藥理學慢性心功能不全詳解演示文稿

藥理學慢性心功能不全詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有53頁\編輯于星期二（優(yōu)選）藥理學慢性心功能不全現(xiàn)在是2頁\一共有53頁\編輯于星期二

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）前負荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）后負荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調，心室的順應性降低）③血流動力學參數(shù)的變化（心輸出量，左、右室舒張末壓、右房壓）.一、CHF時心肌的功能和結構變化現(xiàn)在是3頁\一共有53頁\編輯于星期二2、結構變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)量）②心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構（心肌重量，致心室形態(tài)

和結構改變，最終出現(xiàn)心力衰竭）現(xiàn)在是4頁\一共有53頁\編輯于星期二正常肥厚衰竭現(xiàn)在是5頁\一共有53頁\編輯于星期二二、CHF神經內分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

現(xiàn)在是6頁\一共有53頁\編輯于星期二

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

4、內皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用6、血管內皮舒張因子減少其它：現(xiàn)在是7頁\一共有53頁\編輯于星期二四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

現(xiàn)在是8頁\一共有53頁\編輯于星期二五、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類：地高辛等2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3、血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等7、鈣拮抗劑：氨氯地平等8、非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等（磷酸二酯酶抑制藥）現(xiàn)在是9頁\一共有53頁\編輯于星期二第二節(jié)治療CHF的藥物

強心苷類（Cardiacglycosides，1775)

來源于植物

地高辛毛花苷-C（西地蘭）

洋地黃毒苷，毒毛花苷-K等

現(xiàn)在是10頁\一共有53頁\編輯于星期二化學結構

強心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內酯環(huán)葡萄糖、稀有糖現(xiàn)在是11頁\一共有53頁\編輯于星期二構效關系

1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內酯環(huán)（打開，被飽和失效）④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學（

OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效

數(shù)目作用加強稀有糖維持久

2.糖現(xiàn)在是12頁\一共有53頁\編輯于星期二強心苷

【藥代動力學】1.吸收2.分布3.生物轉化4.排泄強心苷與血漿蛋白結合的程度不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性。地高辛在體內代謝較少，可與葡萄糖醛酸結合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內代謝最少。各種強心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。洋地黃毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由腸道吸收甚少，需靜脈給藥。地高辛的口服生物利用度個體差異大。洋地黃毒苷主要以代謝產物的形式經腎臟排出體外，原形排出少，肝腸循環(huán)明顯，T1/2長。地高辛主要以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經腎排出。現(xiàn)在是13頁\一共有53頁\編輯于星期二二、體內過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)

時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少min腎排現(xiàn)在是14頁\一共有53頁\編輯于星期二一、藥理作用

(一）對心臟的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷現(xiàn)在是15頁\一共有53頁\編輯于星期二現(xiàn)在是16頁\一共有53頁\編輯于星期二特點加強心肌收縮力的同時并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，從而使舒張期相對延長。有利于靜脈回血及左室充盈。也有利于冠脈供血現(xiàn)在是17頁\一共有53頁\編輯于星期二現(xiàn)在是18頁\一共有53頁\編輯于星期二現(xiàn)在是19頁\一共有53頁\編輯于星期二對正常心臟、CHF心臟作用之不同CHF心臟加強心肌收縮性-----張力、縮短速率提高增加患者的心搏出量不增加甚至減少衰竭心臟的耗氧量正常心臟加強心肌收縮性-----張力、縮短速率提高增加患者的心搏出量增加心臟的耗氧量

現(xiàn)在是20頁\一共有53頁\編輯于星期二作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內Ca2+（Ca2+內流、釋放)

中毒機制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細胞內失K+

最大復極電位細胞內Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位自律性0相除極速度、幅度傳導抑制現(xiàn)在是21頁\一共有53頁\編輯于星期二2、負性頻率作用機制：減慢心率是通過增強心肌收縮力，輸出量增多，交感神經張力減弱（或反射性興奮迷走神經）的結果?，F(xiàn)在是22頁\一共有53頁\編輯于星期二3、對心肌電生理的作用電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性降低增高傳導性減慢有效不應期縮短縮短現(xiàn)在是23頁\一共有53頁\編輯于星期二

1）心輸出量增加反射性興奮迷走神經降低竇房結自律性----心律下降縮短心房不應期減慢房室傳導作用機制

現(xiàn)在是24頁\一共有53頁\編輯于星期二

2）異位自律性提高

大劑量下明顯抑制細胞膜Na+－K+－ATP酶，造成心肌細胞內缺鉀，從而減少靜息膜電位及最大舒張電位（負值減少），與閾電位較近，4相除極達到閾電位時間縮短，導致自律性增高?，F(xiàn)在是25頁\一共有53頁\編輯于星期二4.對心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導減慢）

Q-T間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率）中毒量：各種心律失?，F(xiàn)在是26頁\一共有53頁\編輯于星期二現(xiàn)在是27頁\一共有53頁\編輯于星期二（二）對腎臟的作用

強心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強心苷抑制交感神經，外阻降低，局部血流增加現(xiàn)在是28頁\一共有53頁\編輯于星期二三、臨床應用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質量。伴心房顫動、心室率快者效果最好伴高血壓、瓣膜關閉不全、先天性心臟病療效好

貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效

現(xiàn)在是29頁\一共有53頁\編輯于星期二2.某些心律失常

(1)心房纖顫強心甙通過減慢房室傳導作用，阻止過多的心房沖動傳到心室，使心室頻率減慢，但對多數(shù)病人不能消除心房纖顫。(2)心房撲動強心甙通過興奮迷走神經縮短心房不應期，使心房撲動轉變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房室傳導，減慢心室頻率。(3)室上性陣發(fā)性心動過速強心甙興奮迷走神經，降低心房興奮性，終止其發(fā)作?，F(xiàn)在是30頁\一共有53頁\編輯于星期二四、不良反應

1、胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛2、神經系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊色視障礙（黃、綠視）3、心臟毒性：室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯等

胞內Ca2+

后除極觸發(fā)活動胞內K+

最大舒張電位自律性、傳導心律失常

強心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

現(xiàn)在是31頁\一共有53頁\編輯于星期二

[中毒和防治]

1.中毒反應的表現(xiàn)(1)消化系統(tǒng)癥狀:

出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。(2)中樞神經系統(tǒng)：頭暈、失眠、視力模糊、色視障礙，黃視或綠視為中毒的特征性表現(xiàn)?，F(xiàn)在是32頁\一共有53頁\編輯于星期二

(3)心臟毒性反應：主要是各型心律失常。①異位節(jié)律點自律性增高：以室性早搏常見，常出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。②房室傳導阻滯：Ⅰ度房室傳導阻滯最常見。③竇性心動過緩。現(xiàn)在是33頁\一共有53頁\編輯于星期二(1)預防①避免誘發(fā)中毒因素：如低血鉀、高鈣血癥、低血鎂、肝腎功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲狀腺功能低下、糖尿病酸中毒等。2.中毒的防治現(xiàn)在是34頁\一共有53頁\編輯于星期二②注意中毒的先兆癥狀：室性早搏、竇性心動過緩（低于60次/分）、色視障礙等，一旦出現(xiàn)應停藥或減量，并停用排鉀利尿藥。③用藥期間酌情補鉀，預防低血鉀。④注意劑量及合并用藥的影響如排鉀利尿藥?，F(xiàn)在是35頁\一共有53頁\編輯于星期二中毒救治：

1.停藥2.預防低血K+

注意補K+

（口服或靜滴）3.心動過緩、傳導阻滯（阿托品）4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結合）5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）注意腎功能，預防高血鉀緩慢型心律失常、房室傳導阻滯禁止補鉀氯化鉀：K+與強心苷競爭Na+/K+ATP酶。是治療快速性心律失常的有效藥物。苯妥英鈉：使強心苷與Na+/K+ATP酶復合物解離別，具解毒作用，亦降低浦氏纖維的自律性，對強心苷引起的頻發(fā)的室性早搏、室性心動過速有明顯的療效。利多卡因：可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫?，F(xiàn)在是36頁\一共有53頁\編輯于星期二五、藥物相互作用

1、奎尼丁顯著提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度3、苯妥英鈉地高辛濃度現(xiàn)在是37頁\一共有53頁\編輯于星期二

全效量法

洋地黃量、負荷量，

即有效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達20％）

每日維持量給藥方法

地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法現(xiàn)在是38頁\一共有53頁\編輯于星期二血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）現(xiàn)在是39頁\一共有53頁\編輯于星期二血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細胞增殖ACE抑制劑現(xiàn)在是40頁\一共有53頁\編輯于星期二1、治療CHF的作用機制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴張血管，降低前后負荷，CO②擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉重構肥厚現(xiàn)在是41頁\一共有53頁\編輯于星期二逆轉重構肥厚的機制AngⅡ增加心肌細胞內DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號轉導途徑①AngⅡ與AT1

結合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細胞內Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內轉錄因子促細胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細胞生長現(xiàn)在是42頁\一共有53頁\編輯于星期二2、臨床應用——廣泛用于治療CHF

改善血流動力學，改善左心室功能

提高運動耐力，逆轉心肌重構肥厚改善生活質量，降低死亡率

為長期治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用現(xiàn)在是43頁\一共有53頁\編輯于星期二二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經性水腫）現(xiàn)在是44頁\一共有53頁\編輯于星期二利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、吲達帕胺等）高效能：呋塞米等低效能：螺內酯，安體舒通現(xiàn)在是45頁\一共有53頁\編輯于星期二一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負荷利尿藥鈉排泄胞內Ca2+

外圍阻力后負荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀現(xiàn)在是46頁\一共有53頁\編輯于星期二二、臨床應用

輕度CHF——單用噻嗪類中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米現(xiàn)在是47頁\一共有53頁\編輯于星期二β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF交感神經活性增高心肌耗氧量，損傷心肌RAAS活性β受體下調（肌漿網攝入Ca2+，加劇CHF舒張功能障礙）現(xiàn)在是48頁\一共有53