藥品不良反應(yīng)與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

1藥品不良反應(yīng)與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)1現(xiàn)在是1頁\一共有113頁\編輯于星期二21藥品不良反應(yīng)的定義：根據(jù)WHO的定義，我國(guó)將藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,ADR)定義為藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等?，F(xiàn)在是2頁\一共有113頁\編輯于星期二3藥品不良反應(yīng)基本概念

副作用（Sideeffect）是指在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。

毒性作用（Toxiceffect）由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。因服用劑量過大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物的不良反應(yīng)

后遺反應(yīng)（Aftereffect）指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在?，F(xiàn)在是3頁\一共有113頁\編輯于星期二4

變態(tài)反應(yīng)（Allergiceffect）藥物刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。根據(jù)其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生速度不同，分為速發(fā)型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和遲發(fā)型（Ⅳ型）兩類。

繼發(fā)反應(yīng)（Secondaryeffect）由于藥物的治療作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失調(diào)。

特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)（Idionsyncraticreaction）指少數(shù)病人用藥后，發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的反應(yīng)。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服伯氨喹啉發(fā)生溶血癥。

三致作用（致癌、致畸和致突變）現(xiàn)在是4頁\一共有113頁\編輯于星期二5

2開展ADR監(jiān)測(cè)工作的歷史背景

現(xiàn)在是5頁\一共有113頁\編輯于星期二6

20世紀(jì)50年代開始，世界新藥研制出現(xiàn)高潮，一些工業(yè)先進(jìn)國(guó)家生產(chǎn)的藥品高達(dá)數(shù)萬種，合并用藥和長(zhǎng)程療法不斷增加，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性日益突出。1961年“反應(yīng)?！笔录?，轟動(dòng)了世界，受到社會(huì)輿論的譴責(zé)，引起了醫(yī)藥界的廣泛重視。1962年世界衛(wèi)生大會(huì)建議各國(guó)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。WHO于1968年制定了國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃并設(shè)立了監(jiān)測(cè)合作中心。自60年代中期，不少國(guó)家制定并頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，成立了相應(yīng)的機(jī)構(gòu)。現(xiàn)在是6頁\一共有113頁\編輯于星期二7

國(guó)外藥害事件舉例：1)

二硝基酚、三苯乙醇引起的白內(nèi)障事件；上世紀(jì)30年代，一些西方國(guó)家應(yīng)這兩種藥物導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)病分別為100萬和1000人；2)

異丙基腎上腺素氣霧劑事件；引起心率失常、心衰，死亡約3500人；3)

氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥；1931～1934年間，僅美國(guó)就死亡1981人；4）含汞藥物引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū)1929～1948年間，死亡585人；現(xiàn)在是7頁\一共有113頁\編輯于星期二8（5）氯碘羥喹引起亞急性脊髓視神經(jīng)病(SMON)：僅日本就有11007人受害，死亡1000多人。70年代時(shí)有7297名受害者向日本32個(gè)地方法院、7個(gè)高等法院起訴，到1982年，有5249名患者獲得1195億日元的賠償（現(xiàn)在約合人民幣90億元），由當(dāng)時(shí)生產(chǎn)該產(chǎn)品的三個(gè)藥廠分擔(dān)；（6）二碘二乙基錫引起中毒：這個(gè)藥品上市僅3個(gè)月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人?，F(xiàn)在是8頁\一共有113頁\編輯于星期二9（7）1966～1969年間，美國(guó)波士頓婦科醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)8名青少年婦女患陰道腺癌。通過流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)懷孕期間服用過己烯雌酚的母親，所生女兒到青少年時(shí)期患此癌癥的危險(xiǎn)性比對(duì)照組的女兒大130倍，相對(duì)危險(xiǎn)度132。醫(yī)務(wù)人員在此基礎(chǔ)上又?jǐn)U大調(diào)查，在其它地方也證明了這種情況。美國(guó)FDA此后禁止孕婦使用己烯雌酚，避免了類似癌癥的重復(fù)發(fā)生?，F(xiàn)在是9頁\一共有113頁\編輯于星期二10

（8）沙利度安事件：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反應(yīng)，迅速風(fēng)行于歐洲、亞洲、澳洲、北美（不包括美國(guó)）、拉丁美洲等17個(gè)國(guó)家。1961年以后，這些國(guó)家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臀部和退部，手和腳直接連在身體上，有的嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。經(jīng)過長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明“海豹肢畸形”是由于患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多發(fā)神經(jīng)炎1300例?，F(xiàn)在是10頁\一共有113頁\編輯于星期二11上世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件

年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890—1950歐、美、亞甘汞通便、驅(qū)蟲、刷牙粉汞中毒死亡兒童＞585人1900—1949歐、美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥＞100人1930—1960各國(guó)醋酸鉈頭癬(脫發(fā)用)鉈中毒半數(shù)用藥者死亡(＞1萬人)1922—1970各國(guó)氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡＞2082人1940—各國(guó)硫代硫酸金鈉治類風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓損約1／3用藥者1935—1937歐、美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明，死亡9人1937美國(guó)磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、腎358人中毒，107人死1953歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎?。?000人，死亡500人1954法國(guó)二磺二乙基錫治療疥、粉刺神經(jīng)毒性、腦中毒270人，死亡110人1956美國(guó)三苯乙醇治高血脂癥白內(nèi)障、陽萎、＞l000人，占1％1956—1961歐洲、南美反應(yīng)停治妊娠反應(yīng)海豹樣畸胎＞l萬人，死亡5千人1967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動(dòng)脈高壓70%用藥者1960英、美、澳異丙腎氣霧劑止喘嚴(yán)重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死5％1933—1972美國(guó)己烯雌酚保胎(先兆流產(chǎn))陰道腺癌(女)＞300人1968—1979美國(guó)心得寧抗心律失常角膜、心包、腹＞2257人累計(jì)16種死亡2．2萬人現(xiàn)在是11頁\一共有113頁\編輯于星期二12發(fā)生在我國(guó)的藥害情況：我國(guó)1990年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，在我國(guó)的180萬聾啞兒童中有60%，約100萬人是由于用藥導(dǎo)致的。并且還在以每年2～4萬人的速度遞增。我國(guó)有5000多萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，有1000多萬人。有關(guān)部門調(diào)查，其中60-80%與藥物有關(guān)。本世紀(jì)50年代以來，許多醫(yī)務(wù)人員在聾啞學(xué)校作過調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這些年來，后天性聾啞患者中與藥物有關(guān)的比例不斷增加?，F(xiàn)在是12頁\一共有113頁\編輯于星期二13有資料表明，近年來這個(gè)比例還有增加的趨勢(shì)。老的藥物如鏈霉素等用量有所減少，但是有些新藥也會(huì)引起耳聾。現(xiàn)在結(jié)核病有卷土重來的勢(shì)頭，我國(guó)已有3.3億人受結(jié)核菌的感染，有600多萬人患有不同器官的結(jié)核病，氨基甙類抗生素仍是常用的抗結(jié)核藥物。根據(jù)WHO和其它國(guó)家調(diào)查的結(jié)果測(cè)算，我國(guó)每年有5000多萬病人住院，其中至少250萬人與ADR有關(guān)，50萬人屬于嚴(yán)重反應(yīng)，這部分人中每年可引起19萬多人死亡；病人入院發(fā)生輕重不等ADR的可達(dá)到500～1000萬人次。

現(xiàn)在是13頁\一共有113頁\編輯于星期二14表.歷年來與藥物有關(guān)的后天性耳聾的調(diào)查情況調(diào)查年份后天性耳聾人數(shù)藥物有關(guān)的人數(shù)所占%1955-1956600305.01963-19642,58131811.21974-197511,6082,29819.8197929.419811,37651137.1現(xiàn)在是14頁\一共有113頁\編輯于星期二15長(zhǎng)期以來，我國(guó)人民深受ADR的危害。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)已有300多名銀屑病患者服用乙雙嗎琳后發(fā)生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤等，其中半數(shù)以上報(bào)告時(shí)已經(jīng)死亡；此外還有許多人服用鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、酮康唑、壯骨關(guān)節(jié)丸、感冒通等藥物后發(fā)生了后天性耳聾、間質(zhì)性腦炎、中毒性肝炎、血尿等病癥；咪唑類驅(qū)蟲藥引發(fā)的遲發(fā)性腦炎?，F(xiàn)在是15頁\一共有113頁\編輯于星期二163、開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的意義現(xiàn)在是16頁\一共有113頁\編輯于星期二17藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的意義：（1）是加強(qiáng)藥品管理、提高藥品質(zhì)量、促進(jìn)醫(yī)療水平的一個(gè)重要手段；（2）是確保人民安全用藥、保護(hù)人民健康的一項(xiàng)重要措施；（3）是我國(guó)《藥品管理法》對(duì)藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療單位、醫(yī)務(wù)人員提出的一項(xiàng)法定任務(wù)；（4）有利于做好用藥監(jiān)護(hù)工作，最大限度地避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生；（5）有利于促進(jìn)臨床合理用藥，提高臨床用藥水平和改善醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量?，F(xiàn)在是17頁\一共有113頁\編輯于星期二18二、

為什么要開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

現(xiàn)在是18頁\一共有113頁\編輯于星期二19

據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料表明，全世界的1/3死亡病歷的死因不是疾病本身，而是藥品不良反應(yīng)和藥物濫用所致。我國(guó)人口眾多，使用藥品的機(jī)會(huì)多，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)率也高，由于我國(guó)處于初級(jí)階段，人們對(duì)藥品能帶來不良反應(yīng)的概念還不十分清楚，加上客觀上醫(yī)護(hù)人員的素質(zhì)和診治疾病的能力有限，誤診誤治、不合理用藥甚至濫用藥品現(xiàn)象相當(dāng)普遍。即使發(fā)生了ADR也不容易引起足夠的重視。從一些國(guó)家的統(tǒng)計(jì)資料看：住院病人中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10-20%；有5%的住院病人是因藥物不良反應(yīng)入院的。我國(guó)尚未做過類似統(tǒng)計(jì)，但估計(jì)數(shù)字不會(huì)低于國(guó)外。國(guó)內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)生的令人震驚的重大藥害事件，如1961年首先在德國(guó)發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停引起海豹兒”；1922年在歐洲發(fā)現(xiàn)并于11年后證實(shí)“氨基比林引起粒細(xì)胞減少癥”；1982年我國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“四咪唑引起遲發(fā)性腦病”；以及氨基糖甙類抗生素藥物致聾、精神藥物成癮等，引起了發(fā)達(dá)國(guó)家的警覺，從六十年代起先后開展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取各種手段和措施，避免和減少藥害蔓延。我國(guó)在這方面比國(guó)外至少落后二十年?，F(xiàn)在是19頁\一共有113頁\編輯于星期二20（一）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的必要性

1.藥品上市前研究的局限性（1）病例少。Ⅰ期臨床試驗(yàn)20~30例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)100例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)300例以上；（2）研究時(shí)間短，觀察期相應(yīng)較短；（3）實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄。上市前藥品不具備在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經(jīng)驗(yàn)；現(xiàn)在是20頁\一共有113頁\編輯于星期二21（4）用藥條件控制嚴(yán)格。有特殊情況的排除。（5）目的單純。觀察指標(biāo)只限于試驗(yàn)所規(guī)定的內(nèi)容，未列入試驗(yàn)內(nèi)容的一般不予評(píng)價(jià)。所以，新藥的有效率、長(zhǎng)期效應(yīng)、不良反應(yīng)、新的適應(yīng)癥，以及在臨床實(shí)踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上市前均缺少研究?，F(xiàn)在是21頁\一共有113頁\編輯于星期二22比如：非那西丁是1887年上市的藥品，但是發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)并引起警覺是在1953年，證實(shí)存在不良反應(yīng)是在1959年，對(duì)其實(shí)施管制是在1974年，而這時(shí)與其上市時(shí)間已經(jīng)相隔了87年之久。非那西丁主要是造成腎功能損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有2000人引起了不良反應(yīng)，其中有500人死亡?，F(xiàn)在是22頁\一共有113頁\編輯于星期二23ADR發(fā)現(xiàn)與管理時(shí)間藥品不良反應(yīng)受害人數(shù)上市年份警覺年份證實(shí)年份管制年份非那西丁腎損害、溶血2000余人，死亡500余人1887195319591974異丙基腎上腺素氣霧劑嚴(yán)重心律失常、心衰死亡約3500人1961196519681968心得寧皮炎至少2257人1970197219741975角膜結(jié)膜炎1970197419751975硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚少女陰道腺癌300余人1948197019711971現(xiàn)在是23頁\一共有113頁\編輯于星期二242.藥品不良反應(yīng)的危害性根據(jù)WHO和其它國(guó)家調(diào)查的結(jié)果測(cè)算，我國(guó)每年5000萬病人住院，其中至少250萬人與ADR有關(guān)，50萬人屬于嚴(yán)重反應(yīng)，這部分人每年可引起19萬多人死亡?，F(xiàn)在是24頁\一共有113頁\編輯于星期二253、醫(yī)療費(fèi)用增加帶來經(jīng)濟(jì)上重大損失WHO：由于ADR住院住院患者10~20%，其中死亡5%；不發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)達(dá)國(guó)家。美國(guó)：有2.5億人口。住院患者嚴(yán)重ADR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，僅次于心臟疾患、癌癥與中風(fēng)。由藥源性病癥帶來的損失高達(dá)$760億；英國(guó)：有5000萬人口，每年用于救治ADR受害者的費(fèi)用可達(dá)26億英磅，約合$39億。中國(guó)：預(yù)計(jì)20~25萬人死亡；增加醫(yī)療費(fèi)￥40億。現(xiàn)在是25頁\一共有113頁\編輯于星期二26（二）開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的目的現(xiàn)在是26頁\一共有113頁\編輯于星期二27（1）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；（2）為上市后藥品的評(píng)價(jià)、監(jiān)管提供信息；（3）促進(jìn)臨床合理用藥；（4）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)；（5）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)；（6）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究?，F(xiàn)在是27頁\一共有113頁\編輯于星期二28

（三）WHO和發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)的情況

現(xiàn)在是28頁\一共有113頁\編輯于星期二291.WHO從60年代開始推行國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)合作計(jì)劃。2.英國(guó)60年代成立了藥品安全委員會(huì)，建立了藥品上市后監(jiān)測(cè)制度。3.瑞典60年代實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度。現(xiàn)在是29頁\一共有113頁\編輯于星期二304.日本是亞洲第一個(gè)依法規(guī)形式確定藥品上市后進(jìn)行監(jiān)測(cè)制度的國(guó)家。自60年代建立ADR報(bào)告制度。70年代建立了藥品再評(píng)價(jià)制度和再審查制度。根據(jù)上市后使用情況，重新確認(rèn)該藥審批時(shí)承認(rèn)的有效性與安全性?，F(xiàn)在是30頁\一共有113頁\編輯于星期二31日本藥品再評(píng)價(jià)自1973~1988年，共進(jìn)行了28次，對(duì)98.6%的單方制劑和92.8%的復(fù)方制劑作了重新評(píng)價(jià)，共18920個(gè)品種，占整個(gè)上市藥品的98.2%，其中，5.7%的藥品“無證實(shí)有用性的根據(jù)”予以撤消文號(hào)。現(xiàn)在是31頁\一共有113頁\編輯于星期二325.美國(guó)50年代建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。當(dāng)時(shí)主要是收集氯霉素引起的血液系統(tǒng)ADR。1962年發(fā)生“反應(yīng)停”事件，促使美國(guó)國(guó)會(huì)規(guī)定所有藥品的ADR必須報(bào)告FDA。80年代美國(guó)法律規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)必須報(bào)告本企業(yè)產(chǎn)品的ADR，企業(yè)不按規(guī)定和時(shí)間（新藥批準(zhǔn)后前3年每季度報(bào)告一次）即被認(rèn)為是違法。FDA不僅收集正常劑量下ADR，藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件?，F(xiàn)在是32頁\一共有113頁\編輯于星期二33如，治療感冒的PPA（苯丙醇胺或鹽酸去甲麻黃堿），F(xiàn)DA將其列入“危險(xiǎn)藥物”用了5年時(shí)間。該研究的對(duì)象為2000個(gè)18~49歲的患者，其中半數(shù)為女性，在約35個(gè)發(fā)生中風(fēng)的女性中約有六人服用過含有PPA的減肥藥，在約650個(gè)沒有發(fā)生中風(fēng)病史的病人中，只有一人使用過含有PPA的減肥藥，PPA的副作用是增加因腦內(nèi)出血而致出血性中風(fēng)的可能性?，F(xiàn)在是33頁\一共有113頁\編輯于星期二34美國(guó)FDA對(duì)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而需對(duì)藥品使用說明書進(jìn)行顯著修改者制定了標(biāo)準(zhǔn)。適應(yīng)癥和用途：限制使用或撤消某個(gè)適應(yīng)癥，其原因是不良反應(yīng)報(bào)告提示使用該藥可能導(dǎo)致住院、延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久性致殘或致死。禁忌癥：增加對(duì)該藥有禁忌癥的人群?，F(xiàn)在是34頁\一共有113頁\編輯于星期二35警告：發(fā)現(xiàn)了原說明書未列入的問題，批準(zhǔn)上市前已認(rèn)識(shí)到但發(fā)現(xiàn)更多的問題。注意事項(xiàng)：對(duì)開方醫(yī)生需要強(qiáng)調(diào)和提醒注意的問題。不良反應(yīng)：新發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率過高的不良反應(yīng)或已知不良反應(yīng)發(fā)生率增加。現(xiàn)在是35頁\一共有113頁\編輯于星期二36過量：超過推薦劑量而導(dǎo)致住院、延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久致殘或死亡。用法和劑量：由于推薦劑量而導(dǎo)致住院、延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久致殘或死亡?，F(xiàn)在是36頁\一共有113頁\編輯于星期二37FDA統(tǒng)計(jì)，1976~1985年間美國(guó)上市新藥198個(gè)，依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)判斷，使用說明書進(jìn)行了顯著修改的藥品有102個(gè)，平均占上市新藥的半數(shù)。1978年上市新藥中說明書進(jìn)行了顯著修改的藥品高達(dá)藥品上市數(shù)的76.5%?，F(xiàn)在是37頁\一共有113頁\編輯于星期二38經(jīng)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)大于利益的藥品，從市場(chǎng)上撤消。美國(guó)FDA從1980~1997年近二十年間撤消了13種新藥。多數(shù)情況下是在藥品上市后1~2年內(nèi)撤消的，有的藥品是在上市后的第3、4、5年內(nèi)撤消的。上市時(shí)間最短的是4個(gè)月，最長(zhǎng)的時(shí)間為24.2年?，F(xiàn)在是38頁\一共有113頁\編輯于星期二39近年來從美國(guó)市場(chǎng)撤出的處方藥舉例藥名作用類別生產(chǎn)地上市時(shí)間撤出時(shí)間芬氟拉明食欲抑制劑法國(guó)1995、6、1997、6、特非拉定H1受體拮抗劑美國(guó)1995、5、1998、2、阿斯咪唑H1受體拮抗劑比利時(shí)1988、12、1999、6、西沙比利胃動(dòng)力促進(jìn)劑比利時(shí)2000、2、2000、7、格帕沙星喹諾酮類日本1997、11、1999、11、溴芬酸鈉鎮(zhèn)痛劑美國(guó)1997、7、1998、6、西立伐他丁還原酶抑制劑德國(guó)1999、12、2001、8、現(xiàn)在是39頁\一共有113頁\編輯于星期二40（四）埃利斯宣言現(xiàn)在是40頁\一共有113頁\編輯于星期二41

WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心等國(guó)際組織于1997年9月27日在意大利西西里島的埃利斯城堡聯(lián)合召開了由30個(gè)國(guó)家參加的發(fā)展藥物監(jiān)測(cè)信息交流國(guó)際會(huì)議，發(fā)表了“埃利斯宣言”。其主要內(nèi)容是：1.藥物安全信息必須為公眾健康服務(wù)；2.關(guān)于藥物正確使用的教育.包括對(duì)安全信息的解釋,對(duì)廣大公眾、病人和醫(yī)藥工作者都是至關(guān)重要的;3.必須使人們?nèi)菀椎玫剿幬镌u(píng)價(jià)及了解風(fēng)險(xiǎn)和利益所需要的一切證據(jù);4.每個(gè)國(guó)家都要建立一支獨(dú)立的專家評(píng)價(jià)系統(tǒng),保證全面地收集現(xiàn)有藥物信息,公正地進(jìn)行評(píng)價(jià);5.保證在發(fā)生以外問題時(shí),對(duì)問題能夠迅速辨認(rèn),并能有效地進(jìn)行處理。現(xiàn)在是41頁\一共有113頁\編輯于星期二42（五）我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)狀現(xiàn)在是42頁\一共有113頁\編輯于星期二43

我國(guó)ADR工作回顧：1988年衛(wèi)生部藥政司和醫(yī)政司開始籌劃ADR在全國(guó)的試點(diǎn)工作；1989年衛(wèi)生部組建了藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，并陸續(xù)設(shè)立了北京、上海、天津、湖北、甘肅、河北、遼寧福建、湖南、浙江、廣東、解放軍等地區(qū)中心；1995年一月一日正式實(shí)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度；1998年3月，我國(guó)正式加入WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織，成為成員國(guó)；1999年衛(wèi)生部“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心”并入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，更名為“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”；2001年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)中心開通；2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立?，F(xiàn)在是43頁\一共有113頁\編輯于星期二44

ADR監(jiān)測(cè)工作近年來的進(jìn)展1、全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)體系建設(shè)全面鋪開，我國(guó)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的數(shù)量已經(jīng)迅速發(fā)展到31個(gè)；2、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息化建設(shè)取得突破性進(jìn)展，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)程信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具有錄入、編輯、初步因果分析、匯總統(tǒng)計(jì)和檢索查詢以及實(shí)時(shí)報(bào)告?zhèn)鬏?、統(tǒng)一數(shù)據(jù)管理等功能；3、在ADR監(jiān)測(cè)信息為國(guó)家藥品監(jiān)督管理和保障人民用藥安全服務(wù)方面取得了突破?，F(xiàn)在是44頁\一共有113頁\編輯于星期二45

近10年藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)發(fā)表量

（不包括個(gè)案報(bào)道）現(xiàn)在是45頁\一共有113頁\編輯于星期二46三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因及發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在是46頁\一共有113頁\編輯于星期二47（一）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因由于藥物種類多，給藥途徑不同，人的體質(zhì)各異，因此藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因是很復(fù)雜的，歸納起來有以下三個(gè)方面，即藥物方面、機(jī)體方面和給藥方法的影響。現(xiàn)在是47頁\一共有113頁\編輯于星期二48藥物方面：藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹藥物的污染：污染藥可引起嚴(yán)重的ADR藥物的劑量：用量過大發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡劑型的影響：同種藥物不同劑型吸收不同，引起反應(yīng)不同藥物的質(zhì)量問題：不同廠家技術(shù)差別、藥質(zhì)不同、反應(yīng)不同藥理作用：長(zhǎng)期用激素，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥現(xiàn)在是48頁\一共有113頁\編輯于星期二49機(jī)體方面：種族差別：異丁苯酸在英國(guó)多發(fā)肝損傷，在日本少見性別：藥物性皮炎男女比率為3﹕2年齡：60歲以下發(fā)生ADR為6.3%，60歲以上者為15.4%個(gè)體差異：巴比妥類藥在催眠劑量時(shí)大多數(shù)人入睡，但個(gè)別產(chǎn)生興奮。病理狀態(tài)：肝、腎功能減退時(shí)，藥物蓄積中毒的多。血型：口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用增強(qiáng)?，F(xiàn)在是49頁\一共有113頁\編輯于星期二50給藥方法影響：誤用、濫用：配伍不當(dāng)，濫用發(fā)生不良反應(yīng)。給藥途徑：口服藥引起消化道反應(yīng)。用藥持續(xù)時(shí)間：長(zhǎng)期用藥易造成藥物蓄積中毒。減藥或停藥：激素停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象?，F(xiàn)在是50頁\一共有113頁\編輯于星期二51藥物相互作用：聯(lián)合用藥品種越多不良反應(yīng)發(fā)生率越高。（見下表）

并用藥種類ADR發(fā)生率5種4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40%21種以上45%用藥種類與ADR發(fā)生率現(xiàn)在是51頁\一共有113頁\編輯于星期二52（二）、藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，歸納起來可分為A、B、C三型?，F(xiàn)在是52頁\一共有113頁\編輯于星期二53A型不良反應(yīng)（量變型異常）的發(fā)病機(jī)理：

藥物的吸收：如脂溶性藥口服后在小腸吸收多，非脂溶性藥吸收的不完全。

藥物的分布：血流豐富的部位藥物的分布和消除較快。

藥物與血漿蛋白結(jié)合：藥與血漿蛋白的結(jié)合減少時(shí)，血中游離藥濃度高、藥效增加。藥物與組織結(jié)合：藥物與組織結(jié)合是引起A型ADR的原因之一。腎臟排泄：腎功差者，主要經(jīng)腎排泄的藥物易產(chǎn)生ADR。

藥物的生物轉(zhuǎn)化：由于遺傳基因、個(gè)體差異而使藥物在肝內(nèi)氧化、還原或水解受阻而發(fā)生ADR。a.

藥代動(dòng)力學(xué)方面的原因現(xiàn)在是53頁\一共有113頁\編輯于星期二54b.由于靶器官敏感性改變以上因素造成藥物的藥理作用增強(qiáng)所至A型ADR。A型反應(yīng)可以預(yù)測(cè)，通常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失。此型ADR發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)和繼發(fā)反應(yīng)等?，F(xiàn)在是54頁\一共有113頁\編輯于星期二55B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）的發(fā)病機(jī)理a.藥物因素——藥物有效成分的分解產(chǎn)物、雜質(zhì)等b.病人因素——特異性遺傳因素B型ADR使一種與正常藥理作用安全無關(guān)的異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低，但死亡率高。大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)，包括Ⅰ型（過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型）、Ⅲ型（局部炎癥或壞死反應(yīng)）、Ⅳ型（遲緩型細(xì)胞反應(yīng)）?，F(xiàn)在是55頁\一共有113頁\編輯于星期二56C型不良反應(yīng)這類不良反應(yīng)一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長(zhǎng)，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，由于藥物作用使人體免疫能力和綜合抗病能力降低，使人類原有疾病的患病率增加,或者藥物引起癌癥，畸胎，染色體畸變等。C型不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，有些尚在深入探討中?，F(xiàn)在是56頁\一共有113頁\編輯于星期二57三類藥品不良反應(yīng)的區(qū)別

項(xiàng)目A型B型C型劑量有關(guān)無關(guān)正常潛伏期短不定長(zhǎng)重現(xiàn)性能能不能遺傳性無關(guān)顯著可能體質(zhì)無關(guān)有關(guān)可能有關(guān)家族性無關(guān)顯著可能有關(guān)種族（民族）性無關(guān)有關(guān)無關(guān)毒理篩選易難不定愈后一般良好不定不定現(xiàn)在是57頁\一共有113頁\編輯于星期二58四、ADR的監(jiān)測(cè)范圍現(xiàn)在是58頁\一共有113頁\編輯于星期二59

1、我國(guó)ADR的報(bào)告范圍（1）、對(duì)上市5年以內(nèi)的藥品和列國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥品須報(bào)告其引起的所有可疑不良反應(yīng)。（2）、對(duì)上市5年以上的藥品主要報(bào)告引起的嚴(yán)重、罕見和新的不良反應(yīng)?，F(xiàn)在是59頁\一共有113頁\編輯于星期二60

2、WHO藥品不良反應(yīng)分類及報(bào)告范圍（1）分類：量變性異常（A類）；質(zhì)變性異常（B類）；藥物相互作用引起的不良反應(yīng)；遲現(xiàn)性不良反應(yīng)（“三致”作用）（2）報(bào)告范圍：WHO監(jiān)測(cè)中心要求醫(yī)務(wù)人員和藥品生產(chǎn)與供應(yīng)人員報(bào)告藥品不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍主要為：未知的、嚴(yán)重的、罕見的、異乎尋常的、不可預(yù)測(cè)的；醫(yī)生認(rèn)為值得報(bào)告的；對(duì)新藥則要求全面報(bào)告，不論該反應(yīng)是否已在說明書中注明?，F(xiàn)在是60頁\一共有113頁\編輯于星期二61五、我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作機(jī)構(gòu)與職責(zé)現(xiàn)在是61頁\一共有113頁\編輯于星期二62

我國(guó)1999年11月25日頒布實(shí)施《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定：1、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作；2、各省、市、自治區(qū)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作專業(yè)機(jī)構(gòu)，并主管轄區(qū)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作；3、建立全國(guó)性藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)；4、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同衛(wèi)生部負(fù)責(zé)制訂藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、工作方針、政策和管理制度，并監(jiān)督實(shí)施?，F(xiàn)在是62頁\一共有113頁\編輯于星期二63藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)工作，其主要任務(wù)是：（1）承擔(dān)藥品不良反應(yīng)資料的收集、管理、上報(bào)工作，對(duì)下級(jí)專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行業(yè)務(wù)指導(dǎo)；（2）承辦藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)、運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)工作；（3）組織藥品不良反應(yīng)咨詢工作；（4）組織藥品不良反應(yīng)教育、培訓(xùn)工作；（5）組織藥品不良反應(yīng)的技術(shù)交流工作；（6）組織藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法的研究工作；（7）承擔(dān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局委托的其他工作?，F(xiàn)在是63頁\一共有113頁\編輯于星期二64

我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序和要求：（1）對(duì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，嚴(yán)重和罕見的藥品不良反應(yīng)須隨時(shí)報(bào)告，必要時(shí)可越級(jí)報(bào)告；（2）藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)必須嚴(yán)格監(jiān)測(cè)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)，需進(jìn)行詳細(xì)記錄、調(diào)查，按要求填寫報(bào)表并按規(guī)定報(bào)告；（3）防疫藥品、普查普治用藥品、預(yù)防用生物制品出現(xiàn)的不良反應(yīng)群體或個(gè)體病例，須隨時(shí)向所在地衛(wèi)生局（廳）、藥品監(jiān)督管理局、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu)報(bào)告；（4）報(bào)告時(shí)限（略）?，F(xiàn)在是64頁\一共有113頁\編輯于星期二65六、如何開展ADR監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)在是65頁\一共有113頁\編輯于星期二66（一）提高認(rèn)識(shí)，消除對(duì)ADR工作的誤解目前人們對(duì)ADR工作還存在著認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)：1、害怕ADR與藥品質(zhì)量有關(guān)；怕負(fù)連帶經(jīng)濟(jì)責(zé)任；2、害怕ADR與醫(yī)療事故有關(guān)，怕承擔(dān)責(zé)任，不愿報(bào)、不敢報(bào)，擔(dān)心自己遇到麻煩；3、認(rèn)為ADR工作是賠錢的買賣，沒有認(rèn)識(shí)到這項(xiàng)工作是從事醫(yī)藥行業(yè)的專業(yè)人員的義務(wù)和責(zé)任。實(shí)際上開展ADR工作是藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)認(rèn)證和醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級(jí)評(píng)審的必備條件?，F(xiàn)在是66頁\一共有113頁\編輯于星期二674、還有一個(gè)重要方面，就是藥品生產(chǎn)廠家在這個(gè)問題上誤區(qū)。在藥品說明書上不能客觀的反映藥品不良反應(yīng)，導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員和病人不能夠了解到藥品的不良反應(yīng)。如：壯骨關(guān)節(jié)丸的注意事項(xiàng)為：“本品未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，但肝腎功能不良者慎用?！钡珦?jù)報(bào)道，1981年以來，該藥已發(fā)生上百例肝損害病人，還有高血壓、過敏性不良反應(yīng)?？诜颠蛑苿?，必須在院治療，隨時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能，但是西安楊森原來生產(chǎn)的酮康唑膠囊說明書上就沒有注明這一點(diǎn)，導(dǎo)致多起肝壞死的發(fā)生?，F(xiàn)在是67頁\一共有113頁\編輯于星期二68

醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作：（一）

成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組，建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)；（二）

確定專職ADR報(bào)告員；（三）

做好教育和培訓(xùn)工作；（四）

藥師下臨床；(五)把ADR監(jiān)測(cè)工作與指導(dǎo)臨床合理用藥結(jié)合起來;(六)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)信息工作。這六條是開展ADR監(jiān)察工作的條件?，F(xiàn)在是68頁\一共有113頁\編輯于星期二69（一）建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)

臨床科ADR報(bào)告員院外ADR信息收集

藥師護(hù)師醫(yī)師患者及親屬學(xué)術(shù)會(huì)議各地ADR監(jiān)測(cè)中心計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)查詢報(bào)刊雜志醫(yī)藥公司上級(jí)ADR通報(bào)

醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組醫(yī)院ADR專家咨詢室醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)室現(xiàn)在是69頁\一共有113頁\編輯于星期二70

（二）確定專職ADR報(bào)告員

1、在醫(yī)院只要有藥品使用和與藥品使用有關(guān)的科室，都應(yīng)確定專職ADR報(bào)告員（醫(yī)、護(hù)、藥、技）；2、這些ADR報(bào)告員必須保持與患者有良好的溝通和聯(lián)系，當(dāng)然也要注意溝通的技巧和方法；3、有條件單位，應(yīng)建立藥歷，建立藥歷一是對(duì)住院病人和相對(duì)固定的門診患者，二是對(duì)使用新藥或國(guó)家指定需要監(jiān)測(cè)的藥品病人。做到有的放矢，利于ADR的發(fā)現(xiàn)和ADR報(bào)告的收集；4、應(yīng)建立對(duì)ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告工作突出的科室和個(gè)人激勵(lì)措施。抓好這項(xiàng)工作既可提高醫(yī)療質(zhì)量，又體現(xiàn)了服務(wù)態(tài)度的改善?，F(xiàn)在是70頁\一共有113頁\編輯于星期二71

（三）做好ADR監(jiān)測(cè)員的培訓(xùn)工作

培訓(xùn)的對(duì)象應(yīng)包括藥學(xué)專業(yè)和所有醫(yī)務(wù)人員；培訓(xùn)的目的是使接受培訓(xùn)者提高ADR監(jiān)測(cè)意識(shí)，發(fā)揮監(jiān)測(cè)的主動(dòng)性，并掌握ADR的報(bào)告方法；培訓(xùn)內(nèi)容包括國(guó)家關(guān)于ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告的法律法規(guī)、ADR概念的界定、ADR的分類、常用ADR監(jiān)測(cè)的方法和程序、對(duì)嚴(yán)重ADR事件的分析等。

現(xiàn)在是71頁\一共有113頁\編輯于星期二72

（四）藥師下臨床藥師下臨床是做好ADR工作的關(guān)鍵，這在一些發(fā)達(dá)國(guó)家和國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院已經(jīng)形成了制度。其好處是：1、藥師可以面對(duì)面地聽取和收集醫(yī)護(hù)人員及病人在用藥中所出現(xiàn)的問題；2、能有效地防止和減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是一些藥品的已知不良反應(yīng)，更不應(yīng)該發(fā)生；3、可以提高病人對(duì)藥物治療地依從性；4、有利于提高藥學(xué)技術(shù)人員的專業(yè)素質(zhì)；5、有助于提高藥學(xué)技術(shù)人員在臨床治療中的地位?，F(xiàn)在是72頁\一共有113頁\編輯于星期二73

（五）把ADR監(jiān)測(cè)工作與指導(dǎo)臨床合理用藥結(jié)合起來當(dāng)前，醫(yī)院藥學(xué)中的臨床藥學(xué)已向藥療保?。≒.C）、藥物監(jiān)護(hù)方向發(fā)展，臨床藥師已從過去提供合理用藥的咨詢性服務(wù)轉(zhuǎn)向參與治療過程，負(fù)有一定醫(yī)療責(zé)任。這是醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展的方向。結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)（血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥物相互作用監(jiān)測(cè)），加強(qiáng)對(duì)特殊人群和特殊藥品的ADR監(jiān)測(cè)。做好臨床藥學(xué)服務(wù)工作。1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、禁忌癥正確選用藥物；2、注意藥物相互作用；3、制訂合理用藥方案（量效關(guān)系、劑型、給藥時(shí)間、給藥途徑）等。

現(xiàn)在是73頁\一共有113頁\編輯于星期二74

（六）加強(qiáng)ADR信息工作1、廣泛收集、整理ADR信息，建立醫(yī)院ADR信息數(shù)據(jù)庫；2、編發(fā)院內(nèi)《藥訊》，實(shí)現(xiàn)全院的信息互動(dòng)，定期向臨床介紹新藥，報(bào)道新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，分析不合理用藥實(shí)例，解答臨床提出的問題；3、根據(jù)醫(yī)院應(yīng)用藥品的狀況，制訂醫(yī)院《重點(diǎn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)目錄》，與建立病人藥歷結(jié)合起來，做到重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，兼顧一般?，F(xiàn)在是74頁\一共有113頁\編輯于星期二75

藥品不良反應(yīng)咨詢時(shí)應(yīng)堅(jiān)持如下原則：

1、對(duì)藥品有反應(yīng)異常需要咨詢時(shí)（治療反應(yīng)異?；虺霈F(xiàn)藥品不良反應(yīng)），可針對(duì)病人的疑慮、恐懼心理加以疏導(dǎo)、解釋，適當(dāng)提出處理辦法；2、按藥品說明書或權(quán)威著作已有記載的該藥不良反應(yīng)部分進(jìn)行解釋，盡可能地判斷藥品不良反應(yīng)的發(fā)生原因；3、咨詢時(shí)，必須冷靜、沉著，態(tài)度應(yīng)積極、熱情，要掌握好溝通與對(duì)話的技巧；4、對(duì)需要作進(jìn)一步觀察和檢驗(yàn)的不良反應(yīng)，必須慎重，不能枉加評(píng)判；5、注意收集不良反應(yīng)發(fā)生前后的一手原始資料，及時(shí)做好記錄，以求證實(shí)后，能準(zhǔn)確地填寫藥品不良反應(yīng)報(bào)告?，F(xiàn)在是75頁\一共有113頁\編輯于星期二76國(guó)家近期公布的重點(diǎn)ADR監(jiān)測(cè)的藥物：1、感冒通：警惕出血性不良反應(yīng)（血尿）；2、龍膽瀉肝制劑：當(dāng)心腎損害；3、阿斯咪唑片：引起過敏發(fā)應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)；4、酮康唑片：肝損害；5、安乃近（片、針）：引起虛脫性休克；6、甲紫溶液：可能致癌、有體外誘導(dǎo)細(xì)胞突變作用；7、腦蛋白水解物注射液：寒戰(zhàn)、高熱、皮疹和過敏性休克；8、噻氯匹啶片：引發(fā)再生障礙性貧血：9、氯氮平片：（－）骨髓功能，降低粒細(xì)胞：現(xiàn)在是76頁\一共有113頁\編輯于星期二7710、右旋糖酐－40：過敏性休克、肺水腫：11、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難;12、葛根素注射液：過敏性皮疹、哮喘、休克：13、穿琥寧注射液：藥疹、血管性刺痛、胃腸不適、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克、血小板減少：14、參脈注射液：過敏性休克和呼吸困難；15、胃復(fù)安（片、針）：錐體外反應(yīng)（震顫、共濟(jì)失調(diào)）；16、魚腥草注射液：紅斑腥皮疹、全血細(xì)胞減少；17、安痛定注射液：血細(xì)胞減少、過敏性休克等；18、碘化油膠丸：頭痛頭暈、低熱、惡心、腹痛；19、卡馬西平片：多型性紅斑型藥疹等?，F(xiàn)在是77頁\一共有113頁\編輯于星期二7820、阿米卡星注射液（丁安卡那）：聽力下降、血尿、過敏性休克、心跳驟停等21、林可霉素注射液（潔霉素）：致患者出現(xiàn)呼吸困難。22、環(huán)丙沙星注射液：皮膚損害、靜脈炎、精神異常、消化系統(tǒng)癥狀等。24、克林霉素注射液（林可霉素衍生物）：皮膚損害、呼吸困難、消化系統(tǒng)癥狀等。25、蓮必治注射液與急性腎功能損害（蓮必治注射液成份為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效，臨床上用于細(xì)菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎的治療。）

26、羥乙基淀粉４０、２０氯化鈉注射液與腎功能損害（７０６代血漿）27、克銀丸引起的肝損害和剝脫性皮炎

現(xiàn)在是78頁\一共有113頁\編輯于星期二79近期文獻(xiàn)報(bào)道較多的存在ADR的藥物舉例：1、關(guān)節(jié)壯骨丸：肝損害；2、雙黃連注射液：過敏、白細(xì)胞減少；3、喹諾酮類：中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)（誘發(fā)癲癇大發(fā)作）：4、莪術(shù)油注射液：過敏性休克；5、心得安片：誘發(fā)肝性腦??；6、七葉皂甙鈉：急性腎功能不全、呼吸困難；7、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素：可致單純性紅細(xì)胞再生性貧血；8、清開靈注射液：剝脫性皮炎、高熱、寒戰(zhàn)現(xiàn)在是79頁\一共有113頁\編輯于星期二80七、ADR監(jiān)測(cè)與合理用藥現(xiàn)在是80頁\一共有113頁\編輯于星期二81

1、合理用藥的概念：在非洲肯尼亞首都內(nèi)羅畢召開的國(guó)際合理用藥專家研討會(huì)上提出：“合理用藥要求：對(duì)癥開藥，供藥適時(shí)，價(jià)格低廉，配藥準(zhǔn)確，以及劑量、用藥間隔和時(shí)間均正確無誤，藥品必須有效，質(zhì)量合格，安全無害?！蓖暾亩x就是：以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識(shí)和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)厥褂盟幬锞褪呛侠碛盟?。其中“適當(dāng)”應(yīng)包括：適當(dāng)?shù)挠盟帉?duì)象、適當(dāng)?shù)乃幬?、適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、適當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)。合理用藥是臨床藥學(xué)工作的主要內(nèi)容?，F(xiàn)在是81頁\一共有113頁\編輯于星期二82

2、

臨床藥學(xué)工作與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)我們所從事的臨床藥學(xué)工作，也就是臨床藥師每天所面臨的工作，包括以下四個(gè)方面的內(nèi)容：治療藥物監(jiān)測(cè)；新藥的臨床試驗(yàn)；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和合理用藥咨詢。前二項(xiàng)工作要在有一定規(guī)模和大型綜合性醫(yī)院才能開展，而后兩項(xiàng)工作則在基層單位就能開展，我們臨床藥師的工作不僅僅是檢查處方的配伍禁忌，主要的工作應(yīng)該是宣傳合理用藥，收集ADR信息。我想從以下幾個(gè)方面來解釋臨床藥學(xué)中ADR監(jiān)測(cè)工作的實(shí)際意義?，F(xiàn)在是82頁\一共有113頁\編輯于星期二83

（1）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與治療藥物監(jiān)測(cè)在臨床治療中，許多治療指數(shù)低的藥物，治療窗與中毒界限接近的藥物，需長(zhǎng)期服用且毒副反應(yīng)重的藥物，比如強(qiáng)心甙類，如洋地黃；抗癲癇類藥，如苯妥英，丙戊酸，卡馬西平；免疫抑制劑，如CsA，普樂可復(fù)，甲氨蝶呤等等許多種藥。我們?cè)趯?duì)服用這些藥物的病人進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)時(shí)，就是為了給病人提出個(gè)體化用藥方案，在達(dá)到有效治療的同時(shí)而減少藥物的不良反應(yīng)?，F(xiàn)在是83頁\一共有113頁\編輯于星期二84典型病例舉例：一男性病人，73歲，患慢性支氣管炎10余年。患者院外兩次因哮喘發(fā)作而靜滴氨茶堿，不久出現(xiàn)惡心、嘔吐、心里難受診斷為氨茶堿過敏。入院后從低劑量0.1MG/次，1次/日用起，至0.1G/次，2次/日，穩(wěn)態(tài)血藥濃度4.0MG/L，患者病情好轉(zhuǎn)，無不適。故推翻“氨茶堿過敏的診斷”，后繼續(xù)加量至0.1G/次，3次/日，病人又出現(xiàn)惡心嘔吐，提示患者對(duì)氨茶堿敏感，藥品治療范圍偏低所致。建議減量，維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度在4.0MG/L左右，再未發(fā)生不良反應(yīng)，一個(gè)月后出院?，F(xiàn)在是84頁\一共有113頁\編輯于星期二85

另外從病理角度講：臨床上需要作血藥濃度監(jiān)測(cè)的一般有以下幾種情況：(1)長(zhǎng)期用藥（積蓄、反應(yīng)降低、其他因素）；

（2）合并用藥（藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，如地高辛與異搏定）；

（3）特殊人群用藥（心、肝、腎、胃、老人、兒童、孕婦和哺乳期婦女）。2.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與新藥臨床試驗(yàn)我國(guó)新藥審批辦法規(guī)定，上市前藥品必須在衛(wèi)生部指定的醫(yī)院進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)在是85頁\一共有113頁\編輯于星期二86

3.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與合理用藥

在日常工作中，經(jīng)常遇到一些醫(yī)護(hù)人員有關(guān)用藥的咨詢的，相當(dāng)一部分都是用藥后出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)而尋求幫助。我們知道抗高血壓藥物中有一類叫做轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降壓藥物，像卡托普利、依那普利、培哚普利等，這類藥物有一種明顯的副作用就是咳嗽，而且晚間癥狀特別明顯，有時(shí)病人因劇烈的干咳而影響睡眠造成血壓升高。這種不良反應(yīng)可以直接影響病人的治療?，F(xiàn)在是86頁\一共有113頁\編輯于星期二87因此在臨床治療過程中，合理的選用藥物，盡量少地聯(lián)合、重復(fù)給藥，嚴(yán)格掌握用藥劑量和給藥時(shí)間，避免長(zhǎng)療程用藥是減少藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病發(fā)生、發(fā)現(xiàn)和預(yù)防藥物流行病的主要手段。現(xiàn)在是87頁\一共有113頁\編輯于星期二884、特殊人群的安全用藥問題所謂特殊人群指的是包括新生兒和嬰幼兒在內(nèi)的兒童、老年人和孕婦。由于這些人群的生理機(jī)能都各有其特點(diǎn)，用藥不當(dāng)極易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。尤其是老人。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)者中有1/4-1/3的老人。據(jù)報(bào)道，在住院患者中，>80歲的老人不良反應(yīng)的發(fā)生率為25%，41～50歲為11.8%，10～30歲僅3%，掌握最佳的用藥劑量，是減少老人ADR的最好手段。老年人病多、用藥種類多、藥物相互作用常給老人帶來許多不良反應(yīng)，所以用藥時(shí)一定要衡權(quán)利弊，選擇合適的藥物?，F(xiàn)在是88頁\一共有113頁\編輯于星期二89

小兒用藥和老人、成人都不相同，因其生理特點(diǎn)，首過消除能力低，使得一些藥物容易產(chǎn)生不良反應(yīng)（如氯霉素造成灰嬰綜合癥、新生霉素致高膽紅素血癥、磺胺類致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生兒出現(xiàn)溶血等）。另外小兒的治療用藥多選用靜脈給藥。要警惕高滲藥物導(dǎo)致的高滲血癥的危險(xiǎn)性，因高滲血癥可引起致命的顱內(nèi)出血的壞死性腸炎。新生兒的體液量大，約占體重80%，脂肪含量低，蛋白結(jié)合率低，在使用一些藥物時(shí)要格外注意?，F(xiàn)在是89頁\一共有113頁\編輯于星期二90

孕婦的安全用藥不僅局限于保護(hù)胎兒，防止流產(chǎn)和早產(chǎn)，更重要的是早孕期中防止用藥的致畸和致突變作用。已證實(shí)下列藥物對(duì)胎兒具有致畸性：乙醇、烷化劑（百消安、氮芥、環(huán)磷酰胺等）、抗代謝藥（甲氨喋呤、5-FU、6-MP等）、一氧化碳、香豆素類抗凝劑、乙芪酚、碳酸鋰、汞制劑、青霉胺、苯妥英鈉、視黃酸、三甲雙酮、沙利度胺（反應(yīng)停）、四環(huán)素類、丙戊酸等?，F(xiàn)在是90頁\一共有113頁\編輯于星期二91

根據(jù)以上所述，對(duì)孕婦來說，絕對(duì)安全的藥物幾乎沒有，因此，不少人提出在早孕的頭三個(gè)月內(nèi)，以不用任何藥物為上策。當(dāng)然還有心血管、肝、腎、胃病患者的合理用藥問題，這里就不贅述?，F(xiàn)在是91頁\一共有113頁\編輯于星期二92