流行病學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)研究

流行病學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)研究第1頁/共123頁實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（ExperimentalEpidemiology）第2頁/共123頁

第一節(jié)

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)概述第3頁/共123頁一、基本原理

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（experimentalepidemiology）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的隨機(jī)方案，將受試者隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，對其人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤隨訪觀察這種處理的結(jié)果，比較分析兩組人群的結(jié)局及效應(yīng)上的差異，以評價處理因素效果的一種研究方法。第4頁/共123頁觀察：

對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”。實(shí)驗(yàn)：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。概念第5頁/共123頁研究人群試驗(yàn)組對照組發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病abcda/(a+b)c/(c+d)≠

隨機(jī)分組前瞻性追蹤比較人為干預(yù)第6頁/共123頁

二

發(fā)展簡史1919年實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

第7頁/共123頁

18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病第8頁/共123頁1955年

Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)

1979年前后中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）第9頁/共123頁三、基本特征◆屬于前瞻性研究◆研究對象均來自同一總體的抽樣人群，并嚴(yán)格按照隨機(jī)分配的原則分組◆設(shè)有平行的實(shí)驗(yàn)組和對照組以便結(jié)果的比較,采取盲法實(shí)驗(yàn)控制主觀影響◆對實(shí)驗(yàn)組施加由研究者所控制的干預(yù)措施◆結(jié)論可以驗(yàn)證因果假設(shè)

第10頁/共123頁四、主要用途◆可驗(yàn)證假設(shè)，常用于疾病流行因素和病因的研究?！粲糜谠u價疾病的防治效果。◆用于評價保健設(shè)施和保健工作?！粲糜谠u價某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。第11頁/共123頁五、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的分類（一）按研究對象的特點(diǎn)◆臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)：是以病人（個體）作為觀察單位進(jìn)行分組的實(shí)驗(yàn)研究方法?！衄F(xiàn)場試驗(yàn)(fieldtrial)：也叫人群預(yù)防試驗(yàn)是以尚未患病的人（個體）作為觀察單位，常用于某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核和評價?！羯鐓^(qū)干預(yù)試驗(yàn)(communitytrial)或社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進(jìn)行分組，常用于某種預(yù)防措施或方法的考核。第12頁/共123頁按研究對象或場所分第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—分類“

”第13頁/共123頁臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）

研究對象（病人）隨機(jī)分組隨訪隨訪臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖

研究對象（未患病者）隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)組）對照組實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)組）對照組主要類型有效無效有效無效有效有效無效無效現(xiàn)場試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖

第14頁/共123頁（二）按設(shè)計(jì)方法

◆隨機(jī)化對照試驗(yàn)：有對照組并且隨機(jī)分配研究對象，受控條件較好。◆類實(shí)驗(yàn)：有對照組沒有隨機(jī)分組，或完全沒有對照組，受控條件較差。第15頁/共123頁(三）按用途◆治療試驗(yàn)◆預(yù)防性試驗(yàn)◆病因驗(yàn)證◆保健試驗(yàn)第16頁/共123頁I期臨床試驗(yàn):臨床藥理學(xué)和人體安全性評價。II期臨床試驗(yàn)：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗(yàn)：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗(yàn)：批準(zhǔn)上市，長期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕見副作用第17頁/共123頁第一節(jié)現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備研究現(xiàn)場的確定研究三要素的確定與測量隨訪及效應(yīng)資料的收集第18頁/共123頁一.實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備研究目的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)研究結(jié)論假設(shè)的說明SpecificHypothesis書面方案A

WrittenProtocol妥善組織、監(jiān)控統(tǒng)計(jì)描述、假設(shè)檢驗(yàn)發(fā)表結(jié)果文獻(xiàn)檢索歷史及現(xiàn)狀第19頁/共123頁二.研究現(xiàn)場的確定4.具備實(shí)施干預(yù)、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群1.符合實(shí)驗(yàn)基本條件的人群有足夠數(shù)量人口相對穩(wěn)定，流動性較小依從性好、便于隨訪疫苗效果評價時，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū)2.預(yù)期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好管理機(jī)構(gòu)健全、基本設(shè)備完善適當(dāng)?shù)娜宋沫h(huán)境3.能從干預(yù)措施中獲得較大利益的人群對干預(yù)措施敏感干預(yù)措施不會導(dǎo)致傷害第20頁/共123頁篩選標(biāo)準(zhǔn)：用公認(rèn)、確切的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象易感年齡段人群近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措施合格性評價標(biāo)準(zhǔn)：(納入/排除

inclusion/exclusion)

對干預(yù)措施有禁忌癥者已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者有特殊處理（治療）需要者有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）因其它因素可能對措施效果造成明顯影響者

根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準(zhǔn)的人群三.研究三要素的確定與測量1.研究對象subject第21頁/共123頁實(shí)驗(yàn)組與對照組隨機(jī)的原則對照的原則隨機(jī)抽取研究對象隨機(jī)分配研究對象隨機(jī)對照（安慰劑）非隨機(jī)對照空白對照（測量、檢診機(jī)會?）歷史對照自身對照受試成員與研究人群的基本特征相同比較組成員對預(yù)期疾病事件的易感性可比比較組成員發(fā)生預(yù)期疾病事件的機(jī)會可比比較組成員接受的干預(yù)措施與隨訪程序相同第22頁/共123頁2.處理因素

treatment費(fèi)用效益比費(fèi)用效果比安全性評價：有效性評價：能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料不能導(dǎo)致感染或疾病無劇烈反應(yīng)或副作用經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：科學(xué)性評價：客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度可行性評價：實(shí)施條件、過程的可操作性可能監(jiān)控的程度第23頁/共123頁3.試驗(yàn)效應(yīng)

end-point(outcome)效應(yīng)指標(biāo)的確定：具備優(yōu)良的特性：與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷?。╆P(guān)聯(lián)性：能反映問題的實(shí)質(zhì)普遍性：能估計(jì)所有病例的變化正確性：靈敏，而且能被準(zhǔn)確的測量依從性：患者和醫(yī)生都容易接受主要效應(yīng)指標(biāo)

Primaryend-point

能反映干預(yù)措施的效應(yīng)特征確定樣本量確定統(tǒng)計(jì)分析方法第24頁/共123頁四.隨訪及效應(yīng)資料的收集1.對照觀察：2.盲法觀察：3.質(zhì)量控制：失訪Losstofollow-up表現(xiàn)：組間失訪率的差異組間失訪原因的不同后果：使原定樣本量減少降（低研究效率）組間樣本比例失調(diào)（引入新的偏倚）在研究者控制的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下對實(shí)驗(yàn)組和對照組進(jìn)行對等的隨訪和觀察測量根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和具體研究環(huán)境選用單盲或雙盲法標(biāo)準(zhǔn)化、均衡性、失訪、依從性、等第25頁/共123頁五.實(shí)驗(yàn)資料的歸納與分析基本特征的描述與均衡性檢驗(yàn)免疫學(xué)效果評價流行病學(xué)效果評價安全性評價第26頁/共123頁49090180+乙肝疫苗HBsAg(-)anti-HBs(-)Anti-HBc(-)GPT(-)肝病史(-)+安慰劑R90篩查0Anti-HBs陽轉(zhuǎn)率anti-HBsGMTHBV感染率毒副反應(yīng)免疫源性保護(hù)效果Anti-HBs陽轉(zhuǎn)率anti-HBsGMTHBV感染率案例：國產(chǎn)血源性乙肝疫苗現(xiàn)場評價研究1617124均衡性檢驗(yàn)第27頁/共123頁乙肝疫苗接種組與安慰劑對照組基本特征比較基本特征的描述與均衡性檢驗(yàn)第28頁/共123頁-抗體陽轉(zhuǎn)率-抗體平均水平（幾何均數(shù)）-抗體幾何平均滴度的增長倍數(shù)（4倍增長）95%CI：

2.免疫學(xué)評價第29頁/共123頁76名兒童流腦多糖菌苗免疫接種前、后的抗體滴度例第30頁/共123頁例免前1:

lg-10.7090=1:5.1253.8854/76=0.70901:

lg-11.4536=1:

28.42SD0lg=0.3395SD1lg=0.4595SE0lg=0.0389SE1lg=0.0527

lg-1{(1.4536–0.7090)±1.992×0.0655}免后110.4780/76=1.4536增長倍數(shù)=28.42/5.12=5.55（4.11~7.50）S(SE1lg-SE0lg)=

免前

免后

n7676∑flgX53.8843110.4780∑f(lgX)246.8501176.4352第31頁/共123頁抗體陽性率%隨訪時間（月）接種組抗體陽性率對照組抗體陽性率接種組抗體GMT對照組抗體GMTS/N抗體幾何平均滴度不同隨訪時間乙肝疫苗接種組與對照組的抗-HBs陽性率和GMT第32頁/共123頁①發(fā)病率的比較

率的95%C.I.

df=13.流行病學(xué)效果評價樣本量較?。?lt;200），則累積發(fā)病率人年發(fā)病率第33頁/共123頁不同隨訪時間乙肝疫苗接種組和對照組人群人年HBV感染率HBV感染率%隨訪時間（月）接種組對照組第34頁/共123頁P(yáng)R95%C.I.②保護(hù)率protectiverate,PR人群中受到疫苗保護(hù)而免于發(fā)病者所占的比重P1–接種組的發(fā)病率P0–對照組的發(fā)病率第35頁/共123頁③效果指數(shù)efficacy

index,EI是對照組的發(fā)病率相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率的倍數(shù)相對危險(xiǎn)性的倒數(shù)EI95%C.I.P1–接種組的發(fā)病率P0–對照組的發(fā)病率第36頁/共123頁第二節(jié)臨床試驗(yàn)

一定義二原理三基本類型四設(shè)計(jì)與實(shí)施第37頁/共123頁一定義(1)

臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)研究對象基本單位是病人個體。通常，研究者將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，給予實(shí)驗(yàn)組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室或物理檢查指標(biāo)，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評價干預(yù)措施的效果

第38頁/共123頁系指任何一種有病人（受試者）參加的、有計(jì)劃的試驗(yàn)，其目的是尋求在相同條件下，對未來病人的最適治療方法。是以病人為對象，以符合科學(xué)原則規(guī)定的方法來比較或評價某種醫(yī)學(xué)處理的效果及其臨床價值的一類實(shí)驗(yàn)性研究定義(2)第39頁/共123頁臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)的基本特征比較第40頁/共123頁

臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖二臨床試驗(yàn)原理研究對象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無效無效有效對照組

有效第41頁/共123頁臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)原則隨機(jī)的原則對照的原則盲法的原則重復(fù)的原則標(biāo)準(zhǔn)化的原則第42頁/共123頁三臨床試驗(yàn)基本類型：

隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗(yàn)

第43頁/共123頁臨床試驗(yàn)的主要類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）：是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的一種。將對象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，或多種比較組，分別接受試驗(yàn)措施和對照措施。對照組是產(chǎn)生試驗(yàn)組對象的總體人群的一個隨機(jī)樣本，代表性較好。但是，在實(shí)際的工作中完全隨機(jī)往往難以實(shí)現(xiàn)。第44頁/共123頁研究對象療效評定無效隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)（RCT)有效對照組試驗(yàn)組無效有效隨機(jī)分組試驗(yàn)組治療方案對照組治療方案治療結(jié)果治療結(jié)果結(jié)果變量測定第45頁/共123頁適用范圍

(1)用于臨床治療性或預(yù)防性研究，探討和比較某一新的治療措施對疾病的治療和預(yù)防的效果。

(2)當(dāng)所研究的因素被證明對人體確實(shí)沒有危險(xiǎn)性，但不能排除與疾病發(fā)生有關(guān)，隨機(jī)化同期對照試驗(yàn)可用于病因的研究。第46頁/共123頁I期臨床試驗(yàn):臨床藥理學(xué)和人體安全性評價。II期臨床試驗(yàn)：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗(yàn)：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗(yàn)：批準(zhǔn)上市，長期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕見副作用第47頁/共123頁隨機(jī)對照試驗(yàn)RCT優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1、隨機(jī)化分組：使治療組和對照組均衡可比2、所有的研究對象有完全等同的機(jī)會被分配到治療組或?qū)φ战M中去3、各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會均等地分配到治療組和對照組中。4、最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時有一定難度，對倫理學(xué)的要求更高第48頁/共123頁非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性第49頁/共123頁前后對照研究驗(yàn)和

交叉對照試驗(yàn)(Crossoverdesign)同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別第50頁/共123頁適用范圍主要用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。特點(diǎn)

(1)研究方向是前瞻性的，屬從“因”到“果”的研究。

(2)受試者自身前、后兩階段療效比較，可以排除個體差異。

第51頁/共123頁洗脫期（Washoutperiod）在前后兩個治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段第52頁/共123頁同組病人的前后對照試驗(yàn)6W2W6WA藥沖洗期B藥V0V6V8V14第53頁/共123頁交叉對照試驗(yàn)兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對照試驗(yàn):隨機(jī)方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個洗脫期第54頁/共123頁交叉對照試驗(yàn)(Crossoverdesign)A藥A藥B藥B藥6W2W6W沖洗期V0V6V8V14第55頁/共123頁優(yōu)點(diǎn)1、可比性較好

每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異2、適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病

如高血壓和高血脂等3、研究對象的人數(shù)可減少一半第56頁/共123頁缺點(diǎn)

1、應(yīng)用病種范圍受限2、需要有一個洗脫期3、每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制4、中途退出治療者結(jié)果不能分析第57頁/共123頁

研究實(shí)例

生脈飲對心肌左室功能和運(yùn)動耐量的影響。研究采用隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，試驗(yàn)期限為50天，分兩個階段，各20天?！跋疵撈凇奔磧蓚€階段間停藥10天。第58頁/共123頁

第一、第二階段分別服1、2號液，共研究了26例患者。測量指標(biāo)為階段開始前、后分別進(jìn)行M-UCC心功能測定。結(jié)束時，揭示1號液為生脈飲，2號液為安慰劑。第59頁/共123頁

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用生脈飲后心率、血壓與服用安慰劑無差異，但M-UCC檢測的各項(xiàng)心功能指標(biāo)則有明顯改變，而安慰劑組無變化。說明生脈飲能改善心肌功能。

第60頁/共123頁

四、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）、選擇研究人群

指符合研究要求條件的人群，包括實(shí)驗(yàn)組與對照組。

目標(biāo)人群(targetpopulation)，或靶人群，或參考人群(referencepopulation)：指打算將研究結(jié)果推論（外推）的總體人群。

實(shí)際人群(actualpopulation)：指符合研究對象標(biāo)準(zhǔn)的人群。

研究人群(studypopulation)：指符合研究對象標(biāo)準(zhǔn)的人群的一個樣本。

目標(biāo)人群實(shí)際人群研究人群第61頁/共123頁確定研究對象

選擇合適的研究對象，包括試驗(yàn)組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。第62頁/共123頁臨床試驗(yàn)研究對象的選擇應(yīng)有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者應(yīng)按順序盡量納入受試者應(yīng)能獲得健康效益知情同意書第63頁/共123頁選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預(yù)措施有效的對象選擇干預(yù)對其無害的對象選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對象選擇依從性好的人群

所有研究對象對研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。第64頁/共123頁例1干擾素噴霧劑治療呼吸道病毒感染的治療效果評價試驗(yàn)研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生急性呼吸道病毒感染病人，有血清學(xué)診斷結(jié)果，知情同意，自愿參加。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：非呼吸道病毒感染病人，有干擾素過敏史的人，患有腫瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕婦及哺乳期婦女。第65頁/共123頁例2呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評價診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)：

胃鏡證實(shí)為活動性潰瘍排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.胃手術(shù)后吻合口潰瘍；

2.伴有嚴(yán)重肝??；

3.伴有胃癌；

4.對呋喃唑酮過敏。第66頁/共123頁選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗(yàn)需要由幾個獨(dú)立的臨床中心合作進(jìn)行，這類臨床試驗(yàn)被稱為“多中心臨床試驗(yàn)”。第67頁/共123頁（二）、樣本含量的估計(jì)◆干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率◆一類錯誤的概率：α=0.05◆把握度：1–β=0.80◆單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)◆研究對象的分組第68頁/共123頁（三）、隨機(jī)化分組◆隨機(jī)化(random)：就是使每個受試者進(jìn)入各組的機(jī)會或概率相等。◆目的：防止對研究對象的選擇或分組分配時人為主觀因素的干擾。因此，隨機(jī)不是隨意，更不是隨便。第69頁/共123頁隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：

醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個病人將分配到哪一組

根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法第70頁/共123頁方法：簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化整群隨機(jī)化第71頁/共123頁簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）

將研究對象按照個人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實(shí)驗(yàn)組和對照組）、抽簽、使用隨機(jī)數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對象順序號、身份證號、病歷卡號、工號、學(xué)號等）交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組中去。

優(yōu)點(diǎn)：是簡單易行，隨時可用，不需要專門工具.

缺點(diǎn)：是要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號.

因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。

第72頁/共123頁例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：

研究對象編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）第73頁/共123頁中華傳染病雜志1997;15(4):214氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性尿道感染的臨床研究第74頁/共123頁分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對象分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）和乙（對照組）。

優(yōu)點(diǎn)：增加處理組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率

缺點(diǎn)：分組前也需要有一個完整的研究對象名單，具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)第75頁/共123頁

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。

共計(jì)分成18層第76頁/共123頁≥0.5≥6m<

6m<

0.5≥6m<

6m隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB≥0.5≥6m<

6m<

0.5≥6m<

6m隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB隨機(jī)分組AB研究對象非風(fēng)濕性風(fēng)濕性慢性心房纖顫復(fù)律后用抗心律失常藥物維持治療

的隨機(jī)對照研究病程心胸比病因第77頁/共123頁整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個家庭、一個學(xué)校、一個醫(yī)院、一個村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。這種方法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。

優(yōu)點(diǎn)：在實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查

缺點(diǎn)：抽樣誤差較大，分析工作量也大第78頁/共123頁區(qū)組隨機(jī)化優(yōu)點(diǎn)：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半

方法：第79頁/共123頁（四）、設(shè)立對照的原則◆對照（controlling）：就是設(shè)立條件相同及診斷一致的一組對象，接受某種與實(shí)驗(yàn)組不一樣的實(shí)驗(yàn)措施。◆目的：抵消非實(shí)驗(yàn)因素的干擾和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說服力。第80頁/共123頁

原因：

不能預(yù)知的結(jié)局

霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

潛在的未知因素的影響

第81頁/共123頁⑴不能預(yù)知的結(jié)局人類生物學(xué)因素一般特征人體免疫狀態(tài)人體遺傳因素人體的精神心理狀態(tài)由于上述因素在個體間存在廣泛的差異性，使結(jié)局具有不確定性。第82頁/共123頁⑵霍桑效應(yīng)指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。正面效應(yīng)負(fù)面效應(yīng)第83頁/共123頁⑶安慰劑效應(yīng)某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感受的改善情況作為干預(yù)措施評價指標(biāo)時，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。第84頁/共123頁⑷潛在的未知因素的影響

受人類的知識局限性影響，還存在一些我們尚未認(rèn)識的影響干預(yù)效應(yīng)的因素。第85頁/共123頁2、設(shè)立對照的方式⑴安慰劑對照⑵隨機(jī)對照⑶非隨機(jī)對照⑷歷史性對照⑸交叉設(shè)計(jì)對照⑹自身對照第86頁/共123頁(1)安慰劑對照安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）第87頁/共123頁⑵隨機(jī)對照將研究對象按隨機(jī)化方法分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。優(yōu)點(diǎn)：兩組可比性好消除選擇性偏倚作卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，而不作校正缺點(diǎn)：所需樣本較大，醫(yī)德問題第88頁/共123頁⑶非隨機(jī)對照是研究者不按隨機(jī)的方法選擇對照，而是由醫(yī)生分配，或按不同醫(yī)院加以分組，即指定一家醫(yī)院作為實(shí)驗(yàn)組，別一醫(yī)院作為對照組，然后比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)：方便易行，易為病人和醫(yī)生接受；缺點(diǎn)：不同醫(yī)院收治的病人在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。第89頁/共123頁⑷歷史性對照此型對照是一組患者（實(shí)驗(yàn)組）接受新療法，將其療效與以前某個時期用某種方法治療的同類型病人的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對照研究。優(yōu)點(diǎn)：易為患者接受、省錢省時，符合醫(yī)德；缺點(diǎn)：可比性差、可靠性問題第90頁/共123頁⑸交叉設(shè)計(jì)對照將整個試驗(yàn)分為兩個階段，先將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)的第一階段實(shí)驗(yàn)組接受治療，對照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者應(yīng)停藥一段時間進(jìn)行洗脫。之后進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)，兩組對換。這種設(shè)計(jì)不僅有時間對照，而且有自身對照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實(shí)驗(yàn)效率，減少實(shí)驗(yàn)樣本量。第91頁/共123頁(6)標(biāo)準(zhǔn)對照“陽性對照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物

第92頁/共123頁（五）、盲法的原則

1.盲法（blinding)：如果實(shí)驗(yàn)的研究者或受試者都不知道實(shí)驗(yàn)對象分配的所在組，接受的是實(shí)驗(yàn)措施還是對照措施，這種方法稱為盲法。

2.目的：為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀性偏見。

第93頁/共123頁臨床試驗(yàn)可以在四個水平上設(shè)盲研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評定的研究人員第94頁/共123頁非盲(開放的)臨床試驗(yàn)患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳第95頁/共123頁單盲（singleblind）

只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗(yàn)組還是對照組。

優(yōu)點(diǎn)：研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障

缺點(diǎn)：避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對照組的處理不均衡雙盲（doubleblind）

研究對象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來安排和控制全部試驗(yàn)。

優(yōu)點(diǎn)：可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚

缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理三盲（tripleblind）

研究者、研究對象、負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員都不了解分組情況，較好地避免了偏倚。

優(yōu)缺基本上同雙盲，從理論上講該法更合理，但實(shí)際實(shí)施起來很困難第96頁/共123頁臨床實(shí)驗(yàn)的盲法第97頁/共123頁單盲(singleblind)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則

第98頁/共123頁雙盲(doubleblind)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則

第99頁/共123頁三盲(tripleblind)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則第100頁/共123頁開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則

第101頁/共123頁盲法的實(shí)施用盲法對受試者隨機(jī)編碼，隨機(jī)分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準(zhǔn)備應(yīng)急信件分次揭盲：第一次：實(shí)驗(yàn)中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報(bào)告形成后，公布處理內(nèi)容第102頁/共123頁(五）實(shí)施過程注意事項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究三要素的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化Standardization測量與隨訪過程的標(biāo)準(zhǔn)化研究對象的選擇研究因素的規(guī)定研究效應(yīng)的判斷Accurate,ObjectiveRigorous,Feasible第103頁/共123頁受試者受益的原則受使者知情同意的原則（簽署知情同意書）研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn):

第104頁/共123頁

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察診斷標(biāo)準(zhǔn):1.月經(jīng)過多,經(jīng)期延長或不規(guī)則出血伴不同程度的貧血2.婦科檢查子宮增大、質(zhì)硬、表面不規(guī)則3.B超檢查子宮實(shí)質(zhì)性包塊4.診斷性刮宮時宮腔內(nèi)凹凸感

劃入標(biāo)準(zhǔn):1.診斷為子宮肌瘤,體積＜孕2月,定為保守性治療者2.B超檢查瘤體直徑＜6cm，未提示變性者3.能堅(jiān)持復(fù)查、隨訪者(保證資料的完整性)

排除標(biāo)準(zhǔn):1.瘤體直徑≥6cm需手術(shù)治療者2.月經(jīng)淋漓不凈,中度以上貧血,需手術(shù)治療者3.PRL＞150ng／ml，疑為垂體腺瘤者4.陰道不規(guī)則出血,疑為子宮體癌者5.近期內(nèi)服用過避孕藥或雌、孕激素者第105頁/共123頁受試因素的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)藥物配方依從性給藥計(jì)劃毒副作用輔助治療與護(hù)理給藥途徑藥物的包裝與分發(fā)給藥劑量給藥次數(shù)治療期限第106頁/共123頁治療方案:月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程停用一周，繼續(xù)第二療程，共6個療程

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察第107頁/共123頁簡便但可能損失大量細(xì)節(jié)信息，影響研究的效率定性療效

qualitativeresponses兩級分類多級分類有效（無效）；緩解（未緩解）淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的化療完全緩解：部分緩解：無變化：病情進(jìn)展：淋巴瘤：四周以內(nèi)所有腫塊消失心肌梗塞：存活一年以上高血壓：四周以內(nèi)血壓降至160/90以下肺結(jié)核：X線檢查有明顯改善病灶完全消失病灶總面積有50%縮小，無新病灶出現(xiàn)病灶總面積縮小不足50%，或增大不足25%病灶總面積增大25%，或有新病灶出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn):第108頁/共123頁能充分利用實(shí)測信息，準(zhǔn)確性高應(yīng)盡可能與基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較：差值=治療后-治療前比值=治療后/治療前定量療效

quantitativeresponses復(fù)發(fā)時間

timeofrelapse從實(shí)施治療開始到某一特定事件出現(xiàn)的時間易受失訪偏倚的影響屬存活數(shù)據(jù)，須用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行處理第109頁/共123頁篩檢指標(biāo):復(fù)查內(nèi)診、Ｂ超并測定血清PRL水平篩檢時間:服藥后一、三、六個療程后療效判斷:1.顯效月經(jīng)量恢復(fù)正常,PRL降至正常水平瘤體直徑縮小2厘米以上2.有效月經(jīng)量較前減少,血清PRL接近正常瘤體直徑縮小不到2厘米3.無效月經(jīng)量及PRL無明顯下降瘤體直徑無縮小,甚至增大

毒副反應(yīng):

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察第110頁/共123頁五、實(shí)驗(yàn)效果的主要評價指標(biāo)評價指標(biāo)選擇的基本原則

1.不但用定性指標(biāo)并盡可能用客觀的定量指標(biāo)2.測定方法有較高的真實(shí)性和可靠性3.要易于觀察和測量，且易為受試者所接受