(tǒng)發(fā)生發(fā)展的因子正在進(jìn)一步深入研究中。2023/4/936編輯ppt主要內(nèi)容腫瘤淋巴管特點(diǎn)淋巴管標(biāo)記物研究進(jìn)展淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)機(jī)制抗腫瘤淋巴管生成的治療

52341淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能2023/4/937編輯ppt5.1研究現(xiàn)狀隨著對腫瘤淋巴管生成的深入研究及其機(jī)制的逐漸明晰,抗腫瘤淋巴管生成將成為腫瘤治療的一種新方法。腫瘤抗淋巴管治療可分為2種途徑:抑制腫瘤新生淋巴管及阻止已形成的腫瘤淋巴管。2023/4/938編輯ppt靶向腫瘤淋巴管生成如使用中和性的抗VEGF-C/D、VEGFR-2/3抗體,或通過腺病毒或腺相關(guān)病毒表達(dá)可溶性的VEGFR-3片段,或借助小干擾RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)靶向VEGF-C/D和其受體

如靶向PDGF-BB、FGF、IGF等生長因子信號通路

如BAY43-9006、CEP-7055和PTK787等,目前這些小分子抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段

阻斷VEGF-C/D-VEGFR-3信號通路

靶向其他信號通路

VEGFR-2/3激酶活性的小分子抑制劑

靶向促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)VEGF-C生成的信號通路

5.2靶向腫瘤淋巴管生成的策略阻斷VEGF-C/D-VEGFR-3信號通道可抑制腫瘤淋巴管生成及淋巴管轉(zhuǎn)移的形成

2023/4/939編輯ppt5.3阻斷VEGF-C/D與VEGFR-3作用的方法

VEGF-C/D或VEGFR-3的功能阻斷性抗體

可溶性VEGFR-3-Ig

小分子肽抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑

基因治療

迄今研究較多的用于

阻斷VEGF-C或VEGF-D與VEGFR-3相互作用的主要方法

可特異性阻斷VEGF-C或VEGF-D與其受體VEGFR-3的結(jié)合,使VEGFR-3不能被活化,故淋巴管增殖、遷移所需的信號無法進(jìn)行傳導(dǎo),從而抑制淋巴管生成。VEGFR-3-Ig雖然可與VEGF-C或VEGF-D結(jié)合，但無法進(jìn)行下游的信號傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤淋巴管生成的作用。通過反義技術(shù)或小分子RNA干擾技術(shù)抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF-C/VEGF-D阻止腫瘤淋巴管的生成和轉(zhuǎn)移。小分子RNA干擾技術(shù)是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，并作為一種新的工具用于腫瘤的治療研究。2023/4/940編輯ppt5.4中醫(yī)藥治療目的:觀察收澀類中藥對小鼠H22腹水型肝癌細(xì)胞血道和淋巴道轉(zhuǎn)移的影響方法:取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組各10只，即陰性對照組、參一膠囊組、椿皮組、烏梅組和山茱萸組,采用腹水型肝癌H22瘤株，在小鼠右下肢爪墊內(nèi)側(cè)皮下注射接種，連續(xù)給藥21d后，脫頸椎處死小鼠，觀察小鼠實(shí)體瘤的瘤重量、抑瘤率、肺部轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)指標(biāo)的變化情況結(jié)果:烏梅組和山茱萸組的肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較模型組明顯減少，抑瘤率明顯增加;椿皮、烏梅、山茱萸組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著減少。結(jié)論:收澀類中藥對H22腹水型肝癌細(xì)胞血道及淋巴道兩種轉(zhuǎn)移途徑均有一定的抑制作用。孫靜.收澀類中藥對小鼠肝癌血道及淋巴道轉(zhuǎn)移的影響.中藥新藥與臨床藥理,2008,19(5):347收澀類中藥對小鼠肝癌血道及淋巴道轉(zhuǎn)移的影響2023/4/941編輯ppt5.4中醫(yī)藥治療人參皂苷Rg3誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用的研究目的:探討人參皂苷Rg3(20(R)-GinsenosideRg3)對淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制效應(yīng)及凋亡誘導(dǎo)作用。方法:取健康豬的胸導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行分離、培養(yǎng);VIII因子對淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行鑒定。用含不同濃度人參皂苷Rg3處理淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,采用MTT法檢測藥物對細(xì)胞的抑制作用,倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變;Hoechst33258熒光染色檢測淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。結(jié)果:經(jīng)VIII因子對培養(yǎng)的淋巴管細(xì)胞進(jìn)行鑒定,為典型淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。隨著藥物濃度的升高,作用時(shí)間的延長,人參皂苷Rg3對淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長抑制率逐漸增高;在人參皂苷Rg3作用下,淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞呈凋亡改變,出現(xiàn)凋亡小體。結(jié)論:人參皂苷Rg3能誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,抑制淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。李晶波.人參皂苷Rg3誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用的研究.中醫(yī)藥信息,2009,26(4):22.2023/4/942編輯ppt5.5恩度與淋巴管生成重組人血管內(nèi)皮抑制素對淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞骨架及淋巴管生成的影響