藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查方案和要點(diǎn)

主要內(nèi)容一、核查工作準(zhǔn)備情況二、核查品種篩選原則和程序三、核查工作組織和具體實施四、核查標(biāo)準(zhǔn)和核查要點(diǎn)五、下一步工作安排和有關(guān)事項1第一頁，共24頁。核查工作總要求和目標(biāo)1、總要求：-食品藥品監(jiān)管“四個最嚴(yán)”；-嚴(yán)把藥品從試驗室到醫(yī)院的每一道防線。2、工作目標(biāo)

-自查：申辦者主動發(fā)現(xiàn)問題，撤回一批-核查：發(fā)現(xiàn)存在的真實性問題，打擊一批-長效機(jī)制：自查-核查-審評機(jī)制，保證臨床數(shù)據(jù)真實可靠。

2第二頁，共24頁。核查相關(guān)人員準(zhǔn)備原有GCP檢查隊伍通過上掛方式抽調(diào)30-50人通過招聘，逐步招錄30人省級中心借調(diào)部分人員臨床試驗機(jī)構(gòu)選調(diào)部分人員3第三頁，共24頁。開展人員培訓(xùn)所有人員將集中培訓(xùn)，視情況進(jìn)行模擬核查練習(xí)：1.項目資料審查重點(diǎn)及要求；2.臨床試驗核查要點(diǎn)及核查技巧；3.臨床試驗常見問題分析；4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計要求；5.隨機(jī)對照臨床試驗基本要求及核查要點(diǎn)；6.核查程序及報告要求（包括一般流程、發(fā)現(xiàn)異常的處理、報告內(nèi)容及形式要求）；7.廉政及紀(jì)律要求；8.核查現(xiàn)場取證要求。4第四頁，共24頁。核查的兩種方式1.按品種組織核查:

對于重復(fù)申報較多的品種可以按品種組織核查。一般流程:集中品種資料→比對不同申請人申報資料→選取“完美”對象→制定核查方案→實施核查。2.按機(jī)構(gòu)組織核查:BE試驗可優(yōu)先考慮該方式。一般流程：對承接試驗的單位按試驗數(shù)量排序→選排名前的機(jī)構(gòu)(機(jī)構(gòu)數(shù)依據(jù)具體統(tǒng)計數(shù)據(jù)確定)→列出品種清單→制定核查方案→實施核查。5第五頁，共24頁。品種篩選的主要考慮因素通過“自查報告填報系統(tǒng)”，開展初步分析，查找風(fēng)險因素：1.省局的注冊項目核查中發(fā)現(xiàn)較多問題；2.同一申請人在同一時間段申報多個仿制藥生物等生試驗（BE）試驗項目；3.同一試驗機(jī)構(gòu)在同一時間段承擔(dān)多個同品種BE試驗項目；4.BE試驗項目的數(shù)據(jù)過于完美；5.有效性、安全性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品的；6.重復(fù)申報較多的品種；7.試驗合同金額明顯低于同類標(biāo)準(zhǔn)。6第六頁，共24頁。臨床試驗機(jī)構(gòu)的抽查原則多中心臨床試驗抽查2-3個臨床試驗機(jī)構(gòu)：1.有效性結(jié)果明顯高于其他中心或者同類臨床試驗結(jié)果的臨床試驗中心；2.安全性數(shù)據(jù)（不良事件、預(yù)期的嚴(yán)重不良事件）明顯低于/高于其它中心或者同類臨床試驗結(jié)果的臨床試驗中心；3.試驗入組速度明顯快于其他中心的臨床試驗中心；4.試驗篩選成功率明顯高于常規(guī)的臨床試驗中心；5.試驗脫落率明顯高于常規(guī)的臨床試驗中心；6.試驗入組人數(shù)最多的臨床試驗中心；7.擔(dān)任組長單位的臨床試驗中心。7第七頁，共24頁。核查標(biāo)準(zhǔn)基于GCP、注冊現(xiàn)場核查規(guī)定、臨床機(jī)構(gòu)檢查規(guī)定，制定“BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)”、“多中心臨床試驗核查標(biāo)準(zhǔn)”。將由總局公開對外發(fā)布，提高核查工作透明度，核查時使用核查重點(diǎn)：臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性核查內(nèi)容：涵蓋臨床試驗全過程十個方面，包括試驗條件、受試者篩選入選、試驗藥物管理、試驗過程記錄、偏離/違背方案情況、生物樣本分析方法確證、儀器管理、生物樣本管理、分析測試記錄、試驗數(shù)據(jù)溯源等8第八頁，共24頁。核查標(biāo)準(zhǔn)概述BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)：

5個部分，46個小項，其中有12個關(guān)鍵項臨床試驗核查標(biāo)準(zhǔn)：4個部分，57個小項，其中有12個關(guān)鍵項

9第九頁，共24頁。BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)1.臨床試驗條件1.1*臨床試驗單位具備承擔(dān)藥物臨床試驗的資格。臨床試驗部分必須在具有藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格的醫(yī)院進(jìn)行。機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會整改期間不得承接新的項目。1.2具有《藥物臨床試驗批件》，核對項目開始實施時間與CFDA批件時間相符性（項目開始實施時間以倫理批準(zhǔn)時間為準(zhǔn)）。1.3試驗人員從事過該項研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時間與原始記錄一致。1.4.臨床試驗關(guān)鍵設(shè)備、儀器與試驗項目相適應(yīng)并有相關(guān)維護(hù)記錄1.5臨床檢驗項目需具備室間質(zhì)評證書。1.6臨床試驗合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試驗所有開支。1.7申辦者/CRO按照試驗合同承擔(dān)了相應(yīng)職責(zé)。10第十頁，共24頁。BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)2.臨床試驗部分2.1*不得將不同申辦者的相同品種采用同一參比制劑進(jìn)行多周期交叉BE試驗。2.2*受試者在規(guī)定時間內(nèi)不得重復(fù)參加臨床試驗；2.3*篩選、體檢等記錄涵蓋受試者身份鑒別信息，與受試者信息登記庫（表）一致。2.4*知情同意書由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時，對受試者進(jìn)行電話核實，以了解其是否參加過該項臨床試驗，是否知情等情況）。2.5已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報告中的篩選和入選病例數(shù)一致。2.6*應(yīng)按方案執(zhí)行入排標(biāo)準(zhǔn)。2.7*對受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機(jī)構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行并記錄。2.8試驗用藥品的批號與質(zhì)量檢驗報告、臨床試驗總結(jié)報告、申報資料一致。2.9試驗藥物及參比制劑的來源和檢驗具有合法性。2.10試驗用藥物保存條件符合試驗方案要求。2.11試驗用藥品的接收、發(fā)放和回收有原始記錄。2.12試驗用藥品的接收、發(fā)放、使用、回收有原始記錄，其數(shù)量一致。2.13試驗用藥品及參比制劑進(jìn)行留樣和保存。2.14試驗用藥品的用法用量及使用總量與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告一致。2.15*生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)原始記錄完整。2.16申報資料臨床試驗總結(jié)報告中完成臨床試驗的病例數(shù)與實際臨床試驗病例數(shù)一致。2.17原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)能夠溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實臨床檢查數(shù)據(jù)的真實性。2.18臨床試驗過程中對發(fā)生的不良事件(AE)、應(yīng)進(jìn)行與試驗藥物相關(guān)性判斷及記錄，并納入統(tǒng)計分析；AE漏報例數(shù)；對發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）應(yīng)有處理和報告記錄，與臨床總結(jié)報告一致；SAE漏報例數(shù)。2.19病例報告表（CRF）應(yīng)與原始資料以及申報資料一致。11第十一頁，共24頁。BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)3.生物樣本檢測部分3.1實驗室檢測設(shè)備應(yīng)符合要求實驗室檢測設(shè)備與試驗項目相適應(yīng)，其設(shè)備型號、性能、使用記錄等與申報資料一致；分析實驗關(guān)鍵設(shè)備、儀器有相關(guān)維護(hù)記錄3.2是否開啟檢測工作站的稽查系統(tǒng)？計算機(jī)和工作站是否有個人賬戶設(shè)置。3.3生物樣本接收、保存、處理、測試留存、銷毀原始記錄完整。3.4生物樣本分析方法學(xué)確證合理，并采用本方法進(jìn)行生物樣本分析。3.5圖譜的一致性3.5.1*紙質(zhì)圖譜包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致3.5.2*數(shù)據(jù)庫中電子圖譜應(yīng)與臨床試驗總結(jié)報告一致3.6*隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品、QC樣品、未知生物樣品的進(jìn)樣時間/(或采集時間)應(yīng)與試驗時間、儀器使用時間一致。3.7手動積分應(yīng)有記錄及分析說明。3.8未知生物樣本重新測試的數(shù)量，并有記錄及分析說明。3.9圖譜記錄的測試樣品編號與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號記錄的對應(yīng)關(guān)系可追溯。3.10必要時核查對照品發(fā)票與試驗時間、使用量是否一致。12第十二頁，共24頁。BE/PK試驗核查標(biāo)準(zhǔn)4.委托研究4.1其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。5.其他5.1*出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避檢查：拖延、限制、拒絕檢查人員進(jìn)入被檢查場所或者區(qū)域的，或者限制檢查時間的無正當(dāng)理由不提供或者延遲提供與檢查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的以聲稱相關(guān)人員不在、故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避檢查的；拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；其他不配合檢查的情形5.2其他需要說明的問題13第十三頁，共24頁。臨床試驗核查標(biāo)準(zhǔn)1. 臨床試驗條件1.1* 臨床試驗單位及相關(guān)專業(yè)具備承擔(dān)藥物臨床試驗的資格。所開展試驗品種必須與資格認(rèn)定專業(yè)相符；同一研究團(tuán)隊不得在同一時間承擔(dān)不同申辦者相同品種的試驗；機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會整改期間不得承接新的項目；臨床試驗專業(yè)整改期間不得承接新的項目。

1.2 具有《藥物臨床試驗批件》，核對項目開始實施時間與CFDA批準(zhǔn)件時間相符性（項目實施時間以倫理批準(zhǔn)時間為準(zhǔn)）。

1.3倫理審查情況具有倫理委員會批件倫理審批件的內(nèi)容與執(zhí)行一致（方案和知情同意書）。應(yīng)具有出席倫理審查會議人員簽到名單、委員討論意見的會議記錄委員表決票數(shù)及審查結(jié)論應(yīng)準(zhǔn)確并保存完整。

1.4 臨床試驗設(shè)備臨床試驗關(guān)鍵設(shè)備、儀器與試驗項目相適應(yīng)并有相關(guān)維護(hù)記錄；臨床檢驗項目需具備室間質(zhì)評證書。

1.5 臨床試驗合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試驗所有開支。

1.6 申辦者/CRO按照合同承擔(dān)了相應(yīng)職責(zé)。14第十四頁，共24頁。臨床試驗核查標(biāo)準(zhǔn)2.臨床試驗部分2.1受試者篩選入組情況2.1.1*入組時間應(yīng)晚于倫理批準(zhǔn)時間；入組時間早于倫理批準(zhǔn)時間的例數(shù)；受試者篩選表等資料應(yīng)涵蓋受試者身份鑒別信息。

2.2 知情同意書由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時，對受試者進(jìn)行電話核實，以了解其是否參加過該項臨床試驗，是否知情等情況）。

2.3* 知情同意書簽署已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報告中的篩選和入選病例數(shù)一致所有知情同意書簽署的內(nèi)容完整（研究者的電話號碼，簽署日期與入組時間的相符）。

2.4 試驗用藥品的批號與質(zhì)量檢驗報告、臨床試驗總結(jié)報告、申報資料一致。

2.5 試驗用藥品來源和檢驗具有合法性。

2.6* 試驗用藥品的接收、發(fā)放、使用、回收有原始記錄，其數(shù)量一致。

2.7試驗藥物管理2.7.1試驗用藥物保存條件符合試驗方案要求;2.7.2藥品保存條件發(fā)生溫濕度異常后應(yīng)有報告和處理記錄。

2.8* 藥物發(fā)放必須遵循隨機(jī)，破壞隨機(jī)應(yīng)有報告和處理記錄。記錄未隨機(jī)例數(shù)。

2.9 受試者用藥應(yīng)有記錄，如受試者日記或醫(yī)囑等。

2.10 CRF記錄2.10.1*CRF記錄的數(shù)據(jù)與原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料是否對應(yīng)一致。如采用E-CRF系統(tǒng)有稽查軌跡、驗證記錄。

2.11* 受試者門診/住院病歷中應(yīng)有臨床試驗相關(guān)記錄（必要時，可通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)核查門診就診信息）。

2.12* AE/SAE記錄及報告臨床試驗過程中對發(fā)生的不良事件(AE)、應(yīng)進(jìn)行與試驗藥物相關(guān)性判斷及記錄，并納入統(tǒng)計分析；AE漏報例數(shù)；對發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）應(yīng)有處理和報告記錄，與臨床總結(jié)報告一致；SAE漏報例數(shù)。

2.13 CRF合并用藥記錄應(yīng)與門診/住院病歷的記載一致。

2.14 合并用藥2.14.1*違背方案的合并用藥例數(shù)。2.14.2合并用藥記錄不全的例數(shù)

2.15* 偏離和/或違背方案情況偏離和/或違背方案應(yīng)有相關(guān)記錄和處理措施，應(yīng)與統(tǒng)計分析報告和總結(jié)報告相一致；偏離和/或違背方案的實際發(fā)生例數(shù)；2.15.3偏離和/或違背方案是否直接影響療效和安全性評價。

2.16 申報資料臨床試驗總結(jié)報告中完成臨床試驗的病例數(shù)與實際臨床試驗病例數(shù)一致。

2.17* 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與總結(jié)報告一致；數(shù)據(jù)鎖定后的修改應(yīng)有記錄并解釋。

2.18 統(tǒng)計分析報告與臨床試驗總結(jié)報告一致。15第十五頁，共24頁。臨床試驗核查標(biāo)準(zhǔn)3. 委托研究3.1 其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。4.其他4.1* 出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避檢查：拖延、限制、拒絕檢查人員進(jìn)入被檢查場所或者區(qū)域的，或者限制檢查時間的；無正當(dāng)理由不提供或者延遲提供與檢查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的；以聲稱相關(guān)人員不在、故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避檢查的。拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；其他不配合檢查的情形

4.2 其他需要說明的問題

16第十六頁，共24頁。核查組形成根據(jù)不同品種的特點(diǎn)，選取由臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理、實驗室檢測、藥物分析專業(yè)背景的人員組成核查組。核查組一般3-5人組成，根據(jù)核查工作需要可以請稽查人員和藥審中心臨床試驗審評人員參加核查工作。組長由藥化注冊司、核查中心或省局省中心具有豐富檢查經(jīng)驗的人員擔(dān)任。現(xiàn)場檢查實行組長負(fù)責(zé)制，負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)現(xiàn)場檢查，負(fù)責(zé)撰寫現(xiàn)場檢查報告。17第十七頁，共24頁。品種核查前準(zhǔn)備1.調(diào)閱藥審中心該品種的臨床試驗方案、統(tǒng)計分析報告、總結(jié)報告等相關(guān)申請資料。2.根據(jù)發(fā)現(xiàn)的真實性存疑的問題，圍繞真實性、一致性細(xì)化核查重點(diǎn)和分工，制定詳細(xì)的核查方案。3.擬定核查通知，于核查前3個工作日通知被核查單位和省局。4.準(zhǔn)備核查資料和相關(guān)設(shè)備。18第十八頁，共24頁?，F(xiàn)場核查的操作要點(diǎn)（1）專門制定了《藥物臨床試驗核查工作程序》。核查工作需要關(guān)注以下要點(diǎn)：1.核查過程中核查組應(yīng)詳細(xì)記錄核查時間、地點(diǎn)、現(xiàn)場狀況、發(fā)現(xiàn)的問題、詢問對象和內(nèi)容等。2.核查組在現(xiàn)場核查過程中要注重被核查單位提供的各類文件、資料的有效性、完整性和系統(tǒng)性。3.核查組可采用文件、記錄審查，試驗現(xiàn)場查看，詢問具體研究人員或要求其現(xiàn)場重復(fù)測試等方式來完成核查，必要時由稽查人員協(xié)助進(jìn)行筆錄和證據(jù)封存。19第十九頁，共24頁?，F(xiàn)場核查的操作要點(diǎn)（2）4.核查組應(yīng)認(rèn)真撰寫核查報告，內(nèi)容包括核查過程、內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)問題和核查結(jié)果。核查結(jié)果圍繞臨床試驗的真實性和申報資料與原始記錄的一致性進(jìn)行描述，詳細(xì)列出不合格項目問題清單，核查組和被核查單位負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)。