28 抗菌藥物的合理應(yīng)用

/28抗菌藥物的合理應(yīng)用

培訓(xùn)目標(biāo)和要求

1.依據(jù)由中華人民共和國衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后勤部3個(gè)部（局）聯(lián)合發(fā)文,由中華醫(yī)院管理協(xié)會、全國藥學(xué)會組織有關(guān)專家制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則"中的重點(diǎn)核心內(nèi)容進(jìn)行培訓(xùn).?２．掌握抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則.

3.掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的基本原則。?4．熟悉抗菌藥物的分類和主要特點(diǎn)。?５。了解濫用抗菌藥物的后果，合理使用抗菌藥物。

培訓(xùn)內(nèi)容目錄

一、前言

二、抗菌藥物治療應(yīng)用基本原則

三、抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的基本原則?四、抗菌藥物分類與特點(diǎn)簡介

五、經(jīng)驗(yàn)用藥藥物選擇的基本原則?六、老年人用藥原則

七、腎功能損害時(shí)抗菌藥物治療原則?八、幾種常見的耐藥酶名詞解釋?九、幾種不合理用藥舉例?

【前言】

1940年青霉素G問世；?19５9年英國Ｂeechａｍ研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6-氨基青霉素酸（6－APN)成功，至60年代末,為半合成青霉素的鼎盛時(shí)期；

19７0—1９80年代，頭孢菌素飛躍發(fā)展；?198０年以后，10年左右,喹諾酮類由于引入哌嗪側(cè)鏈及氟原子，稱為氟喹諾酮類抗生素。

氨基糖甙類,大環(huán)內(nèi)脂類經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后，亦有第二、第三代新品種問世。

抗菌藥物應(yīng)用約占全部門、急診及住院處方的３0%左右，不合理、濫用抗菌藥物十分嚴(yán)重。門診中,只要發(fā)熱動輒就用三代頭孢菌素的現(xiàn)象更為普遍.?不合理使用、濫用抗菌藥物的后果:?一、招致細(xì)菌耐藥菌株的產(chǎn)生；

二、使患者發(fā)生耐藥菌株的感染；?三、造成醫(yī)療物資浪費(fèi)。

抗生素分類

?表1抗生素分類作用機(jī)理分類化學(xué)分類代表性藥物殺菌性抗生素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素β—內(nèi)酰胺類青霉素類青霉素頭孢菌素類頭孢唑啉碳青霉烯類亞胺培南單環(huán)菌素類氨曲南肽類糖肽類萬古霉素脂糖肽類雷莫拉寧脂肽類Ｄaptｏmyｃｉn磷霉素類磷霉素?fù)p傷細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素肽類多粘菌素類多粘菌素E影響細(xì)菌核酸合成的抗生素利福霉素類利福平抑制細(xì)菌蛋白合成的抗生素氨基糖甙類卡那霉素類阿米卡星核糖霉素類核糖霉素慶大霉素類異帕米星西梭霉素類奈替米星阿司米星類阿司帕星抑菌性抗生素抑制細(xì)菌蛋白合成的抗生素大環(huán)內(nèi)酯類14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯羅紅霉素1５員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯氮紅霉素１6員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯麥迪霉素四環(huán)素類四環(huán)素氯胺苯醇類氯霉素林可霉素類克林霉素

【抗菌藥物治療性應(yīng)用基本原則】?一、診斷為細(xì)菌感染者，方有指證應(yīng)用。

二、盡早查明感染病原,根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用。

三、按照藥物的抗菌特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇藥物。?四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制定。

(一)選用抗菌藥物總的依據(jù)原則：?1。感染的嚴(yán)重程度，部位；

2．病原菌的類別，細(xì)菌培養(yǎng)或分析結(jié)果;?3。本院或本病區(qū)歷年來對病原菌的藥敏情況;?4．病人機(jī)體情況（肝腎功能、過敏史、免疫功能）;?5。所選抗菌藥物的類別、藥理作用、藥代動力學(xué)及不良反應(yīng)。

6。應(yīng)選常用、低廉、易得的，后選新的、保留品種.特別是新的β——內(nèi)酰胺類抗生素，使用于下列情況：?（１）嚴(yán)重感染且病原菌不明；?（２)革蘭氏陰性桿菌對氨基糖甙類有耐藥者；

(3）革蘭氏陰性桿菌感染腦膜炎；

(4）將有或已有腎功能衰竭者；?（5)需較長時(shí)間治療者.

(二）制定治療方案遵循原則:

1。品種選擇:病原菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果。?２．給藥劑量：重癥感染、藥物不易達(dá)到部位感染較大；單純性下尿路感染較小。

3。途徑:

（1)輕癥口服、選口服吸收完全之抗菌藥物；重癥、全身序貫.?(2）局部應(yīng)用盡量避免：僅限于少數(shù)情況,但避免主要供全身應(yīng)用的品種作局部用藥。?4。給藥次數(shù)：藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合。

（1）藥效學(xué)與藥動學(xué)概念

藥效學(xué)—PD

藥動學(xué)—PＫ

研究顯示:抗菌藥物的療效與其抗菌活性（PD）和體內(nèi)過程(PＫ)有關(guān),PK/PＤ參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映藥物在體內(nèi)抗菌作用的時(shí)間過程，根據(jù)PK/ＰＤ原理制定的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

（2）藥效學(xué)活性分型：?時(shí)間依賴型:?即藥物濃度超過MIＣ的4-５倍以上時(shí)其殺菌活力不再增加，最佳給藥方式時(shí)使細(xì)菌連續(xù)暴露再有效濃度下。

β－內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、萬古霉素?濃度依賴型：?藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加.

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等。?與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PＤ參數(shù)是T＞MIＣ,即血藥濃度達(dá)到或超過MIC持續(xù)的時(shí)間占２個(gè)給藥間期的百分比。?動物實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示：?應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類時(shí)，Ｔ＞MIＣ的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的40％—5０％時(shí),細(xì)菌清除率可達(dá)８5％以上;

青霉素和頭孢菌素治療實(shí)驗(yàn)動物肺炎鏈球菌肺炎，T〉ＭIC達(dá)２次給藥期間的４0％-50％,存活率可達(dá)９０%—1０0%。

與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/ＭＩＣ或Cｍaｘ/MIC.

動物實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示：

Cmax／MＩC≥8-10，ＡUC24/MＩＣ≥10０－125可獲良好療效,并可防止在療程中產(chǎn)生耐藥突變株。

幾類常用抗菌藥的殺菌作用類型及其療效有關(guān)參數(shù)見表2：

表2抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)抗菌藥物分類ＰAＥ藥效相關(guān)指標(biāo)β-內(nèi)酰胺類（βeｔa—lａctamaｓ)時(shí)間依賴輕—中度T〉MIＣ克林霉素（clindamｙcin)時(shí)間依賴輕－中度T〉ＭIC紅霉素(Erｙtｈromyｃiｎ）時(shí)間依賴輕-中度Ｔ>MIC復(fù)方新諾明(TMP=SMＺ）時(shí)間依賴輕—中度T>MIC唑環(huán)酮類（Oxzolｉdinｏｎe)時(shí)間依賴輕-中度T>ＭIＣ氟喹諾酮類（Fluroqｕiｎoｌonｅs)濃度依賴長活性AUC2４/MIC、Cmａx/ＭIＣ氨基糖苷類（Amｉnoglｙｃosides)濃度依賴長活性ＡUC24/MIC、Ｃmax/MIC甲硝唑（Metromycｉｎ）濃度依賴長活性ＡUC24/MIC、Cmaｘ/MIC阿奇霉素(Azｉthrｏｍycin)時(shí)間依賴長活性ＡＵC2４/MIＣ鏈陽菌素(Streptogｒamins)時(shí)間依賴長活性AUＣ2４/MＩＣ四環(huán)素（Teｔraｃyclines）時(shí)間依賴長活性AUＣ24/MIＣ萬古霉素(Vａncomyｃin）時(shí)間依賴長活性AUＣ24／MIＣ泰利霉素（Kｅtolidｅs）時(shí)間依賴長活性AＵC24/MIC

其中，萬古、四環(huán)、阿奇、鏈陽菌素雖然屬于時(shí)間依賴性抗生素，但ＡUC24/MＩC是與療效有關(guān)的主要參數(shù)?？赡苁怯捎谏鲜鏊幬镌隗w內(nèi)有較長的抗生素后效應(yīng)。

不同抗菌藥物的抗菌活性有很大差異，因此在治療同一種細(xì)菌感染時(shí)的PK/PＤ參數(shù)也不同，例如，青霉素類和碳青霉稀類用于治療動物感染所需T>ＭＩC的時(shí)間可較頭孢菌素為低；此外,治療葡萄球菌感染所需時(shí)間T>MＩC較治療革蘭陰性菌及鏈球菌感染時(shí)為低.

(3）根據(jù)PK/ＰD原則制定給藥方案?①β—內(nèi)酰胺類：使血藥濃度超過ＭＩＣ的時(shí)間至少為2次給藥期間的50%，并宜一日多次給藥,以使Ｔ＞ＭIC的時(shí)間盡可能長。

②大環(huán)內(nèi)酯類（不包括阿奇)：治療敏感性較差的細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MＩC,或多次給藥。?③阿奇、四環(huán)、糖肽類：應(yīng)AUC2４/MIC≥75?？筛鶕?jù)各品種的t1/2，每日給藥1—２次，持續(xù)靜脈點(diǎn)滴并無必要。?④氨基苷類:?應(yīng)使Ｃmaｘ/MIC>8，１日１次給藥。?不宜用于：感染性心內(nèi)膜炎、

革蘭陰性桿菌腦膜炎、

骨髓炎、?腎功能減退者、

大面積燒傷、?肺囊性纖維化、

新生兒和孕婦等。

⑤氟喹諾酮類:

治療嚴(yán)重感染:AUC24/MIC應(yīng)≥１25，Cｍａx/MＩC〉8,每日給藥次數(shù)不宜多；

治療肺炎鏈球菌肺炎：ＡUC2４/MＩＣ應(yīng)為２5—63。?實(shí)施前提：已知藥物ＰD參數(shù)及藥物對細(xì)菌的MIC。?5．療程:三原則即:

因感染不同而異;

體溫正常，癥狀消失后７2-96小時(shí);

特殊疾病療程要延長：

感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、?化膿性腦膜炎、傷寒、

布魯氏病、骨髓炎、?溶血型鏈球菌咽炎和扁桃體炎、?深部真菌病、結(jié)核病等。

６．聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：既往強(qiáng)調(diào)4優(yōu)點(diǎn)，目前強(qiáng)調(diào):

(1)病原體尚未查明的嚴(yán)重感染,包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染;?（2）單一抗菌藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染，２種和２種以上的病原菌感染；

(3）單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染；

(4）需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如ＴＢ、深部真菌。?（5）聯(lián)合原則：?①宜選用具有協(xié)同或相加作用藥物；?分類：

1類-繁殖期殺菌劑藥，如青霉素類、頭孢菌素類；

2類—靜止期殺菌劑藥,如氨基糖甙、多粘菌素類;

3類—速效抑菌劑，如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、氯霉素類；?4類—慢效抑菌劑,如磺胺類。

１和2類聯(lián)合有協(xié)同，如青霉類素和氨基糖甙類，頭孢類一代和氨基糖甙類。?1和3類聯(lián)合有拮抗作用，如青霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類.

2和３類聯(lián)合應(yīng)用作用增強(qiáng)，殺菌作用強(qiáng)。

１和4類聯(lián)合應(yīng)用作用增強(qiáng)，如青霉素和磺胺聯(lián)合治療流腦。

②應(yīng)將毒性大的藥物劑量減少；

③通常采用2種藥物聯(lián)合，3種或3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況;

④需注意:聯(lián)合后,不良反應(yīng)將增多。

?【抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的基本原則】?一、內(nèi)科和兒科

(一）用于１種或２種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵,則往往無效。

(二)預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。

(三）原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效；原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。

抗生素的預(yù)防應(yīng)用的１０點(diǎn)適應(yīng)癥:?風(fēng)濕、咽峽、氣管炎；?心臟、結(jié)腸、手術(shù)前；?外傷、燒傷禍臨門；?新生兒醫(yī)院內(nèi)感染;?化腦鼻溢、耳溢、流行性腦脊髓膜炎。?適應(yīng)癥要記全，嚴(yán)格掌握不廢偏。

(四）不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物：

普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾?。?昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。?二、外科手術(shù)預(yù)防用藥

（一）目的:預(yù)防手術(shù)后的感染.?（二）基本原則:根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能決定.?1．清潔手術(shù):

(1）范圍大，時(shí)間長、污染機(jī)會增加；

（2)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染造成嚴(yán)重后果，如頭顱、心臟、眼內(nèi)；?(3）異物植入手術(shù)：人工瓣膜、永久性心臟起搏放置、人工關(guān)節(jié)置換等;?(4)高齡或免疫缺陷等高危人群。?2.清潔－污染手術(shù):

與外界相通器官、部位;?經(jīng)以上器官手術(shù)；?開放性骨折；

創(chuàng)傷手術(shù)。

3。污染手術(shù)：體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染。?術(shù)前已存在細(xì)菌感染的手術(shù)，不屬于預(yù)防范疇。?（三）預(yù)防用抗菌藥物的選擇和給藥方法

１。選擇種類-視預(yù)防目的定:

預(yù)防手術(shù)切口感染－針對金葡菌.

預(yù)防手術(shù)部位或全身感染—手術(shù)野污染可能或可能的污染菌種。

應(yīng)選擇療效肯定、安全、使用方便及價(jià)格相對較低者。

2.給藥方法

（1）清潔手術(shù)：?①時(shí)間－術(shù)前０.５—2小時(shí)/麻醉開始時(shí)。?②次數(shù)—時(shí)間超過3小時(shí)或失血量大（〉１5０0ml)，可術(shù)中給予第2劑。?③原則-有效覆蓋整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總共不超過24小時(shí)，個(gè)別可延長至48小時(shí).手術(shù)時(shí)間〈2小時(shí),1次給藥即可。

（2）清潔－污染手術(shù)：24-４８小時(shí)。

（3)污染手術(shù)：酌情延長用藥時(shí)間。

【抗菌藥物分類與特點(diǎn)簡介】

一、β-內(nèi)酰胺抗生素藥物：?(一)發(fā)展總趨勢:?1。青霉素類已從抗陽性窄譜發(fā)展到廣譜的品種；?2．頭孢菌素類的頭孢烯類從第一代向第四代發(fā)展；?3。頭霉烯和氧頭孢烯已使頭孢菌素從抗需氧發(fā)展到抗需氧和抗厭氧菌雙重廣譜；?４.碳青霉烯的開發(fā)是吸取了青霉素和頭孢菌素的優(yōu)點(diǎn)；

5。單環(huán)菌素的誕生為臨床提供了抗革蘭氏陰性需氧菌感染的新武器；?6．而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的興起為治療β—內(nèi)酰胺耐藥菌感染創(chuàng)造新的途徑.?（二）β-內(nèi)酰胺類藥物的作用原理：抑制細(xì)胞壁的合成?1．細(xì)菌細(xì)胞壁的四種主要功能（維持固有外型、屏障、物質(zhì)交換、抗原決定性）

2。細(xì)胞壁的主要抗原成份－肽聚糖的構(gòu)成：

３.β-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)制：能與細(xì)菌競爭合成細(xì)胞壁過程中所需的轉(zhuǎn)肽酶,抑制四肽側(cè)鏈上D-丙氨酸與五肽橋之間的聯(lián)接,使細(xì)菌不能合成完整的細(xì)胞壁,可導(dǎo)致細(xì)菌死亡。?

?

4．影響β—內(nèi)酰胺類抗生素作用:?(1）抗生素的血藥濃度；

（2)抗生素通過細(xì)菌外膜的能力;

（3)對β—內(nèi)酰胺酶的抵抗力；

(4）和靶位ＰBPs的親和力。

（二）β—內(nèi)酰胺類抗生素的分類：近年來主張用基本結(jié)構(gòu)類別分類。見表2?表2β-內(nèi)酰胺類分類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類別基本結(jié)構(gòu)類型代表品種(發(fā)現(xiàn)或起始年代)青霉烷類（Penaｍｓ)青霉素G(1940)?半合成青霉素類(１959）

同類物：氮卓瞇青霉素（1977）

青霉烷砜（1９７8）

甲氧羧噻青霉素（1９８1)頭孢稀類（ceｐhems）頭孢菌素C（１95５）?頭孢菌素類(196３)?頭霉素C（19７1)

頭霉素類（１9７8)碳青霉稀類(cａrbapｅnems）

?單環(huán)類（conobacｔaｍ）硫霉素(1９76)

亞胺硫霉素（MK0787）(198２）?（亞胺培南）?單酰胺毒素(19８1）氧青霉烷類

?氧頭孢稀類（oxacepheｍｓ）棒酸（1980)

羥羧氧酰胺菌素（19８０）青霉稀類（peneｍｓ）SCH34３43(１981）?SHS29482（198１）

(三)青霉素類抗生素及其新進(jìn)展

1.青霉素抗生素的抗菌作用分類

表3青霉素類抗生素的抗菌作用分類作用分類代表性類別（化學(xué)分類）代表性藥物中文名外文名窄譜青霉素主要作用于G＋菌的青霉素天然芐青霉素類青霉素PenicilｌinG耐酶甲氧苯青霉素類甲氧西林Metｉcillin異噁唑青霉素類氯唑西林Ｃｌoxaciｌlｉn主要作用于G-菌的耐酶青霉素脒基青霉素美西林Meciｃｉｌliｎ甲氧基青霉素替莫西林Temocilｌiｎ廣譜青霉素抗一般G-桿菌廣譜青霉素氨基青霉素氨芐西林Amｐicillin阿莫西林Aｍｏxiｃｉlｌiｎ侖氨西林Leｎaｍｐiciｌliｎ抗綠膿桿菌廣譜青霉素羧基青霉素羧芐西林Carbenｉcilｌin替卡西林Tｉｃaｒｃｉllin磺基青霉素磺芐西林Sｕlbｅnicillｉｎ脲基青霉素哌拉西林Piｐeracｉlliｎ阿洛西林Aｚlociｌlin美洛西林Mｅzlｏcilliｎ福米西林Fｏmｉdａcilｌin匹羅西林Ｐirｏxicｉllin氨基酸型青霉素阿撲西林Aspｏxｉcillin

２.青霉素類的適應(yīng)癥?(１）青霉霉素G迄今仍是很多感染的首選藥物。

使用青霉素特殊注意事項(xiàng):?①不宜作鞘內(nèi)注射，以免引起中樞毒性；?②鉀鹽100萬U含鉀離子67ｍg,約與氯化鉀12５mg相當(dāng);

③不易空腹注射,因易致暈厥。

（2）脲基：廣譜且抗綠膿

代表：氧哌嗪青霉素：劑量４－8g/d。半衰期為４。5－５。4小時(shí)。

氧哌嗪需記牢，譜廣力強(qiáng)毒又小。?克雷、沙雷、變性桿菌不耐藥，?大腸、傷寒比氨芐好，?抗綠膿有奇效,

只是一點(diǎn)勿忘了，?產(chǎn)酶金葡卻無效.

（3）阿莫西林同氨芐；

替莫西林只把革蘭氏陰性細(xì)菌管;?替卡西林同羧芐,

特美丁就是加棒酸,?綠膿、厭氧、腸桿菌科管的寬.?3．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（青霉烷類酶抑制劑)及其復(fù)方的進(jìn)展：?（1）窄譜:可逆性競爭抑制劑—青霉烷類中甲氧西林、苯唑西林;

非競爭抑制劑—頭孢烯類中頭孢孟多；

(2）廣譜：不可逆競爭性抑制劑—氧青霉烷類的克拉維酸（clａvulanｉｃacid);

表4克拉維酸和舒巴坦作用比較藥物口服吸收通透性作用機(jī)制克拉維酸較好強(qiáng)G＋、G－均強(qiáng)質(zhì)粒舒巴坦差差G+強(qiáng)、Ｇ-弱染色體

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可與β－內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合成復(fù)方制劑。如下表：?表5.β-內(nèi)酰胺與β—內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑中文名外文名含β內(nèi)酰胺含酶抑制劑適應(yīng)癥用法及劑量與青霉素類聯(lián)合的復(fù)方安滅菌（針劑）Augmaｔiｎ阿莫西林0。５g克拉維酸0．1g流感、肺炎、摩拉卡它及產(chǎn)酶株、金葡菌、產(chǎn)酶腸桿1片/次

q8ｈ安滅菌?（片劑）

(安美?。〢ugmａt(yī)in阿莫西林0．25g克拉維酸0.1２5g優(yōu)立新

(針劑）Unasyn氨芐西林1ｇ(0。5，0.2５）舒巴坦0。5g（0。２，0．１２５）ｉm。0．75／次每日2－4次iv.1．5/次，每日2—4次舒他西林（片劑)Ｓultamicｉlｌin2２0．5ｍg146．6ｍg375mg/次每日２-4次泰門?。ㄌ孛蓝。㏕ｉmeｎｔiｎ替卡西林１。5g（3.０）克拉維酸0.1g(0.2)產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌,綠膿桿及厭氧菌iv.１。６/次或3。2/次，每日2—4次與頭孢菌素聯(lián)合的復(fù)方Ｓulperazｏｎ頭孢哌酮1g舒巴坦1ｇ每次2g,每日2次

(四)頭孢菌素類抗生素及其治療進(jìn)展?五大特點(diǎn)：抗菌譜廣;

耐酶；?抗菌活力強(qiáng);

毒性低；?過敏反應(yīng)較青霉素類發(fā)生率低。

１.第一代頭孢菌素

（１）五點(diǎn)牢記：?①對耐青霉素酶的金葡菌、對鏈球菌有效;對腸球菌無效；

②半廣譜，對Ｇ－菌的作用與氨芐似,對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶G-菌無效。

③有腎毒性;?④不能透過血腦屏障,膽汁、腸道濃度低;

⑤適應(yīng)癥：葡萄鏈球、肺炎及大腸桿菌敏感株的呼吸、肺、咽、皮膚和軟組織、尿路等部位感染,應(yīng)于敗血癥和心內(nèi)膜炎需大劑量.不適用于膽道、腸道、腦部感染。

（２）表6第一代頭孢菌素主要制劑名稱異名代號英文書寫特點(diǎn)藥價(jià)劑量頭孢噻吩噻孢霉素Ⅰ號Ｃｅphaloｔhi—n（CET）iｍ，疼,需靜控或靜滴２一6g/日

（50-１00mｇ／ｋg／日）

最大12g/日頭孢噻啶頭孢利素ⅡCepｈlalorｉｄ—iｎｏ(CＥR)腎毒性較明顯，與氨基甙合用一般２一４ｇ/日?（25－5０ｍg/kg／日）頭孢氨芐頭孢力新ⅣCopｈａleｘｉｎ（CＥX)①抗菌譜同Ⅰ號，但弱用于輕癥及維持治療?②可口服

③進(jìn)食影響血濃度故飯前1h飯后3h服用

④消化道反應(yīng)0.2５／#?30#

29。20元2--－４g／日?(50-——100mｇ／kｇ／日）頭孢唑啉唑啉頭孢菌素ⅤCoｆaZolｉn（CZC)腎毒性低于Ⅰ號，更低于Ⅱ號,抗菌作用強(qiáng)２—4g／日?4—-－６/日(重）頭孢拉定頭孢雷定?頭孢環(huán)已稀胺ⅥＣeｆｒaｒadln（Ｖeｌosｅf)(ＣRD)①可注射或口服

②注射譜與唑啉似

③腎毒性輕，局部刺激小０。5ｇ/支?國產(chǎn)；

11。40元/支PO2-—-4g/日iv15０－—-250mg／kg／日（成人）?兒童50-－-150mg/kg/日頭孢羥氨芐羥氨芐頭孢菌素Ｃｅfadrｏｘil（ＣDX）①可口服②譜同Ⅴ號，但進(jìn)食對其影響小，半衰期長1－—2g?30——50mg/ｋg/日頭孢曲嗪ＢｒlcefCefatriｚine（ＣFT)口服頭孢克羅Ceｃloｒ?新達(dá)羅Ceｆaclor（ＣCL）口服２50mg×6＃?５4．28元頭孢沙定OrａspｏrCｅfroｘaｄlnｅ（ＣXD)口服?2。第二代頭孢菌素：五個(gè)一；四個(gè)獨(dú)特。

即一強(qiáng)、一弱、一穩(wěn)定、一擴(kuò)大(產(chǎn)氣、部分吲哚變形、腸桿)一無效（糞鏈球、脆弱擬、綠膿，不動桿菌,沙雷氏菌）

頭孢美唑?qū)鹌嫌行В?頭孢西丁對厭氧菌有效；?頭孢孟多膽汁中濃度高;?頭孢呋辛可透過血腦屏障。

（2）表7第二代頭孢菌素常用制劑：名稱異名代號英文書寫特點(diǎn)劑量頭孢孟多

頭孢羥唑羥芐四唑?頭孢菌素ＣＭDＣｅfａmａndｏle（Ｍandoｌ)①膽汁中濃度高②對Ｇ-桿菌如大腸、變形、克雷伯和嗜血強(qiáng)于第一代。2-8g/日

重１2g/日?im或iv頭孢替安頭孢噻乙胺唑CＴＭCfotiormpａnsporｉn對厭氧菌尤是脆弱桿菌＞第一代、第三代１-2g

嚴(yán)重4ｇ／日?im或iｖ頭孢呋辛（呋肟）呋肟頭孢霉素(安可欣)(西力欣）ＣXMCefｕroxｉme(Zinａcef）①可透過腦屏障②抗菌譜與頭孢孟多相似１。５－６．０ｇ日?重9。０g/日?im或iv頭孢西丁噻吩甲氧頭孢霉素（頭孢甲氧噻吩)CFXCefoxitin(Mｅfｏxｉn）對厭氧菌尤是脆弱桿菌>第一代,第三代,但價(jià)格昂貴不作首選藥2-—４ｇ/日

重1２．０g/日?im或iv先鋒美它醇頭孢氰唑氮

頭孢美唑CMZＣeｆmｅtaｌoｎe對金黃色葡萄球菌效果較好2－4g／日,?1g／支，進(jìn)口55。3２元

im或iv

３。第三代頭孢菌素：

四個(gè)一；兩優(yōu)一缺；五個(gè)獨(dú)特。?一強(qiáng)、一弱、一擴(kuò)大（綠膿、不動、厭氧、沙雷、部分脆弱擬)、一穩(wěn)定;

腎毒性低、能透過血腦屏障；但對凝血機(jī)制有影響(先鋒Ｂ、菌必制)?在膽汁中濃度高的；能透過血腦屏障的;半衰期長的；

抗綠膿好的；復(fù)達(dá)新＞先鋒Ｂ>頭孢噻肟、頭孢磺芐；?能引起驚厥的。?(2）第三代頭孢菌素常用制劑：劑量,一般2～4克／日，菌必制克1～2克/日。見表8：

表８第三代頭孢菌素常用制劑一般名稱異名代號英文書寫特點(diǎn)劑量藥價(jià)分類頭孢噻肟氨噻肟頭菌；（HR—－756頭孢氨噻肟;凱福隆，泰可欣CTXＣefotaｘimｅ(Ｃｌaforan)①對β內(nèi)酰胺酶抵抗力強(qiáng)，對綠膿桿菌外的大部分G-桿菌均有效?②對厭氧菌效果差。2g／日

重4－6g／日?im或iv1g／支,國產(chǎn)8．25元/支?進(jìn)口

5７．5元/支頭孢稀類頭孢哌酮先鋒必素；頭孢氧哌唑；氧哌羥苯,頭孢霉素CPＥCｅfｏｐｅraZone（Cofoｂiｄ)①
綠膿桿菌作用強(qiáng)于頭孢噻肟?②干擾凝血機(jī)制,大量長期使用可致出血傾向?③大部分自膽道排泌,用于膽道感染。2－－4g/日?重８ｇ／日im,ｉv只用于泌感，?25％利多卡因,鹽酸3ml,Bid1g/支?國產(chǎn)?21.９7元

進(jìn)口?63.00元/支同上頭孢三嗪菌必制；頭孢氨塞三嗪；頭孢曲松鈉；安塞隆CTRＸＣeftriaxone(Rocephiｎ）①半衰期長；②能透過血腦屏障;③對顱內(nèi)感染效果好；④膽汁濃度最高一般感染

1g/日?嚴(yán)重2g/日?特別嚴(yán)重?不〉４g/日１g／支國產(chǎn)

99。０0元／支同上頭孢唑肟益保世靈;頭孢去甲噻肟CＥXCeftｉZoｘimｅ(Epocｅliｎ）對G-桿菌作用強(qiáng)，使用過程注意菌群失調(diào)。2－－4g/日?im或iv１g／支?55。30元/支同上一般名稱異名代號英文書寫特點(diǎn)劑量藥價(jià)分類頭孢噻甲羥肟復(fù)達(dá)欣;頭孢他啶CＡECｅｆtaZｉdime（Foｒtum)①對G＋球菌活性較低,但對溶血性鏈球菌甚敏感?②對腸桿菌，吲哚陽性變性桿菌,沙雷高度敏感

③對綠膿桿菌有很強(qiáng)作用,中樞感染有效

④抗酶性能強(qiáng)1.5-—6g/日,?iv或ｉm十0。25%鹽酸

利多卡因溶解1g/支,進(jìn)口17３。00元/支頭孢稀類泰寧伊米配能（西斯他丁鈉鹽）MＳＤTienan

(亞胺培南十酶抑制劑)亞胺硫酸酶與腎肽酶抑制劑（Ｃlｉastatｉn）按一比一比例組成一碳青酶稀類.G+、Ｇ-菌感染極有效.高濃度可致驚厥。不用于腦膜炎,腎功減退中樞神經(jīng)癥患慎用。1——2g／日?重3－-4ｇ／日?im或ｉｖ500mg／支

２25．00元/支/TＤ＞碳青酶稀類美羅培南利Meropenem①?亞胺培南比較抗G—菌強(qiáng)2－—4倍.在體內(nèi)不為腎脫氫肽酸滅活,故不需與腎脫氫肽酶抑制劑合用

②胃腸道不良反應(yīng)少，無神經(jīng)毒性,故可用于CＮS感染,不致癲痛發(fā)作。同上?(3）用藥原則:?①用于耐藥菌所致的Ｇ－桿菌感染；?②適用于敏感菌所致的腦膜炎；?③年老、嬰幼兒患者，免疫缺陷者及粒細(xì)胞減少患者之感染;?④病危患者污染手術(shù)可用，但不作為一般手術(shù)預(yù)防用藥。

4。新開發(fā)的頭孢菌素：略(頭孢吡肟、匹羅、地嗪、唑蘭等）

5.頭孢菌素在應(yīng)用中應(yīng)注意的問題：

（１）給藥方法：

①口服要在飯前半至一小時(shí)給藥；?②肌注僅適用于輕癥，如尿路感染,小劑量已足；?③重癥需要靜脈給藥，最好的方式是一次用量的藥物，溶于５0-１０0mｌ溶液中，半至一小時(shí)內(nèi)滴完。?(2)不良反應(yīng):?①過敏反應(yīng)；②菌群失調(diào)；③毒性反應(yīng)；?Ａ．局部刺激、疼痛與靜脈炎;

B．胃腸道反應(yīng)；

C。腎損害，頭孢噻啶為甚；?D。出血，三方面（改變腸道菌群,減少維生素K生成；干擾凝血機(jī)制－頭孢稀核3位上具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素,在體內(nèi)與維生素K作用使之消耗；7位取代基中有羧基結(jié)構(gòu)者,可抑制血小板凝集。?常見藥物：

血小板聚集功能異常—羧芐、氨芐、甲氧、氧哌青霉素；?凝血異常與出血-頭孢噻吩、唑啉，三嗪、孟多、哌酮等。?二、氨基糖甙類治療進(jìn)展

（一）抗菌特點(diǎn)：三個(gè)優(yōu)點(diǎn),三個(gè)缺點(diǎn).

(1)殺菌抗生素(G—桿菌、TB菌屬、假單胞菌、葡萄球菌);

(2)水溶性好，組織分布好，體液中濃度高；

（3)不宜產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶少）;

（4)毒性較大、治療窗窄；

(5)對厭氧菌無效;?（6)不能口服.?（二）分代與制劑，見表１1?表1１氨基糖甙類抗生素分代產(chǎn)生菌化學(xué)分類第一代第二代第三代鏈霉素產(chǎn)生鏈霉素類鏈霉素新霉素類新霉素巴龍霉素核糖霉素卡那霉素類卡那霉素妥布霉素阿米卡星地貝卡星阿貝卡星小單孢素產(chǎn)生慶大霉素類慶大霉素小諾米星西索米星奈替米星福提霉素類阿司米星達(dá)地米星

1.第一代：已應(yīng)用有限.

２．第二代:以慶大霉素和妥布霉素為代表。耐藥增加、耳毒性大、被取代、慶大對葡萄球菌可與β—內(nèi)酰胺合用、妥布霉素抗綠膿作用優(yōu)于慶大霉素。?3．第三代:

（１）硫酸乙基西梭霉素（立克菌星、尼泰星)：?體外實(shí)驗(yàn)-對金葡、綠膿高度敏感，對MRSA敏感率86％＞丁胺卡那６3％＞頭孢噻肟44％〉頭孢呋新46％;對耐藥綠膿桿菌敏感率>90%；對９6%的致病菌有抗菌效果。?（2)阿卡米星:耳毒性低＜卡那霉素、〉慶大霉素和西梭霉素;腎毒性-－－慶大霉素.

（3）阿貝卡星抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌最有效。?（４）異帕米星適用于嚴(yán)重G-桿菌耐藥菌（包括部分阿米卡星耐藥菌）和嚴(yán)重感染，與阿米卡星比抗綠膿效果差，值得重視的是其毒低。?（5）奈替米星、阿司米星均耳毒性低.?達(dá)地米星為阿司米星衍生物，其耳、腎毒性更低，其發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用很可能為研制高效、耐霉、低毒的氨基糖甙類抗生素開創(chuàng)了新的領(lǐng)域。

三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的治療進(jìn)展

（一）第一代:

紅霉素仍有三大用處(院外呼吸道感染；軍團(tuán)菌，彎曲菌感染首選；支原體、衣原體感染），但胃腸道反應(yīng)較多.?新品種有四大優(yōu)點(diǎn)：口服吸收好；組織內(nèi)濃度高；半衰期長;肝毒性及胃腸道反應(yīng)減輕。?(二）分代，見表１２

表12大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類分類第一代(天然品種）第二代（半合成品種)14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯紅霉素類紅霉素甲基紅霉素?羅紅霉素?氯紅霉素?地紅霉素１5員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯氮紅霉素阿奇霉素16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯白霉素類吉他霉素羅它霉素交沙霉素類交沙霉素麥迪霉素類麥迪霉素醋酸麥迪霉素螺旋霉素類螺旋霉素?乙酰螺旋霉素薔薇霉素類羅沙米星（薔薇霉素)?(三）主要制劑：

阿奇霉素①耐酸、長效、組織血濃度高（１5～5０)；②半衰期長；③增強(qiáng)了抗菌譜，提高了活性：淋球、流感強(qiáng)4；軍團(tuán)強(qiáng)2；腸桿菌科↑↑；幽門ＭＩC=0。2５~１uｇ/uｌ;肺炎支、沙眼衣、梅毒均有效。

第二代16員環(huán)大環(huán)酯比第一代生物利用度高.如醋酸麥迪副作用發(fā)生率3%＜麥迪，無苦味、適于兒童.?（四）五種大環(huán)內(nèi)酯類藥物動力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)比較，見表1３?表13五種大環(huán)內(nèi)酯類藥物動力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)比較劑量（mg)Ｃｍａx（mg/Ｌ）Ｔmax(小時(shí))AUC（小時(shí).ｍg/L）t1/2(小時(shí)）白霉素５0０1。54１。62比紅霉素差甲基紅霉素2500.８２４。24250—500ｍg/2次/d阿奇霉素5０00。433．0>24耐酸、長效、組織濃度高地紅霉素5000.３1.04>２4羅紅霉素15072７512對細(xì)菌作用比紅霉素差，為中效者Cmａｘ＝血漿內(nèi)最高濃度

Ｔmａx=到達(dá)血漿峰值所需要的時(shí)間

AUC=曲線下面積?t1/2=清除半衰期

四、喹諾酮類藥物進(jìn)展：

（一）分代，見表14：?表14QNＳ類抗生素品種及特點(diǎn)品種藥物作用特點(diǎn)６２年奈定酸（nａlidixiｃａcid）一代G-菌,對大腸桿菌敏感，半衰期短，在體內(nèi)易代謝，中樞毒性大。70年代，吡哌酸(pｉpemｉdｉｃacid）二代G—菌，體內(nèi)比較穩(wěn)定，毒性降低，尿中濃度高，本品與萘啶酸主要用于陰性桿菌引起的尿路感染。90年～９0年代，F(xiàn)QＮＳ類（在6位上加Ｆ）三代廣譜,提高了陰性桿菌作用，對G+菌,綠膿桿菌,厭氧菌，支原體,衣原體，結(jié)核桿菌，非典型分支桿菌也有一定的抗菌作用?？诜蘸茫M織分布廣,組織細(xì)胞內(nèi)滲透好,能有效地殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，有明顯的抗菌素后效應(yīng).耐藥性產(chǎn)生緩慢，與其它抗生素?zé)o交叉耐藥。諾氟沙星（Ｎorfloxaciｎ,氟哌酸）環(huán)丙沙星(Cipｒofloxaｃin，希普欣）氧氟沙星（Ｏｆloｘacｉn、氟嗪酸，奧復(fù)星）依諾沙星（Enoxacｉn、氟啶酸）左氟沙星（Levofｌｏxacｉn、來立信、可樂必妥)洛美沙星（Lomeｆlｏxａcin)托氟沙星（Tosｕfｌoxacｉn)司帕沙星（Sｐaｒfｌoxaｃｉn）氟羅沙星(Ｆleｒoｘacin)蘆氟沙星（Ruｆloｘａｃin)新品種

曲伐沙星(Tｒｏｘａｆｌoxaciｎ）四代對G—菌、G+菌，支原體，衣原體，厭氧菌作用加強(qiáng)，對細(xì)胞內(nèi)病原體殺滅作用加強(qiáng).帕環(huán)沙星(Pazufloｘacｉn）阿拉沙星(Ａlａt(yī)raｆloxaｃin）格替沙星（8位-甲氧基Gａt(yī)ifloxaciｎ）?（二）第三代喹諾酮藥八大優(yōu)點(diǎn):

1．抗菌譜廣—G+及G-包括綠膿、厭氧菌均有效;?2．抗菌活性強(qiáng):口服亦有效；

3。對耐藥菌有效；

4．副作用少;

５.腎功能衰竭時(shí)不下降用量；

6.具有明顯的抗菌素后效應(yīng)(PAE）;

７?；撔晕镔|(zhì)存在下亦有良好的殺菌作用;?8．可損傷靜止細(xì)菌.?（三）主要品種：?１.氟哌酸—抗菌作用比PPＡ↑↑，對G—菌〉G＋菌，用于泌尿與腸道感染，血濃度低,不用于系統(tǒng)感染，半衰期3。5h。

2．氟啶酸-抗菌作用與氟哌酸似，對綠膿與鏈球菌不及氟哌酸,血濃度有所提高,半衰期６．2小時(shí).

３．氟嗪酸—對G-菌與氟哌酸似，對金葡與厭氧菌作用＞氟哌酸，血濃度較高,半衰期７.２h。?4。甲氟哌酸(培氟沙星):對G－菌如氟哌酸，對G+菌有所增強(qiáng),半衰期8—１１。9小時(shí),血濃度與氟啶酸仿；

5。環(huán)丙氟哌酸（環(huán)丙沙星－1982）：對Ｇ－菌是三代品種中最強(qiáng)的,對陽性球菌作用加大,也可用于一般球菌感染.對厭氧、綠膿、淋球菌均有效。血峰濃度并不高,但因抗菌作用強(qiáng)，故感染部位可達(dá)有效濃度，可口服、靜脈給藥。?（四)三代喹諾酮藥缺點(diǎn)：

1.對各種鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌屬的活性不強(qiáng)；

2。抑制厭氧菌、梭菌和擬桿菌效果差;

3.耐藥性迅速產(chǎn)生。

（五）第四代喹諾酮類藥,品種已不下5０種。主要是：

1.改善藥動力學(xué)性質(zhì)：洛美(７ｈ）、氟羅(10~１3h）、蘆氟（3５h)。?２.增強(qiáng)抗菌活性：

左氟沙星（levｏｆloｘacin）為氧氟沙星中的活性成份，抗菌作用比氧氟沙星增強(qiáng)約一倍,但藥動學(xué)特性和適應(yīng)癥兩者相同。副作用出現(xiàn)率僅為２。77％，比氧氟沙星低得多(4～6h)。

3。擴(kuò)大抗菌譜：妥舒沙星（１23h）、司帕沙星（18～20h)。

(六）1990～１999年間上市的新喹諾酮類抗菌藥物，見表1５：

表１5199０~19９9年間上市的新QNS類抗菌藥物藥物名稱英文名商品名開發(fā)單位首先上市年份洛美沙星LomeｆloｘａcinBarｅoｎ北陸制藥阿根廷１９90托氟沙星TｏsｕｆlｘaｃiｎOzeｘ富山化學(xué)日本199０替馬沙星ＴemaflｏxacinTｅmａｃ阿博特美國1991蘆氟沙星RｕｆlxacｉnＴｅｂraxｉｎMｅdｉolanum意大利1992氟羅沙星ＲlｅｒoxacinMaｇaloｃiｎ杏林制藥日本1992司帕沙星SpａｒfloｘacinSｐaｒａ大日本制藥日本1993那氟沙星NaｄifloxacinＡcuatｉm大冢制藥日本１993左氧氟沙星ＬeｖofｌoｘａｃｉnCraｖｉt第一制藥日本1993格帕沙星GｒepafloxacｉnVaｘar大冢制藥德國1９９7曲伐沙星TrovafｌoxａｃinTrovanpfｉzeｒ美國199７阿拉沙星AlaｔraｆｌｏxａcinTrovａnIⅤpfizｅr美國１997莫西沙星MoxｉfloxacｉnAverloxBaｙｅr德國1999加替沙星GatifloxaｃiｎＴeqｕin杏林／ＢMS美國1９９９

（七）六種常用喹諾酮類藥物作用比較,見表16

表１６六種FQＮＳ類抗菌藥物抗菌活性比較MIC90（mg/l）藥名陰性細(xì)菌陽性細(xì)菌厭氧菌陰溝腸克雷綠膿流感淋球金葡鏈球腸球脆弱環(huán)丙0.０３0．２510。０1５0。040．25228氧氟0．50。2520．03０。50.5248洛美1.56０．3912。5０.1０.13．1３6.２512。516氟羅0。52０.120.51０。5８84斯帕10.５４0。060。0６0。25212左氟０。1250.32０.250．2５0。３9２６2

(八)喹諾酮類藥物的毒副作用：

①胃腸道（偶有肝毒性）；

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)—興奮；③光毒性（劑量依賴，洛美、司帕、氟羅多見）；

④軟骨毒性；⑤腎毒性⑥心臟毒性；

⑦血液毒性；⑧跟腱炎和跟腱撕裂（培氟多見）；?⑨眼毒性;⑩藥物相互作用-與茶堿、甾類;

⑾淤膽性肝炎；⑿替馬沙星綜合癥。

【經(jīng)驗(yàn)用藥藥物選擇的基本原則】?一、無細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果時(shí)，選用抗菌藥物則依據(jù)經(jīng)驗(yàn)給藥:?(一）根據(jù)病變部位選用:?膈以上感染,主要為G+菌：?①首選－青霉素;②嚴(yán)重感染—加氨基糖苷類；③金葡菌-苯唑等；④MRSA－萬古、替考拉寧等。?病變在膈下，則①首選-氧哌嗪；②病情嚴(yán)重者－氨基糖苷類等.?(二)據(jù)病原菌分析結(jié)果:

(1）疑G－菌感染者:氯霉素、氨芐外,可用菌必治；

（２)膽道感染：氧哌嗪青霉素或先鋒必素；

(３）綠膿桿菌:特別是有免疫功能低下原發(fā)病者,用復(fù)達(dá)欣3－4g/日。

（4）特殊感染按一般規(guī)律選用,

①化腦中流腦;②厭氧菌感染可—滅滴靈1ｇ/日或氯霉素1—1.5g/日；③繼發(fā)真菌感染可加—咪康唑600mg／日(或呋康唑），嚴(yán)重的真菌兩性霉素B。

二、合理選擇用藥間隔時(shí)間、劑量與給藥途經(jīng):

（一）抗菌藥物的半衰期與用藥間隔時(shí)間的關(guān)系:?4—５個(gè)半衰期后藥物基本清除，故半衰期＜2h者，至少應(yīng)g6h；半衰期=2h者,q8h-q12h;長達(dá)6－8h者，可每日一次給藥即可。

(二）抗生素后效應(yīng):?MIC以上的抗菌濃度作用于細(xì)菌時(shí)，在停止抗生素以后，仍有殘留的抗菌效應(yīng)，稱為抗生素后效應(yīng)。(Postantｉbioticeffect,PＡE),頭孢稀類藥治療G+菌可具PAＥ；而Ｇ-菌則無此效應(yīng)，為此G-菌感染癥應(yīng)使MＩC以上濃度一天中維持12h以上。藥物血濃度峰值越高，ＰAE越明顯。且同接觸藥物時(shí)間、細(xì)菌量也有關(guān)系。

ＰAE的存在提示藥物在血清和組織中濃度低于MIＣ時(shí)仍能抑制細(xì)菌的生長,藥物的有效性并不消失，在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)可適當(dāng)延長給藥間.β—內(nèi)胺類抗生素的殺菌活性不能展示明顯的濃度依賴性，殺菌活性主要依賴于藥物與細(xì)菌接觸的時(shí)間；其ＰAE為部分濃度依賴性。故一般建議增大β-內(nèi)酰胺類藥物的給藥次數(shù)，延長藥物濃度超過MＩC或MBC的時(shí)間，經(jīng)常性的給藥將使青霉素或頭孢菌素類抗生素獲得較佳的抗菌效（見表17）。?表１7多種抗菌藥物的ＰＡE抗生素細(xì)菌ＰAE（h）備注體外體內(nèi)β—內(nèi)酰胺類G＋1-２2－6鏈球菌除外Ｇ-<1＜１亞胺配能有ＰAE蛋白、核酸合成抑制劑氨基甙、喹諾酮、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素、利福霉素G＋２-64—10Ｇ-2—８2—8

（三)殺菌活性：?1。濃度依賴性殺菌劑－氨基糖甙類、喹諾酮類.

２.時(shí)間依賴性殺菌劑—β－內(nèi)酰胺類、萬古霉素。只顯示極小的濃度依賴性，殺菌活性更大程度上取決于暴露時(shí)間。

3。抑菌為主的藥物。

（四）給藥方案：

1.氨基糖甙、喹諾酮類是濃度依賴性殺菌劑；對G+、G—菌均存在PAE，藥物作用效果與總劑量有關(guān)；給藥方案重點(diǎn)在提高血藥峰濃度；當(dāng)血藥峰濃高達(dá)8—１0倍MＩC時(shí)，其耐藥菌株形成受破壞;一天一次給藥可能效果更佳；腎、耳毒性也得以延遲甚至緩解。?2。β-內(nèi)酰胺類藥物是時(shí)間依賴性殺菌劑；

對G-菌的PAE極短或不存在;

高濃度的效果并不強(qiáng)于低濃度;?血濃度或組織濃度低于MIC后細(xì)菌很快又重新生長；?藥效參數(shù)指標(biāo)是血漿或組織中藥濃度高于MＩＣ的持續(xù)時(shí)間;?最佳給藥方案是使細(xì)菌連續(xù)暴露在有效濃度下。

半衰期較長的β－內(nèi)酰胺類藥間歇給藥也可維持有效濃度;

半衰期短者可持續(xù)靜脈給藥或縮短給藥間歇.

劑量不需大,只要達(dá)到有效濃度即可。

【老年人用藥原則】?一、宜選用殺菌劑；?二、盡量避免使用有腎毒性藥物:必須應(yīng)用時(shí)須定期檢查尿常規(guī)和腎功能，以調(diào)整給藥劑量和間歇；?三、應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測;?四、嚴(yán)密觀察可能發(fā)生的不良反應(yīng)；

五、肝、腎重要器官功能減退，藥物宜蓄積，劑量宜采用低治療量，應(yīng)避免大劑量青霉素靜滴；?六、注意心臟功能、水、電解質(zhì)平衡等全身狀況。

【腎功能損害時(shí)抗菌藥物治療原則】?一、依藥物種類:

1用正常劑量:大環(huán)內(nèi)酯類、氯林可霉素、氯霉素、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、新生霉素、異煙肼、利福平、甲硝唑、克霉唑、氟喹諾酮類、雙氯苯咪唑等。

2．需適當(dāng)調(diào)整劑量：青霉素類、頭孢菌素類、林可酶素、乙胺丁醇、亞胺硫霉素。

３．必須減少劑量者:氨基糖苷類、萬古霉素、５－氟胞嘧啶、ＳMZ—TMP、無環(huán)鳥苷。

4．不宜使用:四環(huán)素類、多黏菌素類、磺胺類，呋喃類、二性霉素Ｂ、酮康唑、米康唑.?二、依腎功能損害程度:輕度、中度、重度，每日劑量分別減為正常劑量的2/3—1/2；１/2-1/5和1/5—1/10.?（一)腎功能損害程度：

表1８腎功能損害程度指標(biāo)腎功能試驗(yàn)正常值輕度損害中度損害重度損害內(nèi)生肌酐清率(mｌ/ｍｉn)９０-1204０—8０10-40＜4０血肌酐（mg/ｄl）1—1。51。5—2。02－5＞5血尿素氮（ｍg／ｄl）9-1520-３５３５－60〉60血非蛋白氮(mg/dl）20-35４０—6060-100〉100?（二）依內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物劑量的計(jì)算方法：?

３。給藥劑量＝正常治療量×［1—腎排出原形部分（FE※)×(1—ＫF）?※ＦＥ：從專業(yè)書中查獲。

【幾種常見的耐藥酶名詞解釋】

一、MＲSＡ:耐甲氧西林的金葡菌（Ｍethicillｎresistaｎtｓtaphylococcｕsaｕｒoｕs）:?二、MRＳE:耐甲氧西林的表萄菌(Methicillnresistanｔstaphｙlｏｃoｃcusｅpiｄeｒmis）：?三、CoNS：凝固酶陰性葡萄球菌(cｏagｕlasｅneｇａt(yī)ivesｔａｐhｙlocｏｃcｕs)?四、ＶRSA：耐萬古酶素的金葡菌（Vancomycinresiｓtantｓｔａphyｌocｏccusａuｒous）

五、多重耐藥菌:對兩類或兩類以上的抗生素耐藥.?六、可誘導(dǎo)β內(nèi)酰胺酶：

(一)１983年美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)。?（二）在銅綠色假單胞、陰溝腸桿、枸櫞酸桿菌及一些G-桿菌如沙雷氏、變形、摩根氏菌中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)抗生素濃度>ＭIＣ時(shí),可以被抑制或殺死，〈MIC的亞濃度時(shí),迅速（24ｈ）產(chǎn)生大量β內(nèi)酰胺酶。

(三)結(jié)果：由對該藥敏感而變?yōu)樵撍幍哪退幘?關(guān)于β內(nèi)酰胺酶

８0年代中，陰溝腸桿菌,弗勞地枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌等產(chǎn)生持續(xù)高產(chǎn)的染色體AmpC酶突變株，

能使青霉素、1、２、3類頭孢菌素、氨曲南，復(fù)合抗生素失活

80年代末，肺炎克雷伯、大腸、沙門、奇異變形桿菌產(chǎn)生質(zhì)粒EＳBLｓ酶；?－攻擊1、2、3、4頭孢菌素,可被克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦抑制。?－爆發(fā)流行

近來出現(xiàn)了質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶，成為新的壓力.

－它攻擊三代頭孢菌素、頭霉菌素、卡巴培南（后者需同時(shí)丟失外膜孔）.

－可醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行.

表４β－內(nèi)酰胺酶的分類及其特征結(jié)構(gòu)分類（Amｂleｒ)功能分類（Busｈ)名稱來源代表酶絲氨酸-Ｌam1頭孢菌素酶染色體AｍpCC２a青霉素酶質(zhì)粒PC1Ａ2b廣譜酶質(zhì)粒TEＭ－１、2；SHV－12be超廣譜(ESBL)質(zhì)粒TＥＭ－３～２9；ＳHＶ—２～62ｂr耐酶抑制劑廣譜酶（IRTS)質(zhì)粒ＴEM-30～６1、TＲC—1２c羧芐酶質(zhì)粒PＳＥ—1、3、4;ＣＡRB-32ｅ頭孢菌素酶染色體Ｃxaｓe2f非金屬碳青霉稀酶染色體IMI—1；NHC－A；Sme—1D2d苯唑西林酶質(zhì)粒OXＡ－１～1１;ＰSE-24青霉素酶染色體Zinc-LamB3金屬酶染色體L—1;IMP－1;ＣcrＡ

革蘭陰性桿菌中β內(nèi)酰胺酶研究動態(tài)?非TEＭ、非SHV型CＴX－M型EＳBLs

1990年世界各地報(bào)告了一類頭孢噻肟酶：

■對頭孢噻肟水解力強(qiáng)，?■對頭孢他定水解力弱,

■能被克拉維酸抑制,?■與TEM型和SHV型同源性很差，不到４0%,?■但與產(chǎn)酸克雷伯菌的染色體酶同源性很高的ESＢLs酶。?■它們被稱為頭孢噻肟酶，包括CＴX—M和Toho系列.

表6在中國常見的ESBL：CTＸ—M（頭孢噻肟酶）藥名英文藥名MIC（mg/L)頭孢噻肟Ｃefｏtaxime＞6４頭孢曲松Cｅfｔrｉａｘoｎe>６4氨曲南Ａztrｅonam2—>6４頭孢他定Cｅftaｚｉdｉme

(一）β—內(nèi)酰胺酶（β－lactamaseｓ)：?G—桿菌的耐藥性大多來自β-內(nèi)酰胺酶.?一種絲氨酸蛋白酶。?可使β-內(nèi)酰胺類抗生素失活.

機(jī)理:與β—內(nèi)酰胺環(huán)的羧基共價(jià)結(jié)合，使其β－內(nèi)酰胺鍵水解。?(二）可誘導(dǎo)β內(nèi)酰胺酶：

（1）1983年美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)。

(２)在銅綠色假單胞、陰溝腸桿、枸櫞酸桿菌及一些Ｇ—桿菌如沙雷氏、變形、摩根氏菌中發(fā)現(xiàn).當(dāng)抗生素濃度＞MIC時(shí),可以被抑制或殺死，<ＭIＣ的亞濃度時(shí)，迅速（24ｈ）產(chǎn)生大量β內(nèi)酰胺酶。?（3）結(jié)果:由對該藥敏感而變?yōu)樵撍幍哪退幘??抗生素濃度低于ＭIC時(shí)的誘導(dǎo)耐藥??JｏnｅsRＮ，eｔal.ＩndｕｃiblｅＢ－ｌactamaｓe-meｄiatｅdreｓｉstancetoｔhiｒd－generaｔionＣｅphaloｓporins.ClinMicrob&Ｉｎfｅct.1９97;3（Ｓ1）:S7-S２０?(三）G—桿菌常見的β—內(nèi)酰胺酶:

(1）TEＭ—１,ＳHV-1:?β－內(nèi)酰胺酶，

主要來自于大腸桿菌和肺炎克雷伯菌，對氨芐西林、頭孢唑林和哌拉西林耐藥。?(２）超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ｅxｔendｅd－specｔrumβ-ｌactａmａｓeｓ，ESBＬs)

定義：?①１983年歐洲學(xué)者發(fā)現(xiàn);目前已達(dá)3０種。

②由廣譜酶SHV-１、TEM-1等的β內(nèi)酰胺酶突變而來，是絲氨酸蛋白酶衍生物。?③質(zhì)粒介導(dǎo)

④耐藥譜：氨芐、一代擴(kuò)展到三代、四代頭孢（尤其是他定）和單環(huán)菌；

⑤能被酶抑制劑抑制其水解活性;

⑥大腸、肺炎克雷伯菌是常見的產(chǎn)ESBＬ菌株;?⑦常引起院內(nèi)感染和爆發(fā)流行。?中國各地ESＢL發(fā)生率醫(yī)院/地區(qū)肺炎克雷伯（%）大腸桿菌(%)北京醫(yī)院2５22協(xié)和醫(yī)院３12730１醫(yī)院1８。4（1４．7)２2．6(3６。3）廣州地區(qū)3830上海地區(qū)2826濟(jì)南地區(qū)3５.７30?判定產(chǎn)ＥＳＢL的線索：

①腸桿菌科，尤其是大腸、克雷伯菌；

②至少對一種三代頭孢菌素耐藥，常見頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定;?③常伴有氨基糖甙、喹諾酮協(xié)同耐藥；?④酶抑制劑、頭孢西丁部分有效;

⑤碳青霉稀敏感；

⑥頭孢吡肟對CTＸ—M型可能有效。?２004年ＮCCLS※關(guān)于ESBＬ篩查標(biāo)準(zhǔn)?若大腸桿菌和肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定和氨曲南的MＩＣ≥2ug/ｍl，就能認(rèn)可能產(chǎn)生ＥＳBL;

若腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌或沙雷氏菌屬對馬斯平的ＭＩＣ≥8ug/ml，則該菌可能為ESＢL陽性。?※美國國家臨床試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會

常見細(xì)菌:大腸、肺炎克雷伯?臨床意義：對于肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的重癥感染，如：敗血癥、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染，不應(yīng)使用三代或頭孢菌素,如頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他定或氨曲南,即使藥敏報(bào)告顯示為敏感，治療失敗率仍５0%~６7％,除非此菌株只對氨芐耐藥，對其它全部敏感。??2000年—200４年ESBL在大腸埃希菌和克雷伯菌屬中的檢出率1，2?

產(chǎn)EＳBL菌株對抗菌藥物的敏感率（％)１，2

(3)ＡmpC酶?■AmpC酶-革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶（Bｕsｈ－I型/ＡmblｅrC群酶）的代表酶

■水解青霉素類、１、2、３代頭孢菌素類和單環(huán)酰胺類的β—內(nèi)酰胺類酶

■克拉維酸不能抑制ＡmpC酶，體外試驗(yàn)尚能誘導(dǎo)ＡmpC酶?■舒巴坦、他唑巴坦的抑制作用非常有限

產(chǎn)生機(jī)制?amｐＤ基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，

ampＣ基因可自由表達(dá)，

將持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶

圖9陰溝腸桿菌染色體型AmｐＣ酶的產(chǎn)生機(jī)制

?類型—誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型?AmｐC(染色體頭孢菌素酶)特點(diǎn)?誘導(dǎo)型:??結(jié)構(gòu)型AｍｐC酶:

??ＡmpC酶的特點(diǎn)

青霉素類抗生素耐藥

頭霉素類抗生素耐藥

單環(huán)類抗生素耐藥?1、2、3代頭孢菌素耐藥

酶抑制劑耐藥?酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥