肝膽生化課件

第十九章

肝膽生化BiochemistryinLiver結(jié)構(gòu)：雙重血液供應：肝動脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道系統(tǒng)豐富的細胞器：線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、Golgi體高活性和完備的酶體系功能：代謝、分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化概述第一節(jié)

肝臟在代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism二、肝臟在糖代謝中的作用肝糖原的合成與分解、糖異生、糖酵解途徑、糖的有氧氧化回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應提供物質(zhì)基礎。Gn合成：葡萄糖+ATPG-6-P+ADPG-6-PG-1-PG-1-P+UTPUDP-Glc+PPiUDP-Glc+Gn(糖原引物)

UDP+Gn+1己糖激酶(葡萄糖激酶)飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出磷酸葡萄糖變位酶UDP-Glc焦磷酸酶糖原合酶Glc→→乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDLGlc合成脂肪：糖原(Gn)+H3PO4

糖原磷酸化酶

糖原(Gn-1)+G-1-P

G-1-P磷酸葡萄糖變位酶

G-6-PG-6-P+H2O葡萄糖-6-磷酸酶

Glc+H3PO4*肝臟中富含葡萄糖-6-磷酸酶，肌肉中沒有空腹狀態(tài)

肝糖原分解↑*肝功能損害：維持血糖濃度恒定的能力下降，易發(fā)生低血糖三、肝臟在脂代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進行的脂代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDL乙酰CoA→→MVA→→鯊烯→→CCE→LDLPL的合成：影響脂肪的轉(zhuǎn)運LCATHDL肝在脂代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、膽固醇、膽固醇酯、磷脂、VLDL、HDL

甘油激酶(肝、腎、腸)

ATPADP磷酸甘油脫氫酶NAD+

NADH+H+

磷酸二羥丙酮PiCHCH22OO--CHCH22OHOHC=O糖酵解3-磷酸甘油游離甘油甘油的利用：甘油激酶*肝功能損害：“脂肪瀉”：膽汁酸合成減少

CE/C比值下降脂蛋白電泳譜的異常：

CM、VLDL、LDL、IDL、HDL

脂肪肝：PL合成障礙脂肪代謝障礙四、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用

合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素合成含氮化合物

五、肝臟在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收及儲存是VitA、D、E、K的主要儲存場所維生素的轉(zhuǎn)化

維生素A原→VitAVitD3→1,25-(OH)2-VitD3水溶性維生素→輔酶（基）的組成成分六、肝臟在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化或降解后失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化類固醇激素：加氫還原、與Ga結(jié)合→→17-OH-CS、17-KS兒茶酚胺類激素：COMT、MAO→→VMA蛋白質(zhì)類激素：胰島素→→

胰島素轉(zhuǎn)氫酶、胰島素酶→→A鏈、B鏈第二節(jié)

肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver一、概述定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)進行化學轉(zhuǎn)變、增加其極性（水溶性）、使其易隨膽汁或尿液排泄，這種體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。對象內(nèi)源性：如激素、胺類、氨、膽色素等外源性：如藥物、毒物、色素等主要場所

肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。乙酰膽堿乙酸+膽堿膽堿酯酶+H2O皮質(zhì)醇四氫皮質(zhì)醇

四氫皮質(zhì)醇葡萄糖醛酸酯還原酶2(NADPH+H+)非那西汀乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯-β-葡萄糖醛酸苷第一相反應氧化脫乙基第二相反應UDPGa(與Ga結(jié)合)氧化反應+結(jié)合反應：結(jié)合反應UDPGa水解反應：還原反應+結(jié)合反應：血紅素膽綠素膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸酯加單氧酶NADPH,O2還原酶NADPH+H+

結(jié)合反應UDPGa乙醇

CO2+H2O+ATP乙醇（大量）乙醛

CO2+H2O醇脫氫酶MEOS加單氧酶NADPH,O2氧化反應：氧化反應+還原反應+結(jié)合反應：第三節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝所產(chǎn)生的各種物質(zhì)的總稱。包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原族(bilinogens)、膽素族(bilins)。膽色素的概念1.膽紅素的來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80%來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運2.膽紅素的生成過程部位

肝、脾、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中過程衰老紅細胞血紅蛋白珠蛋白進入蛋白質(zhì)代謝庫血紅素膽綠素膽紅素血紅素加單氧酶膽綠素還原酶O2,NADPH+H+CO,Fe2+膽紅素的生成過程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用3.膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運運輸形式

膽紅素-清蛋白復合體意義

增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

未結(jié)合/游離膽紅素(unconjugated

bililirubin)與血漿清蛋白/α1-球蛋白結(jié)合清蛋白高親和力部位可緊密結(jié)合25mg/100ml膽紅素

正常人總膽紅素濃度：0.1~1mg/100ml競爭結(jié)合劑如磺胺藥、脂肪酸、水楊酸、膽汁酸等二、膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝1.攝取作用膽紅素與清蛋白分離后，通過肝血竇表面肝細胞膜上的特異性載體進入肝細胞2.結(jié)合作用轉(zhuǎn)運：配體蛋白（Y、Z）部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結(jié)合反應（主要為結(jié)合物為葡萄糖醛酸膽紅素酯）*葡萄糖醛酸膽紅素酯的生成UDP葡萄糖

UDP葡萄糖醛酸

UDP葡萄糖脫氫酶2NAD+2NADH+2H+膽紅素

+UDP葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸一酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡萄糖醛酸一酯

+UDP葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸二酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶*膽紅素葡萄糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。未結(jié)合/游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的膽紅素稱為未結(jié)合/游離膽紅素，又稱間接膽紅素。*兩種膽紅素酶：膽紅素UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為膽紅素葡萄糖醛酸二酯，另有少量膽紅素葡萄糖醛酸一酯、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素?？偨Y(jié)合反應過程：膽紅素膽紅素-Y/Z蛋白(胞液)

配體蛋白Y/Z膽紅素-Y/Z蛋白(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

結(jié)合/直接膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素酯UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶運輸UDP-Ga未結(jié)合/間接/游離膽紅素兩種膽紅素的區(qū)別*主動轉(zhuǎn)運消耗能量*限速步驟膽紅素-Ga膽道腸腔毛細膽管ATP3.排泄作用結(jié)合膽紅素從肝細胞排出到毛細膽管中,排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。血液結(jié)合清蛋白-膽紅素清蛋白膽紅素膽紅素-Y/Z葡萄糖醛酸膽紅素酯UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶Y/ZUDP-GaUDP膽汁肝細胞（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）（胞液）間膽間膽直膽攝取排泄直膽配體蛋白Y/Z肝細胞內(nèi)膽紅素的代謝三、膽紅素在腸中的轉(zhuǎn)變

結(jié)合膽紅素膽素原水解葡萄糖醛酸還原膽素氧化

過程﹡膽素原族：中膽素原，糞膽素原，D-尿膽素原﹡膽素族：L-尿膽素，糞膽素，D-尿膽素未結(jié)合膽紅素直膽間膽膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸黏膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分又以原形通過肝臟再隨膽汁排入腸道，形成膽色素的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。四、膽素原族的腸肝循環(huán)及尿中膽素原的排泄膽紅素-Ga膽紅素膽素原族糞膽素原糞膽素肝膽素原尿膽素原尿膽素腎臟10~20%門靜脈(回腸末端)腸菌還原Ga體循環(huán)(小部分)O2O2尿三膽：尿膽紅素、尿膽素原、尿膽素尿膽素原的排出量：尿液的pH值、膽紅素的形成量、肝細胞的功能、膽道阻塞80~90%膽色素的形成及其腸肝循環(huán)五、血清膽紅素與黃疸正常血清膽紅素濃度

1.71～17.1mol/L4/5為間接膽紅素，其余為直接膽紅素

血清膽紅素與黃疸(jaundice)高膽紅素血癥：>17.1mol/L隱性黃疸：17.1~34.2mol/L顯性黃疸：>34.2mol/L指標正常血清膽紅素

總量

<17.1μmol/L

間接膽紅素<13.7μmol/L

直接膽紅素

<3.4μmol/L尿三膽

尿膽紅素

-

尿膽素原

少量

尿膽素

少量糞便顏色正常黃疸種類（按血清膽紅素的來源）溶血性黃疸(hemolyticjaudice)肝細胞性黃疸(hepatocellularjaudice)阻塞性黃疸(obstructivejaudice)1.溶血性黃疸（肝前性黃疸）是由于紅細胞在單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。指標溶血性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素↑↑直接膽紅素

→尿三膽

尿膽紅素

-

尿膽素原

↑

尿膽素

↑糞便顏色深2.肝細胞性黃疸（肝原性黃疸）由于肝細胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。指標肝細胞性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素

↑↑直接膽紅素

↑尿三膽

尿膽紅素

++

尿膽素原

↑↑

尿膽素

↑糞便顏色變淺或正常3.阻塞性黃疸（肝后性黃疸）各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細膽管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血,造成血清膽紅素升高所致。指標阻塞性黃疸血清膽紅素

總量

>17.1μmol/L

間接膽紅素

→

直接膽紅素

↑↑尿三膽

尿膽紅素

++

尿膽素原

↓

尿膽素↓糞便顏色阻塞時陶土色各種黃疸時血、尿、糞中某些指標的改變指標正常血清膽紅素

總量

<17.1μmol/L>17.1μmol/L

>17.1μmol/L>17.1μmol/L

間接膽紅素<13.7μmol/L

↑↑↑↑→

直接膽紅素

<3.4μmol/L

→↑↑↑尿三膽

尿膽紅素

--++++

尿膽素原

少量↑↑↑

↓

尿膽素

少量↑↑

↓糞便顏色正常深變淺或正常完全阻塞陶土色溶血性黃疸肝細胞性黃疸阻塞性黃疸重氮試驗間+

間+

直+

直+

膽色素代謝

黃疸

血清

尿

糞

類型

未結(jié)合

結(jié)合

重氮試

膽紅素

膽素原

糞膽

膽紅素

膽紅素

劑反應

素原溶血性

↑→間接陽性－↑↑阻塞性

→↑直接陽性＋↓↓肝細胞性

↑↑雙相＋↑→或↓

三類黃疸的鑒別小結(jié)表第四節(jié)

膽汁和膽汁酸鹽MetabolismofBileandBileSalts膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)一、膽汁肝膽汁：水分多、比重輕膽囊膽汁：水分少、比重大

組成：水、膽汁酸(bileacids)/膽汁酸鹽(含量最高)、

膽色素、膽固醇、

蛋白質(zhì)、脂肪酸、無機鹽、排泄物等膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸的代謝與功能初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧