免疫抑制劑作用機(jī)制

免疫抑制劑的臨床應(yīng)用整理ppt目錄免疫抑制劑概述糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺來氟米特嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環(huán)孢素A

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X線照射抗T細(xì)胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史免疫反應(yīng)的3條信號通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R細(xì)胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細(xì)胞免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn)常見免疫抑制劑簡要分類糖皮質(zhì)激素小分子藥物

免疫親和素結(jié)合藥物

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑

環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，ISA247FKBP12結(jié)合藥物：FK506，緩釋劑FK506

雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑：西羅莫司，依維莫司

核苷酸合成抑制劑

嘌呤合成（IMPDH）抑制劑：MMF，腸衣霉酚酸，咪唑立賓

嘧啶合成（DHODH）抑制劑：來氟米特，F(xiàn)K778抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑：FTY720蛋白質(zhì)藥物

清除性抗體（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞或者兩者兼清除）

多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白

鼠源性抗CD-3抗體（莫羅單抗—CD3）

人源化抗CD52抗體（阿侖單抗）B細(xì)胞耗竭性抗CD-20單克隆抗體(利妥昔單抗)

非清除性抗體和嵌合蛋白

人源化/嵌合的單克隆抗CD25抗體（達(dá)珠單抗，巴利昔單抗）

自然粘合屬性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)

靜脈注射丙種球蛋白非生物制劑1.免疫親合素結(jié)合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)1.抗體類（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞）

a)多克隆抗淋巴細(xì)胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細(xì)胞因子及其受體

IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受體生物制劑糖皮質(zhì)激素

（Glucocorticoid）整理ppt免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎概念糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有21個碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。藥理作用生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。

糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進(jìn)分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝的影響脂肪√促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對代謝的影響允許作用有些激素并不能直接作用于器官、組織或細(xì)胞而產(chǎn)生生理作用，但是它的存在卻為另一種激素的生理學(xué)效應(yīng)創(chuàng)造了條件（即對另一激素起支持作用）。糖皮質(zhì)激素本身對血管平滑肌沒有收縮作用，只有在糖皮質(zhì)激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發(fā)揮它對心血管的作用。抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化；降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。抗炎作用T細(xì)胞√引起T細(xì)胞減少

T細(xì)胞再分布至骨髓促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡√抑制T細(xì)胞的抗原遞呈

抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達(dá)√抑制T細(xì)胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；對B細(xì)胞的作用相對較弱糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無相關(guān)性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松

112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff作用機(jī)制小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。1.基因調(diào)控途徑（經(jīng)典途徑）糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體（GC-cGR）直接途徑與DNA上的糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元（GRE）結(jié)合，啟動或抑制相應(yīng)基因的mRNA轉(zhuǎn)錄。抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA轉(zhuǎn)錄，啟動IκB（抑制NF-κB活化）mRNA轉(zhuǎn)錄。間接途徑與其他核轉(zhuǎn)錄因子相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。發(fā)揮作用緩慢而持久。潑尼松10-12mol/L2.GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用GRα是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的主要受體，平素GRα與熱休克蛋白等胞漿蛋白結(jié)合成復(fù)合物，以非活化狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中；胞漿蛋白包括蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些激酶；大劑量時發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制。潑尼松10-9mol/L，>200mg/d3.細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)

大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效大量糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等脂膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+濃度，阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。潑尼松10-4mol/L4.大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體正常情況下，GC與糖皮質(zhì)激素高親和力受體（GRH）結(jié)合發(fā)揮生理和應(yīng)激作用；病理情況下，GRH減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低，大劑量GC通過低親和力受體（GRL）發(fā)揮作用。①糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；②糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。藥代動力學(xué)正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素種類內(nèi)源性不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn)氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松1.C6甲基化，親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；肝臟疾病時使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多；只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。4.與受體的親和力最高；糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。@6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加；@潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時有效血藥濃度下降。7.根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。@8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。甲潑尼龍的作用特點(diǎn)劑量(mg)游離部分AUC/總劑量AUC血漿蛋白結(jié)合率藥物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10藥物清除百分比%時間(天)潑尼松龍甲潑尼龍注意事項(xiàng)以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素：活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術(shù)。以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等）嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點(diǎn)最高，凌晨4-5點(diǎn)最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最小；糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。清晨頓服的優(yōu)點(diǎn)和理論依據(jù)激素治療反應(yīng)的判斷激素敏感足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效時間延長到16周。激素抵抗使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無效。激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。副作用皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；臨床應(yīng)用1.腎小球疾病原發(fā)性腎小球疾病(微小病變腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病和系膜增殖性腎炎、新月體腎炎）繼發(fā)性腎小球疾病(狼瘡腎炎、系統(tǒng)性血管炎、紫癜性腎炎)2.腎小管-間質(zhì)疾病小管間質(zhì)性腎炎

環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）整理ppt概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價結(jié)合——烷化反應(yīng)。結(jié)構(gòu)式氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國人在運(yùn)送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。概述20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應(yīng)用。作用機(jī)制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對細(xì)胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞和體液免疫。環(huán)磷酰胺活化代謝過程環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺

醛磷酰胺磷酰胺氮芥

丙烯醛羥基磷酰胺毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。累計(jì)劑量超過80g。治療期間需每月監(jiān)測尿常規(guī)，停藥后需每3-6個月監(jiān)測尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應(yīng)及時行膀胱鏡檢查。毒副作用骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；用藥時應(yīng)每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，WBC＜3.0×109/L時應(yīng)調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。臨床應(yīng)用口服療法2-3mg/kg/d，服用8-12周；適用于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征患者。靜脈療法0.5-1.0g/m2/次，1/月×6-9月，總量＜12g；適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、血管炎及膜性腎病。靜脈用藥毒副作用小，但維持緩解期復(fù)發(fā)率高；靜脈應(yīng)用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃腸道癥狀較重。腎功能不全根據(jù)GFR調(diào)整劑量，10-50ml/min時劑量為正常量的75%，<10ml/min劑量減半。1.兒童患者，KDIGO推薦CTX或氮芥用于RF-SSNS（1B）和SD-SSNS（2C）；2.成人患者，建議采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治療4-8周（2C）；或CNI治療（2C）（CsA3-5mg/kg/d或Tac0.05-0.1mg/kg/d）。復(fù)發(fā)或激素依賴（FR/SD）-FSGS低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后

IMN前瞻性隊(duì)列研究：103例IMN日本人

，平均隨訪期8.5年；

環(huán)磷酰胺（50mg/d3個月，25mg/d3個月，累計(jì)劑量8.3±3.9g）潑尼松龍（第1周30mg/d，逐漸減量，治療2年）90例（占87.4%）尿蛋白<1g/d；78例（占75.7%）完全緩解。Long-termoutcomesofidiopathicmembranousnephropathyinJapanesepatientstreatedwithlow-doseCyclophosphamideandPrednisolone;NephrolDialTransplant(2009)24:3082–3088.累計(jì)緩解率低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后

IMN緩解之后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)之后再緩解率較高本研究中CTX副作用發(fā)生率（21%）較低，僅2例患者退出治療。隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長期療效的影響IMNArandomized,controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2007,(6):1899-904.例數(shù)10年CR10年P(guān)R1年緩解率10年緩解率緩解復(fù)發(fā)率10年非透析治療比例CTX+H4715191530（63.8%）8（23.5%）89%對照組46511512（26.1%）4（25.0%）65%短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效改善對IMN長期緩解率及保護(hù)腎功能前瞻性研究、隨機(jī)對照試驗(yàn)，平均隨訪10年。CTX+激素：47例，靜脈甲潑尼龍1g/d×3d；口服激素0.5mg/kg/d,1、3、5月，口服CTX2mg/kg/d

2、4、6月。對照組：46例，限鹽、利尿劑、ACEI/ARB。對照組CTX+HCTX+H對照組p=0.016p=0.0006無透析存活可能性(%)未達(dá)終點(diǎn)的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001時間(年)獲得CR可能性(%)獲得緩解的可能性(%)時間(年)時間(年)時間(年)支持治療n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者為期10年的隨機(jī)對照研究隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長期療效的影響IMN短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效增加IMN緩解率、減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。免疫抑制劑治療IMN證據(jù)IMN環(huán)磷酰胺+激素方案仍是目前治療特發(fā)性膜性腎病的最佳方案！來氟米特（Leflunomide）

整理ppt概述新型免疫抑制劑嘧啶拮抗劑屬于異噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植作用機(jī)制丙二酸次氮酰胺（A771726）來氟米特1.阻斷嘧啶從頭合成選擇性抑制二氫乳酸脫氫酶(DHODH)活性,抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞性和體液性免疫反應(yīng)；抑制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，使活化淋巴細(xì)胞停留在G1期和S期。二氫乳酸脫氫酶是嘧啶從頭合成的限速酶.2.抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程抑制T、B淋巴細(xì)胞的TCR和BCR相關(guān)酪氨酸激酶活性，及多種細(xì)胞因子/生長因子受體的酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)。3.抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化抑制IκB降解,使活化淋巴細(xì)胞中NF-κB處于抑制狀態(tài)；抑制NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移,使已活化的NF-κB無法發(fā)揮作用。4.調(diào)節(jié)Th淋巴細(xì)胞亞群分化抑制Th1生成，體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞比例發(fā)生變化；免疫調(diào)節(jié)作用為主的Th2淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢。5.其他抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞附壁及向毛細(xì)血管外游走。抑制TGF-β1表達(dá)，減輕間質(zhì)纖維化。抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能。抗病毒，干擾病毒包膜或核衣殼的合成及組裝。LeflunomideNF－κB嘧啶核苷酪氨酸激酶

表達(dá)相關(guān)基因

cellcycleTh0Th2Th1Ag-MHCsignalingIL2-Rsignaling藥物動力學(xué)約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無關(guān)；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726；99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天；排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。副作用胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽性者慎用骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗妊娠和婦女禁用藥物相互作用可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加A771726水平達(dá)40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。臨床應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最初3天予負(fù)荷劑量50mg/d,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。來氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus;Lupus;August2004.601-604來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，12例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持；對照組：6例，安慰劑。隨訪時間6個月狼瘡活動指數(shù)輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。LN來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效抗雙鏈DNAMP劑量蛋白尿補(bǔ)體C3Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644來氟米特對增殖性狼瘡性腎炎治療的療效一項(xiàng)全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

潑尼松0.8mg/kg/d4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量；隨訪時間6個月。來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。兩組在狼瘡活動指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。重復(fù)活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。來氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。LN嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）整理ppt概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；1995年美國FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。作用機(jī)制嗎替麥考酚酸酯

MMF霉酚酸

MPA作用機(jī)制嘌呤核苷酸從頭合成途徑高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖。在淋巴細(xì)胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。作用機(jī)制作用機(jī)制作用機(jī)制霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制藥物動力學(xué)在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA；97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：1小時達(dá)峰值，8-12小時第二個峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。肝腸循環(huán)副作用胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。用藥原則成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。藥物相互作用MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。臨床應(yīng)用MMF用于IgA腎?。孩倬徛M(jìn)展型（病理以活動性病變?yōu)橹鳎虻鞍住?g/d、腎功能損害、高血壓）②快速進(jìn)展型（病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，療效與CTX相當(dāng)，但副作用小。長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后隨機(jī)對照研究，40例患者隨機(jī)分為2組MMF組：20例，MMF1.5-2.0g/d對照組：

20例，ACEI/ARB隨訪時間6年香港UnitedChristianHospital－RCT研究MMF組患者未進(jìn)行透析患者生存率顯著高于對照組MMF組患者未達(dá)肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率顯著高于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549IgA長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后MMF組尿蛋白明顯低于對照組MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549霉酚酸酯治療IMN的療效評價完全緩解部分緩解P＞0.5P＞0.5P＞0.5單用霉酚酸酯不能顯著提高蛋白尿的早期緩解率，亦不能降低蛋白尿46例患者隨機(jī)分為2組MMF組：19例，MMF2.0g/d+ACEI對照組：

17例，ACEI隨訪時間1年MycophenolateMofetilMonotherapyinMembranousNephropathy:A1-YearRandomizedControlledTrial；AmericanJournalofKidneyDisease2008,52,699-705IMN霉酚酸酯治療IMN的療效評價MMF聯(lián)合MP方案對IMN合并NS的早期緩解率并不優(yōu)于CTX+MP，且復(fù)發(fā)率較高M(jìn)ycophenolateMofetilinIdiopathicMembranousNephropathy:AClinicalTrialWithComparisontoaHistoricControlGroupTreatedWithCyclophosphamide;

AmericanJournalofKidneyDiseases,2007,50,248-25664例患者隨機(jī)分為2組MMF組：32例，MMF1gbid12個月；CP組：32例，CP1.5mg/kg/d12個月；隨訪時間1年IMN霉酚酸酯治療IMN的療效評價作者來源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復(fù)發(fā)：28.6%對照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無效的；小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)。ChanTMetal.Nephrology(Carlton).2007Dec;12(6):576-81.DussolBetal.AmJKidneyDis.2008Oct;52(4):699-705.IMNMMF對增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效Mycophenolatemofetilasmaintenancetherapyforproliferativelupusnephritis:along-termobservationalprospectivestudy.ArthritisResearch&Therapy2010,12尿蛋白下降明顯腎功能較穩(wěn)定隨訪結(jié)束時58%達(dá)到CR，73%達(dá)到緩解，12%（4/12）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)33名增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）誘導(dǎo)期：IVCTX（1g/m2.月）聯(lián)合甲強(qiáng)龍（1g/次.月）治療5-7月；

維持期：MMF2g/天平均治療29月(9-71月)

LNMMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝++++++抑制淋巴細(xì)胞核酸代謝非選擇性選擇性骨髓抑制++肝損害++-感染+++抑制血管增殖-++抑制細(xì)胞黏附分子-++抑制血管炎-++

親免素結(jié)合劑

（immunophilinbindingagents）整理ppt概述親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：①親環(huán)素—環(huán)孢素A；②FK506結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。概述環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點(diǎn)。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點(diǎn)。*在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)，Ca2+依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制。Cn是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子。作用機(jī)制作用機(jī)制CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結(jié)合形成復(fù)合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，抑制活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核，影響IL-2轉(zhuǎn)錄，減少IL-2產(chǎn)生。作用機(jī)制1.特異性地抑制輔助T淋巴細(xì)胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，并促進(jìn)其增殖；2.抑制B淋巴細(xì)胞的活性，減少抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1。作用機(jī)制CalcineurinInhibitorCNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用CNI的抗蛋白尿作用并非通過抑制NF-AT信號通路阻斷T細(xì)胞活化，而是直接作用于足細(xì)胞，抑制足細(xì)胞上CaN過度活化介導(dǎo)的細(xì)胞骨架分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)。

TheactincytoskeletonofkidneypodocytesisadirecttargetoftheantiproteinuriceffectofcyclosporineA

NatureMedicine2008,14(9):931CNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用CNI使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，降低蛋白尿。他克莫司對腎臟的非免疫作用機(jī)制：瞬時受體電位陽離子通道6（TRPC6）TRPC6是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子；TRPC6功能異常是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，是導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的重要因素，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病。FK506能與TRPC6結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用足細(xì)胞膠原IV層粘連蛋白腎小球基底膜CNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用TRPC62007YoungInvestigatorAward:TRP‘ingintoaneweraforglomerulardisease;MichelleP.JAmSocNephrol2008;19:1071-1075FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。IL-10免疫制劑作用*活化IL-2非依賴性T細(xì)胞的活性;*提高B細(xì)胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+

T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性。IL-10在急性排異反應(yīng)中的作用*急性排異腎組織中IL-10表達(dá)增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應(yīng)，而用IL-10抗體則能明顯延長移植物的存活時間。IL-10在狼瘡性腎炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌細(xì)胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動時，血清中IL-10水平明顯增高;*動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預(yù)防SLE的發(fā)生。TGF-β在腎臟纖維化中的作用*TGF-β增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，減少其正常降解。

基底膜成分（Ⅳ型膠原、硫酸肝素）間質(zhì)基質(zhì)成分（ⅠⅢ型膠原、纖連蛋白）*TGF-β促進(jìn)ECM積聚通過激活基質(zhì)降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基質(zhì)降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長。對腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，TGF-β具有雙重作用，高濃度是抑制細(xì)胞增殖，低濃度時促進(jìn)細(xì)胞增生。*TGF-β誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌成纖維細(xì)胞。吸收藥代動力學(xué)經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時FK506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值。葡萄柚汁可增加CNI的吸收。脂溶性每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用達(dá)到最大吸收。CsAFK506分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小時。

代謝均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，肝功能不全者需調(diào)整劑量。細(xì)胞色素P4503A強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細(xì)菌/真菌/病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是巨細(xì)胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達(dá)有關(guān)。FK506對TGF-β的表達(dá)影響小，腎毒性相對小。血藥濃度監(jiān)測全血谷濃度：1.全血/血漿中藥物濃度分布為20:1，其全血濃度顯著高于血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測靈敏度要求，血漿濃度變異性大；2.血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對應(yīng)；患者對藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時間不一致。FK506血藥濃度：5-10ng/mL；＞20ng/mL時，腎毒性發(fā)生率大大增加；CsA血藥濃度：125-175ng/ml；用藥原則用藥時監(jiān)測腎功能，血肌酐值超過基線值30％時，劑量降低25-50%，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用6月無效時也應(yīng)停用；用藥時腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建議不用。臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；1.兒童SRNS，KDIGO推薦CNI作為一線治療（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO推薦CsA治療，3-5mg/kg/d；或FK506治療，0.1-0.2mg/kg/d。CsA與FK506的異同

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強(qiáng)度＋