藥源性肝損害演示

（優(yōu)選）藥源性肝損害現(xiàn)在是1頁\一共有82頁\編輯于星期二提要藥源性肝損害定義、分型及流行病學調(diào)查藥源性肝損害的臨床特點及影響因素藥源性肝損害診斷及與鑒別診斷藥源性肝損害的治療藥源性肝損害的預防藥源性肝損害的預后現(xiàn)在是2頁\一共有82頁\編輯于星期二1、肝損害定義、分型及流行病學調(diào)查現(xiàn)在是3頁\一共有82頁\編輯于星期二一、代謝功能：①糖代謝：飲食中的淀粉和糖類消化后變成葡萄糖經(jīng)腸道吸收，肝臟將它合成肝糖原貯存起來；當機體需要時，肝細胞又能把肝糖原分解為葡萄糖供機體利用。②蛋白質(zhì)代謝：肝臟是人體白蛋白唯一的合成器官；γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血漿蛋白的生成、維持及調(diào)節(jié)都要肝臟參與；氨基酸代謝如脫氨基反應、尿素合成及氨的處理均在肝臟內(nèi)進行。③脂肪代謝：脂肪的合成和釋放、脂肪酸分解、酮體生成與氧化、膽固醇與磷脂的合成、脂蛋白合成和運輸?shù)染诟闻K內(nèi)進行。④維生素代謝：許多維生素如A、B、C、D和K的合成與儲存均與肝臟密切相關。肝臟明顯受損時會出現(xiàn)維生素代謝異常。⑤激素代謝：肝臟參與激素的滅活，當肝功長期損害時可出現(xiàn)性激素失調(diào)。

肝的作用現(xiàn)在是4頁\一共有82頁\編輯于星期二二、膽汁生成和排泄：膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔。肝細胞制造、分泌的膽汁，經(jīng)膽管輸送到膽囊，膽囊濃縮后排放入小腸，幫助脂肪的消化和吸收。（肝細胞能將血液中血紅蛋白分解的不溶性膽紅素代謝成可溶性膽紅素，并重新釋放入血通過腎臟排出或釋放膽小管內(nèi)，與膽鹽、膽固醇等組成膽汁，排入十二指腸。其中膽鹽有助于脂肪的消化和吸收）。三、解毒作用：人體代謝過程中所產(chǎn)生的一些有害廢物及外來的毒物、毒素、藥物的代謝和分解產(chǎn)物，均在肝臟解毒。肝的作用現(xiàn)在是5頁\一共有82頁\編輯于星期二四、免疫功能：肝臟是最大的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬系統(tǒng)，它能通過吞噬、隔離和消除入侵和內(nèi)生的各種抗原。五、凝血功能：幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在人體凝血和抗凝兩個系統(tǒng)的動態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝功破壞的嚴重程度常與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。六、其它：肝臟參與人體血容量的調(diào)節(jié)、熱量的產(chǎn)生和水、電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。如肝臟損害時對鈉、鉀、鐵、磷、等電解質(zhì)調(diào)節(jié)失衡，常見的是水鈉在體內(nèi)潴留，引起水腫、腹水等。肝的作用現(xiàn)在是6頁\一共有82頁\編輯于星期二肝損害的定義①是指由藥物或/及其代謝產(chǎn)物為起因而引起的肝細胞機能和膽汁分泌機能障礙的病理形態(tài)。（藥物性肝?。谝虮┞队谝环N藥物或另一種非感染原而發(fā)生的與肝功能受損相關的肝損傷(藥物相關性肝損害)。③1989年12月歐洲和美國專家組成的專家達成共識,將肝損害定義為:血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或結(jié)合膽紅素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素水平同時升高，且其中一項指標高于正常值上限2倍以上。④丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常值上限3倍和總膽紅素水平高于正常值上限2倍作為一種聯(lián)合試驗，診斷有臨床意義的肝臟檢查異常，并通過分析其他臨床數(shù)據(jù)進一步確診。（2001年2月）血清酶學指標（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶）：肝損害的標志總膽紅素和結(jié)合膽紅素水平共同升高則是總體肝功能的指標?，F(xiàn)在是7頁\一共有82頁\編輯于星期二分型藥源性肝損害按其臨床特征可分為急性和慢性兩型。A、急性藥源性肝損害(急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝內(nèi)淤膽型、混合型)B、慢性藥源性肝損害：慢性肝炎型、慢性肝內(nèi)淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝硬化）C、國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)認為：如肝功能異常持續(xù)時間不超過3個月，為“急性肝損傷”；如肝功能異常持續(xù)時間超過3個月，為“慢性肝損傷”；D、而我國臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細胞型、肝內(nèi)淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。

現(xiàn)在是8頁\一共有82頁\編輯于星期二肝細胞性混合性膽汁淤積性（ALT升高）（ALP升高+ALT升高）（ALP升高+TBL升高）

阿卡波糖阿米替林阿莫西林/克拉維酸對乙?；恿蜻蜞堰屎铣深惞檀碱悇e嘌呤醇卡托普利氯丙嗪胺碘酮卡馬西平氯吡格雷巴氯芬克林霉素口服避孕藥類Buproprion賽根定紅霉素類氟西汀依那普利雌激素類HAART藥物氟他胺依貝沙坦草藥（卡法根和石蠶屬植物）呋喃妥因米氮平異煙肼苯巴比妥酚噻嗪類酮康唑、賴諾普利苯妥英特比萘芬氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺類三環(huán)類抗抑郁藥NSAIDs、奧美拉唑曲酮唑帕羅西汀、吡嗪酰胺甲氧芐啶－磺胺甲惡唑利福平、利培酮維拉帕米舍曲林、他汀類四環(huán)素類、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸現(xiàn)在是9頁\一共有82頁\編輯于星期二藥源性肝損害的流行性病學

藥源性肝損害難以預防，因為眾多藥物引起的肝損害資料貧乏、分散并缺乏總結(jié)，得不到可靠的流行病學資料支持。美國FDA收集的藥物的ADR資料盡管能獲取一些證明能導致肝損害藥物的報告和數(shù)據(jù)，但卻不能提供確切的發(fā)生率的數(shù)據(jù)現(xiàn)在是10頁\一共有82頁\編輯于星期二

藥源性肝損害是引起肝功能異常的常見原因。占整個藥物不良反應的10%-15%。而且仍呈不斷上升的趨勢。在美國，藥源性肝損害約占住院肝病患者的2%～5%。由于我國病毒性肝炎的發(fā)病率較高，因此其構成比低于國外(約0.46%～1.08%)，但也并不少見。現(xiàn)在是11頁\一共有82頁\編輯于星期二60年代至70年代初，抗感染藥物引起肝損害最常見。約占所有藥源性肝損害的1/4～1/3現(xiàn)在是12頁\一共有82頁\編輯于星期二近年來，引起藥源性肝損害的藥物組成有所改變，抗結(jié)核藥引起的肝損害上升至首位，其次是中草藥引起的肝損害。近年來各類藥物引起肝損害的構成比（％）藥物分類例數(shù)構成比抗結(jié)核藥14133.7中草藥9923.7解熱鎮(zhèn)痛藥4510.8抗腫瘤藥399.3抗真菌藥286.7抗生素235.5心血管藥122.9消化系統(tǒng)藥92.2激素類藥71.7抗病毒藥51.2其他102.5總計418100現(xiàn)在是13頁\一共有82頁\編輯于星期二其他藥物性肝損害非甾體抗炎藥（NSAIDs）

據(jù)報道，新的NSAID也有不同程度的肝損害。其中選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑Nimesulide可引起急性肝炎，大多數(shù)患者為女性，大約1-15周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。若出現(xiàn)癥狀后繼續(xù)用藥，有引起爆發(fā)性肝衰竭的報道。Celecoxib的肝毒性較小。

現(xiàn)在是14頁\一共有82頁\編輯于星期二A：來氟米特（Leflunomide）

是一種免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療風濕性關節(jié)炎。在296例與該藥有關的肝損害不良反應中，9例致死，15例為肝功能衰竭。

B：Zafirlukast

為白三烯受體拮抗劑，可用于治療輕度持續(xù)性哮喘。臨床研究表明，有3.3%的患者可引起可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，有六例出現(xiàn)嚴重肝損害，其中2例發(fā)生急性肝功能衰竭，需要肝移植。

其他藥物性肝損害現(xiàn)在是15頁\一共有82頁\編輯于星期二A：ACEI

卡托普利、依拉普利、福辛普利等可導致輕度膽汁淤積或膽汁淤積性肝炎，也可出現(xiàn)肝細胞損傷。賴諾普利、依拉普利可導致暴發(fā)性肝衰竭。B:血管緊張素Ⅱ抑制劑

據(jù)報道，依貝沙坦可引起膽汁淤積性肝炎，坎地沙坦可引起肝細胞損傷。其他藥物性肝損害現(xiàn)在是16頁\一共有82頁\編輯于星期二A:磺脲類

除磺胺丁脲有顯著的肝毒性外，其后代產(chǎn)品如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性較小，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多，停止用藥通?？苫謴?，但有些病例可發(fā)展為膽管缺失綜合征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。B:雙胍類

二甲雙胍可引起急性膽汁淤積性肝炎或輕度膽汁淤積。C:糖苷酶抑制劑

阿卡波糖通常在>100mg/d可導致劑量依賴性肝損傷，停藥后可完全恢復。伏格列波糖可引起肝內(nèi)膽汁淤積，米格列醇目前尚未發(fā)現(xiàn)肝毒性。其他藥物性肝損害現(xiàn)在是17頁\一共有82頁\編輯于星期二D:噻唑烷二酮

曲格列酮由于肝毒性明顯，已停止使用。第二代產(chǎn)品羅格列酮（僅有2例報道肝毒性，停藥后均恢復正常）、帕格列酮（有1例出現(xiàn)可逆性急性肝損傷）未見明顯肝毒性，與安慰劑組比較無顯著性差異。其他藥物性肝損害現(xiàn)在是18頁\一共有82頁\編輯于星期二多數(shù)的調(diào)脂藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高。雖然羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑有明顯的肝毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但發(fā)生率低。另外，吉非貝齊可致肝細胞損傷，非諾貝特可引起急性肝炎，與普伐他汀、辛伐他汀合用可導致慢性肝炎、肝纖維化。

其他藥物性肝損害現(xiàn)在是19頁\一共有82頁\編輯于星期二苯妥英可致急性肝炎?？R西平可致肉芽腫肝炎、膽汁淤積。丙戊酸可致可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。僅有1例報道托吡酯有嚴重的肝毒性，組織學檢查顯示中央小葉壞死。FDA報道30例苯丙氨酯導致的嚴重的肝損傷，幾率為3-4/10萬。其他藥物性肝損害現(xiàn)在是20頁\一共有82頁\編輯于星期二A:鎮(zhèn)靜安定藥

許多傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等可致膽汁淤積，而氯氮平、利司哌酮主要與肝細胞損傷有關。B:抗抑郁藥

長期應用氟西平的患者中，有0.5%出現(xiàn)肝功能異常，但多為可逆性肝細胞損傷。5例使用萊法唑酮者出現(xiàn)急性肝功能衰竭，雖然有1例治療后恢復，但其他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性肝細胞損傷及膽汁淤積，與其他抗抑郁藥合用可導致嚴重肝毒性。其他藥物性肝損害現(xiàn)在是21頁\一共有82頁\編輯于星期二2、肝損害的臨床特點及影響因素現(xiàn)在是22頁\一共有82頁\編輯于星期二臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

潛伏期:藥源性肝損害多有一定的潛伏期，用藥2周內(nèi)發(fā)病者占5%～70％；8周內(nèi)發(fā)病者達80%～90％；3個月以上發(fā)病者很少。臨床特點:發(fā)熱為早期癥狀，約57％～75％的患者用藥后7～23d(平均14d)出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀(約60％)，皮膚瘙癢(約35～65％)，黃疸(約25～60％)，皮疹(約30％～45％)。實驗室檢查:肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點。末梢血象常有白細胞總數(shù)和嗜酸性粒細胞總數(shù)增加?，F(xiàn)在是23頁\一共有82頁\編輯于星期二不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)的差異異煙肼、氟烷、對乙酰氨基酚等以肝細胞壞死為主，其臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎。大劑量應用四環(huán)素可使肝細胞內(nèi)脂肪沉著，臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝酒精性肝炎以γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高為主要特點。睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關節(jié)丸等可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。聯(lián)苯雙酯引起肝損害的主要特點是谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高。現(xiàn)在是24頁\一共有82頁\編輯于星期二影響藥源性肝損害的因素⑴藥物本身的因素

①有些藥物本身就具有肝臟毒性，可直接或間接地引起肝損害。如：四氯化碳、對乙酰氨基酚等。②誘導或抑制P450的活性：如酒精誘導P450能增強四氯化碳、對乙酰氨基酚的肝毒性?，F(xiàn)在是25頁\一共有82頁\編輯于星期二⑵個體因素

遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使某些人對一些藥物的敏感性增加。如環(huán)氧化水解酶活性缺陷增加對苯妥英、氟烷的易感性。藥物或其他代謝物作為半抗原與肝特異蛋白結(jié)合成為抗原引起變態(tài)反應性炎癥損傷。因此，過敏體質(zhì)或有藥物過敏史的患者，更易發(fā)生藥源性肝損害?，F(xiàn)在是26頁\一共有82頁\編輯于星期二⑶原發(fā)病的影響

原有慢性肝病、腎功能不全、免疫紊亂和營養(yǎng)不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性。例如結(jié)核病患者中HBsAg陽性的攜帶者在應用抗結(jié)核藥物治療時發(fā)生肝損害的機率比無HBV感染者高3倍以上。腎功能損害能增加對四環(huán)素、別嘌呤醇的易感性。肝功能嚴重損害者，往往對一般劑量的鎮(zhèn)靜藥特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性腦病。

現(xiàn)在是27頁\一共有82頁\編輯于星期二

⑷

性別和年齡的影響

A、性別：妊娠可加重肝臟的負擔，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性。B、年齡：老年人易發(fā)生藥源性肝損害，其原因可能有：①肝腎功能減退，對某些藥物的代謝能力降低；②疾病增多，常采用多種藥物合用，藥物彼此干擾；③腎小球濾過作用常減退，藥物的血液濃度增高。④其他目前尚不明了的影響因素。如氟氯西林引起的肝炎常出現(xiàn)在老年人中。新生兒肝內(nèi)藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不全，某些嬰兒在使用維生素K3、抗瘧藥和解熱鎮(zhèn)痛藥后可能引起黃疸，甚至誘發(fā)核黃疸。現(xiàn)在是28頁\一共有82頁\編輯于星期二⑸療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響

一般對肝細胞有直接毒性的藥物與給藥劑量有關。劑量越大，療程越長，肝損害越重。例如：服用黃藥子的劑量越大，引起肝損害的潛伏期越短，病情越重；甲氨蝶呤累積總劑量大于1.5g，發(fā)生肝硬化危險性大。利福平、異煙肼聯(lián)合用藥較單一用藥的肝毒性大；口服避孕藥與三乙酰夾竹桃霉素合用可增加膽汁淤積的發(fā)生等。四環(huán)素靜脈給藥易出現(xiàn)肝毒性，口服很少出現(xiàn)?，F(xiàn)在是29頁\一共有82頁\編輯于星期二

飲酒不僅可造成酒精性肝損害，使體內(nèi)GSH的消耗過多或合成不足，不能有效地清除體內(nèi)的反應性代謝物，還可引起肝臟酶系統(tǒng)功能降低，增加甲氨蝶呤、異煙肼、對乙酰氨基酚的肝毒性。營養(yǎng)缺乏，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機體對藥物肝毒性的易感性。肥胖者對氟烷、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等藥物肝毒性的易感性增加。⑹飲食習慣和營養(yǎng)狀況現(xiàn)在是30頁\一共有82頁\編輯于星期二3、肝損害的診斷及鑒別診斷現(xiàn)在是31頁\一共有82頁\編輯于星期二有報道，藥物性肝損害的誤診率高達61.7%,其中誤診為病毒性肝炎者占33.3%。肝功能檢查以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病的特點?，F(xiàn)在是32頁\一共有82頁\編輯于星期二診斷標準現(xiàn)在是33頁\一共有82頁\編輯于星期二⑴診斷標準評分：1997年，Maria等在《Hepatology》雜志上提出了新的診斷標準，對各項目進行了量化評分，提高了可操作性（見表1）。表1藥物性肝損害的診斷評分現(xiàn)在是34頁\一共有82頁\編輯于星期二Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系評分A．

用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間4天~8周（再用藥時4天以內(nèi)）34天以內(nèi)或8周以后1B．

從停藥至癥狀出現(xiàn)時間0~7天38~15天0C．

從停藥至檢查正常的時間（不足正常值2倍者視為正常）膽汁淤積〈6個月或肝細胞損傷〈2個月3肝細胞損傷〉2個月0Ⅱ符合排除標準的其他原因

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV等）、酒精性肝炎、阻塞性黃疸、其他（如妊娠低血壓）等。

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因

-3Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞減少、噬酸性粒細胞>6%4項以上陽性32~3項陽性21項陽性1

無0Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0Ⅴ所用藥物有肝損報告

有2

無（上市5年內(nèi)）0

無（上市5年以上）

-3現(xiàn)在是35頁\一共有82頁\編輯于星期二結(jié)果判斷表2

藥物性肝損害的結(jié)果判斷

評分>1714~1710~136~9<6診斷

確定

可能性大

有可能

可能性小

除外

現(xiàn)在是36頁\一共有82頁\編輯于星期二⑵、根據(jù)臨床生化指標判斷

（見表3、表4)

生化指標

結(jié)果判斷

Ⅰ

ALT或CB>2N或ALP、AST和TB都升高，且有一項>2N

有肝損害Ⅱ

ALT單獨>2N或ALT與ALP的比值（R）≥5肝細胞性損害Ⅲ

ALP單獨>2N或R≤2

淤膽型肝損害Ⅳ

ALT（>2N）和ALP都增加，R為2~5

混合型肝損害Ⅴ

酶活性持續(xù)升高<3個月

急性肝損害Ⅵ

酶活性持續(xù)升高>3個月

慢性肝損害ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶。CB：結(jié)合膽酸。2N：正常值上限的2倍AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶。ALP：堿性磷酸酶表3根據(jù)臨床生化指標判斷肝損害類型

現(xiàn)在是37頁\一共有82頁\編輯于星期二肝功能異常程度肝損害程度ALT、AST或ALP升高，<正常上限2倍

肝功能異常ALT、AST或ALP>正常上限2-10倍輕度肝損害或/和T-Bil上升，<85.5μmol·L-1

ALT、AST或ALP>正常上限10倍中度肝損害

或/和T-Bil；85.5μmol·L-1~171μmol·L-1

肝功能符合重型肝炎的診斷指標重度肝損害

表4根據(jù)臨床生化指標判斷肝損害嚴重程度現(xiàn)在是38頁\一共有82頁\編輯于星期二CIOMS于1989年議定的藥物所致肝損害的評價標準，過于復雜，不易執(zhí)行。遵循我國臨床對臨床病毒性肝炎的分型的習慣，綜合CIOMS的意見，藥源性肝損害嚴重程度的評價。

CIOMS：國際醫(yī)學科學組織協(xié)會

現(xiàn)在是39頁\一共有82頁\編輯于星期二藥源性肝損害早期診斷的關鍵在于要對本癥有高度的警惕性。凡遇肝損害患者應首先排除藥源性肝損害，問診時應認真詢問服藥史及藥物過敏史，特別注意藥物劑量、給藥途徑、療程以及同時應用的其他藥物。發(fā)現(xiàn)可疑藥物，及時停藥，并觀察停藥后肝損害有無好轉(zhuǎn)。服用已知有肝損害的藥物和新藥或長期用藥，要注意監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損害要及時進行全面檢查，區(qū)分臨床類型，及時發(fā)現(xiàn)重癥病例，及早停藥并治療。

現(xiàn)在是40頁\一共有82頁\編輯于星期二⑶藥物性肝損害的臨床診斷

藥物性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗以及停藥后的效應作出綜合診斷。

現(xiàn)在是41頁\一共有82頁\編輯于星期二診斷藥肝前應了解：①用藥史：任何一例患者均必須詢問發(fā)病前3個月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物。更應詳細詢問非處方藥、中草藥及保健品應用情況。石蠶屬植物、吡咯生物堿類草藥、膠蒼術苷類植物等中草藥均有肝毒性，還應了解病人的職業(yè)及工作環(huán)境。②原來有無肝病，有無病毒肝炎和其他肝病的證據(jù)；③原發(fā)病是否有可能累及肝臟；④以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥物性肝病是十分重要的?，F(xiàn)在是42頁\一共有82頁\編輯于星期二藥物過敏反應所致的肝損害診斷標準①服藥開始后5-90天及離最后一次用藥15天之內(nèi),出現(xiàn)肝功能障礙②首發(fā)癥狀:主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升達6%以上或白細胞增加；④藥物敏感試驗（淋巴細胞培養(yǎng)試驗、皮膚試驗）為陽性；血清中有自身抗體；⑤偶然再次用藥時可引起肝病。具①④或①⑤者可確診，具①②或①③者可以擬診，在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解肝損害程度?，F(xiàn)在是43頁\一共有82頁\編輯于星期二

藥源性肝損害的鑒別診斷現(xiàn)在是44頁\一共有82頁\編輯于星期二診斷藥肝時還與病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、一些可伴有肝損害的全身性疾病如全身性細菌感染、術后肝內(nèi)膽汁淤積、膽總管炎/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化等疾病作鑒別診斷。在服藥時出現(xiàn)肝損害，應注意區(qū)別是原有疾病伴發(fā)肝損害，還是藥源性肝損害。現(xiàn)在是45頁\一共有82頁\編輯于星期二與病毒性肝炎的鑒別要點

①急性藥源性肝損害須與甲型和戊型肝炎鑒別。后二者多有肝炎接觸史，經(jīng)常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般3-5d體溫恢復正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸；藥源性肝損害一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的同時發(fā)熱，并伴有皮疹、瘙癢、關節(jié)痛等過敏性表現(xiàn)。

②慢性藥源性肝損害須與乙型和丙型肝炎鑒別。乙型肝炎和丙型肝炎多為隱襲起病，并有肝病的家族史或輸血史等。

③無用藥史及藥物過敏史。

④肝炎病毒學檢查為陽性。

現(xiàn)在是46頁\一共有82頁\編輯于星期二與酒精性肝炎的鑒別要點①有長期大量飲酒史；②多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害；③血清γ-GGT明顯升高，AST／ALT升高；④戒酒后，酒精戒斷反應明顯，戒酒后肝病好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在是47頁\一共有82頁\編輯于星期二與自身免疫性肝病的鑒別要點

①多見于女性；②常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)；③血沉加快，血清球蛋白明顯升高；④自身抗體檢查為陽性，有30％的患者可檢出狼瘡細胞。現(xiàn)在是48頁\一共有82頁\編輯于星期二鑒別是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害？

①治療前無肝損害或肝損害不明顯，在治療后若原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)，而出現(xiàn)肝損害，應多考慮為藥源性肝損害；若有原發(fā)疾病加重時，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害。②發(fā)生肝損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。在原來的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性肝損害；若停藥后，肝損害不好轉(zhuǎn)，應注意可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害?，F(xiàn)在是49頁\一共有82頁\編輯于星期二1、由反應代謝物引起的肝損害

肝臟是藥物代謝最主要的場所。由藥物或其代謝物直接引起的肝損害為中毒性肝損害，與用藥劑量有關。引起肝損害的反應代謝物有兩種：親電子物質(zhì)：是指能捕獲電子或容納額外電子的一類物質(zhì)。其中最重要的一類反應代謝物是環(huán)氧化物。如果它在肝內(nèi)蓄積，與肝細胞內(nèi)大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、核酸）共價結(jié)合，則會引起以下病理改變：附：藥物性肝損害的發(fā)生機制現(xiàn)在是50頁\一共有82頁\編輯于星期二A鈣轉(zhuǎn)運障礙：親電子物質(zhì)與鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中的半胱氨酸巰基（-SH）結(jié)合，導致鈣離子轉(zhuǎn)運障礙，從而使肝細胞壞死凋亡。B.DNA突變：如黃曲霉素B1的環(huán)氧化物與DNA的N-7位上的鳥嘌呤殘基結(jié)合，可誘發(fā)肝癌。C.新抗原生成：親電子物質(zhì)與大分子物質(zhì)結(jié)合成新抗原，可誘發(fā)自身免疫性肝損害。自由基：是指含有未配對電子的分子、原子或原子團。自由基可引起許多大分子物質(zhì)的過氧化損傷。藥物代謝物對肝細胞的直接毒性作用如圖2：現(xiàn)在是51頁\一共有82頁\編輯于星期二

藥物↓P450代謝↓↓

自由基

親電子物質(zhì)↓↓脂質(zhì)過氧化共價結(jié)合↓↓↓膜破壞釋放溶酶體酶等↓↓↓↓

損害肝細胞的結(jié)構和功能如：膜泵系統(tǒng)、線粒體系統(tǒng)等↓

肝細胞死亡現(xiàn)在是52頁\一共有82頁\編輯于星期二2、由免疫反應引起的肝損害

藥物或其代謝物作為半抗原，與肝細胞中的大分子物質(zhì)結(jié)合，獲得抗原性，通過免疫反應引起肝損害。有以下幾點支持藥物性肝損害與免疫介導有關：A：使用某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)?，F(xiàn)在是53頁\一共有82頁\編輯于星期二B：血液學檢查循環(huán)免疫復合物陽性、器官非特異性抗體陽性。C：肝組織學檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤和肉芽腫形成等。

氟烷肝炎是免疫介導藥物性肝損害的典型例子，因為從氟烷性肝病患者血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用，造成免疫性肝細胞損傷?，F(xiàn)在是54頁\一共有82頁\編輯于星期二另外，免疫性肝損傷還有以下特點：A：可為輕度肝損害，也可為爆發(fā)性肝炎。B：肝損害出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。用藥的間隔時間越短，發(fā)病時間越短。C：女性和過度肥胖者易發(fā)。D：患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增多?，F(xiàn)在是55頁\一共有82頁\編輯于星期二3、由膽汁淤積引起的肝損害藥物所致的淤膽主要發(fā)生在肝細胞水平上的膽汁流障礙。膽汁流形成的過程與肝細胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運體、肝竇Na＋-K＋-ATP酶、肝竇的膜流動性和毛細膽管轉(zhuǎn)運體的正常功能有關。有些藥物及其代謝產(chǎn)物可作用于上述環(huán)節(jié)，導致膽汁流障礙，從而引起肝損害。例如：雌激素主要作用于毛細膽管的轉(zhuǎn)運體，引起單純淤膽；氯丙嗪作用于肝竇的轉(zhuǎn)運體、Na＋-K＋-ATP酶和膜的流動性，表現(xiàn)為淤膽伴有肝細胞損傷和炎癥?，F(xiàn)在是56頁\一共有82頁\編輯于星期二4、影響肝臟脂肪代謝過程：如四環(huán)素引起的肝臟脂肪變性。5、影響肝臟蛋白質(zhì)的合成：如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等選擇性干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)。6、使肝血流量減少：如西米替丁和普萘洛爾使肝血流量減少而引起肝臟解毒功能障礙現(xiàn)在是57頁\一共有82頁\編輯于星期二4

藥源性肝損害的治療現(xiàn)在是58頁\一共有82頁\編輯于星期二

迄今尚無缺乏特異的治療方法，其處理對策以預防為主，定期監(jiān)測，早期診斷、早期治療?，F(xiàn)在是59頁\一共有82頁\編輯于星期二①停藥：一旦診斷明確，立即停用與肝損害有關或可疑的藥物，對化學結(jié)構相似的藥物亦屬禁忌，并注意觀察患者在幾天內(nèi)病情是否得以改善；②加強營養(yǎng)，支持療法：患者應臥床休息，給予足夠高糖與高蛋白、低脂飲食，被充維生素B族、維生素C和E；③加速藥物的排泄：急性中毒的患者，可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留的藥物，還可能通過滲透性利尿、血液透析促進血液中肝毒性藥物的清除；現(xiàn)在是60頁\一共有82頁\編輯于星期二④一般保肝藥物治療：

A、應用還原型谷胱甘肽以補充肝內(nèi)SH基團，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化。

B、當血清轉(zhuǎn)氨酶升高或血漿白蛋白降低時，可酌情給予肌苷、肝泰樂、維生素E及靜脈輸注血漿、白蛋白等。

C、有出血傾向時可加用維生素K1等?，F(xiàn)在是61頁\一共有82頁\編輯于星期二D、S-腺苷-L蛋氨酸，又稱腺苷蛋氨酸（SAMe）（思美泰）

通過轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動性并增加Na+-K+-ATP酶活性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運。同時通過轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細胞的解毒作用和對自由基的保護作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結(jié)合，增加其可溶性，對肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。用藥方法：1-2g/d靜滴2周，以后改為1.6g/d分2次口服，到癥狀及生化指標改善，一般為4-8周?，F(xiàn)在是62頁\一共有82頁\編輯于星期二還原型谷胱甘肽（GSH，阿拓莫蘭，泰特，古拉定）：它具有抗自由基，保護肝細胞膜和細胞內(nèi)含巰基酶的活性及重要蛋白質(zhì)的功能，可用于各種肝臟疾病的輔助治療。硫普羅寧（凱西萊）：為一種含有活性巰基的甘氨酸衍生物，能穩(wěn)定肝細胞膜、線粒體膜，是一種新型代謝改善解毒劑?，F(xiàn)在是63頁\一共有82頁\編輯于星期二齊墩果酸（肝舒片）：是從中藥青葉膽中提出的，也可從生產(chǎn)女貞子糖漿的藥渣中提取，是我國研制的治療肝炎的重要輔助用藥。它能明顯降低四氯化碳引起的ALT升高，能促進肝細胞再生、加速壞死組織的修復?，F(xiàn)在是64頁\一共有82頁\編輯于星期二復方丹參注射液：能增加肝內(nèi)血液供應，防止并減輕肝細胞變性、壞死，促進肝細胞再生；清除藥物代謝過程中的氧自由基，從而減輕對肝臟的損害；調(diào)節(jié)體液和細胞免疫，消除藥物引起的變態(tài)反應性肝損害?，F(xiàn)在是65頁\一共有82頁\編輯于星期二⑤淤膽A、腎上腺皮質(zhì)激素治療治療，可用小劑量潑尼松治療（20-30mg/d）因潑尼松可減輕毛細膽管的炎癥，增加膽汁流量，但因其不良反應，使用不宜過長，可同時服用消膽胺以置換膽酸鹽而阻斷“腸肝循環(huán)”，減少膽酸的再吸收，能明顯降低血中膽酸鹽濃度，對消除瘙癢療效好。B、丙谷胺有促進膽汁分泌的作用，對退黃和止癢療效好C、黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類藥物，如甘利欣、強力寧（80-100ml加入葡萄糖液中靜滴，每日1次）等，還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療?，F(xiàn)在是66頁\一共有82頁\編輯于星期二甘利欣：是從中藥干草中高效分離篩選出的干草酸的二銨鹽，是強力寧的換代產(chǎn)品。它具有抗炎、抗毒、抗過敏及保護肝細胞膜、改善肝功能的作用，但無皮質(zhì)激素的副作用；還能誘生γ-干擾素?，F(xiàn)在是67頁\一共有82頁\編輯于星期二D、熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）是治療藥物所致肝內(nèi)膽汁淤積的首選藥。有穩(wěn)定細胞膜、免疫抑制以及對線粒體有保護作用，可用于藥物引起的肝損傷。劑量0.25g,1日2-3次口服。E、膽汗淤積患者每次口服苯巴比妥30-60mg，1日4次，能使黃疸消退。有利于肝細胞內(nèi)運載蛋白Y和Z的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，改善膽紅素代謝?，F(xiàn)在是68頁\一共有82頁\編輯于星期二F、嚴重淤膽病人可服用消膽胺30mg,早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收?，F(xiàn)在是69頁\一共有82頁\編輯于星期二⑥促進肝細胞再生：

促肝細胞生長素：它能刺激正常肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生和病變細胞恢復，還能增強機體免疫功能，對某些腫瘤細胞具有明顯的抑制作用。易善力（Essentuale）含有人體中不能合成的“必需磷脂”多烯磷脂酰膽堿（PPC）對肝細胞再生和重建