從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療

從羅馬IV標準角度分析腸易激綜合征的藥物治療現(xiàn)狀鄒多武第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療討論的問題羅馬IV對IBS診斷標準的修訂及其意義根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機制的治療策略從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療功能性腸病（FBD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology2016從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療腸易激綜合征(IBS)

是臨床常見的功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（1）：83-88。從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療IBS的羅馬IV診斷標準LacyBEetal.Gastroenterology,2016;150:1393–1407.反復發(fā)作的腹痛，過去3個月內(nèi)每周發(fā)作至少1天,伴有以下兩項或兩項以上：與排便有關(guān)發(fā)作伴隨排便頻率的改變發(fā)作伴隨大便性狀的改變在診斷之前癥狀出現(xiàn)至少6個月，且近3個月癥狀必須符合診斷標準從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療腹部不適的含義是什么?腹部不適=腹痛?只是性質(zhì)與程度的差異?從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療腹部不適

不同文化背景理解不同

容易造成混亂

非特異性Spiegelet.al.AlPharmTher2010123例IBS患者調(diào)查:腹部不適≠腹痛腹部不適=腹脹/腹部膨隆,飽脹,腸鳴

排便不盡感,排便急迫,…腹部不適的含義是什么?從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療RomeIII及RomeIV標準診斷IBS的差異Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及RomeIV標準診斷IBS的差異從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療IBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療RomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對羅馬IIIIBS分型的影響

Palssonetal.DDW2016從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.羅馬III對IBS診斷從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”羅馬IV對IBS診斷從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療IBS常與FC及FD重疊Fordetal.AlimentPharmacolTher2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療FBDs為一組疾病相互重疊腹脹便秘腹瀉腹痛腹部膨脹IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol2012從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療FBD相互轉(zhuǎn)換隨自然病程、治療反應或兩者共同作用轉(zhuǎn)換IBSFDrFCFAB/DC?D從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療12monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterol2010FC與IBS-C隨病程轉(zhuǎn)換FC(n=195)從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸排便習慣改變腹痛腹脹腹部不適MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016,18:1-9.IBS的病理生理從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療羅馬IV中IBS的診治目的和原則從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療羅馬IV中IBS的治療策略羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學出版社，2016IBS癥狀識別主要癥狀建立良好的醫(yī)患關(guān)系，調(diào)整飲食和生活方式的建議作用于外周的藥物作用于全身的藥物微生態(tài)/免疫調(diào)節(jié)補充和替代治療IBS-C補充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-Dμ-阿片受體拮抗劑膽汁酸結(jié)合樹脂IBS-C5-HT4受體激動劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動力學療法放松療法從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-飲食治療措施：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麩質(zhì)低FODMAP可能機制：結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)物/產(chǎn)氣腸腔膨脹/腸動力改變改變小腸內(nèi)的滲透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療FODMAPs食物的作用可發(fā)酵的橄欖油、單糖、雙糖、多元醇

果糖含量超過葡萄糖的水果蘋果,桃子,西瓜含有果聚糖的食物洋蔥,小蔥,蘆筍,洋薊小麥制品面包,面條,麥片,餅,餅干含山梨醇、乳糖的食物

含棉籽糖的食物豆類,小扁豆,卷心菜,抱子甘藍Eswaran&Chey,GIClNorthAm2011;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol2008;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol2010;25:252

從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療StaudacherHMetal.JHumNutrDiet.2011;24(5):487-495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善的患者百分比%8649498261855087從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀HalmosetalGastroenterology2014;146:67-75腹脹腹痛從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動/傳送-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-胃腸動力治療措施：糾正胃腸動力

－解痙劑

－5HT受體拮抗劑

－鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑可能機制：胃腸動力改變，蠕動/食物傳送加快(腹瀉)或減慢(便秘)平滑肌痙攣，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療解痙劑類藥物解痙劑包括抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀2011Cochrane結(jié)果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀一些IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者JAMAMarch3,2015Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2011;(8):CD003460.)71從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼

雙環(huán)胺

東莨菪堿

西托溴胺

奧替溴銨直接平滑肌松弛劑

美貝維林

薄荷油鈣通道阻斷劑

奧替溴銨

匹維溴銨速激肽拮抗劑

奧替溴銨從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療奧替溴銨：同時具有三重作用機制拮抗NK2受體,降低內(nèi)臟高敏感性阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2014,Vol.7(4)156-166從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動力異常及降低腸道敏感性從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2001Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mgtid口服7天從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療AlimentPharmacolTher2001;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療治療IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑Elobixibat（研發(fā)中）

-回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動劑治療IBS-D阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）

-5TH3受體拮抗劑雷莫司瓊（Ramosetron）

-選擇性5TH3受體拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受體阻滯劑阿片受體藥物用于治療IBS的胃腸動力藥從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA批準用于IBS-C的治療利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑，可刺激胃腸分泌及傳送在動物試驗中，利那洛肽還具有調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的作用從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療FDA標準的IBS-C終點:腹痛下降≥30%，同一周內(nèi)相比基線CSBM1次或1次以上，且12周內(nèi)至少維持6周CSBM:完全自發(fā)排便P<0.0001利那洛肽治療IBS-C的療效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24利那洛肽組（n＝405）

－290ug，1次/日×12w安慰劑組n＝395從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療利那洛肽：增加IBS-C排便次數(shù)RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24排便次數(shù)改變從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24腹痛加重幾率從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療魯比前列酮（Lubiprostone）魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進胃腸道氯離子分泌還可通過前列腺E1受體促進平滑肌收縮，促進胃腸運動通過促進胃腸分泌和平滑肌運動，加快腸內(nèi)容物的傳送，緩解便秘癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41相對基線的平均改變值從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療阿洛司瓊（Alosetron）體內(nèi)95％的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運動及內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)；阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭議；2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS患者（劑量0.5mg）上市后評估（28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療阿洛司瓊治療IBS-D的療效從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施：非吸收抗生素微生態(tài)制劑/益生菌可能機制：腸道微生物及其產(chǎn)物與腸壁中的免疫及神經(jīng)末梢有密切聯(lián)系通過腦腸軸及免疫激活導致滲透性、神經(jīng)敏感性及胃腸動力改變MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療益生菌/抗生素制劑治療IBS療效

益生菌23個隨機對照臨床試驗，2575例病例匯總結(jié)果顯示：

益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6個RCT試驗，1916例病例匯總分析結(jié)果：

利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2014;109(suppl1):S2-S26.)59從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療Rifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療Rifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療利福昔明（Rifaximin）廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收獲FDA批準（2015），用于治療IBS-D劑量：400mgbid-550mgtid治療2周后，可顯著改善IBS的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數(shù)周安全性高，不良反應與安慰劑相當PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2011Jan6;364(1):22-32.從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施：抗炎治療穩(wěn)定肥大細胞膜細胞因子制劑可能機制：由于腸內(nèi)容物（菌群、感染、食物）等改變及免疫激活，導致腸道炎癥浸潤炎性細胞及釋放的介質(zhì)可導致通透性增高及腸道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療有效患者百分比％治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪的療效與安慰劑相當BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2016;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝185從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療美沙拉嗪降低IBS炎癥級別類胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2009;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology2008(Abstr.)*從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療酮替芬（肥大細胞穩(wěn)定劑）改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛直腸不適的閾值內(nèi)臟高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS嚴重腹痛的患者比例P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut2010;59:1213-21

相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量

但其作用機制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?)從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略—精神心理治療措施：抗抑郁制劑催眠療法可能機制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛感受、情感都有作用通過腦腸軸，神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接調(diào)節(jié)胃腸動力MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療抗抑郁制劑對中重度IBS病人，緩解腹痛、改