病理生理學(xué)篇肝功能不全

病理生理學(xué)篇肝功能不全第1頁/共93頁肝功能不全

Hepaticinsufficiency第2頁/共93頁3Contents1概述2肝性腦病3肝腎綜合癥第3頁/共93頁4第一節(jié)概述第4頁/共93頁5正常肝臟的功能代謝：糖、蛋白、脂肪分泌：膽汁合成：蛋白質(zhì)、凝血因子生物轉(zhuǎn)化：藥物、毒物、激素等免疫：產(chǎn)生Ig和補體；Kupffer細(xì)胞第一節(jié)概述第5頁/共93頁6一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒第6頁/共93頁7一、肝臟疾病的常見病因

生物性因素：病毒第7頁/共93頁8一、肝臟疾病的常見病因

生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等第8頁/共93頁9一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等第9頁/共93頁10長江污染圖第10頁/共93頁11第11頁/共93頁12一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃糟~鹽沉著環(huán)第12頁/共93頁13生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃悦庖咝砸蛩兀涸l(fā)性膽汁性肝硬化營養(yǎng)性因素一、肝臟疾病的常見病因第13頁/共93頁14二、肝功能不全

hepaticinsufficiency第14頁/共93頁15二、概念肝功能不全肝功能衰竭第15頁/共93頁16肝功能不全（hepaticinsufficiency)肝功能不全黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、肝性腦病等代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙肝臟細(xì)胞損傷第16頁/共93頁17肝功能衰竭（hepaticfailure)※常伴有肝性腦病和肝性腎衰肝功能不全的晚期階段第17頁/共93頁181.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥肝糖原貯備減少G-6-P酶活性降低→糖原分解障礙胰島素增加

低血糖(一)物質(zhì)代謝障礙第18頁/共93頁191.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥白蛋白(albumin)減少，球蛋白(globulin)增加，兩者比值(A/G)小于1，提示有慢性實質(zhì)性肝損害。低白蛋白血癥

第19頁/共93頁201.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥當(dāng)肝功能受損時，肝內(nèi)脂肪氧化障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運出，中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆積導(dǎo)致脂肪肝。脂代謝障礙第20頁/共93頁21門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉水潴留1.腹水(二)水電解質(zhì)代謝障礙2.低K+←ADS↑3.低Na+←ADH↑幻燈片23第21頁/共93頁22肝性腹水第22頁/共93頁23(三)膽汁分泌排泄障礙××第23頁/共93頁24黃疸第24頁/共93頁25出血、DIC：凝血因子合成減少(四)凝血功能障礙第25頁/共93頁26藥物代謝障礙

解毒功能障礙激素滅活功能減弱(五)生物轉(zhuǎn)化功能障礙胰島素、ADS、ADH、雌激素第26頁/共93頁27蜘蛛痣肝掌第27頁/共93頁28(六)免疫功能障礙1.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥

kupffer細(xì)胞激活kupffer細(xì)胞功能障礙

腸源性內(nèi)毒素血癥第28頁/共93頁29第二節(jié)肝性腦病Hepaticencephalopathy,HE第29頁/共93頁30肝性腦病1概念、分類與分期2發(fā)病機制3治療原則第30頁/共93頁31肝性腦病

（hepaticencephalopathy,HE)繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病，以意識障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神綜合征。概念第31頁/共93頁32分類一A型：為急性肝衰竭相關(guān)的腦病B型：門體旁路相關(guān)不伴有固有肝細(xì)胞疾病C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流第32頁/共93頁33proteinNH3NH3urea內(nèi)源性外源性分類二第33頁/共93頁34內(nèi)源性外源性急性重癥肝炎有門體分流疾病病因誘因沒有大多數(shù)病例有病程急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨常不升高常升高預(yù)后不良，死亡率達(dá)80%較好A型B、C型第34頁/共93頁35Clinicalmanifestation明顯異常極慢δ波深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。神志完全喪失，不能喚醒

四期幻燈36有異常波形,對稱性θ慢波各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重以昏睡和精神錯亂為主

三期幻燈片35特征性異常對稱性θ慢波有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在。可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主

二期幻燈片34多數(shù)正?？捎袚湟?擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常

一期幻燈片33腦電圖

神經(jīng)體征

精神狀態(tài)分期第35頁/共93頁36一期（前驅(qū)期）第36頁/共93頁37二期（昏迷前期）第37頁/共93頁38三期（昏睡期）第38頁/共93頁39肝性昏迷

(hepaticcoma)四期（昏迷期）第39頁/共93頁40

氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說γ-氨基丁酸學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說HE二、肝性腦病的發(fā)病機制第40頁/共93頁41一、氨中毒學(xué)說ammonia

intoxicationhypothesis理論依據(jù)

80%HE患者血氨或腦脊液氨增高

慢性肝病患者攝入高蛋白飲食、含胺藥物常誘發(fā)HE

HE患者腦電圖變化與血氨濃度相平行降氨治療有效動物實驗臨床發(fā)現(xiàn)第41頁/共93頁42血氨的生成＞血氨的清除→血氨↑1、血氨增高的原因清除不足生成增加第42頁/共93頁43鳥氨酸循環(huán)→尿素

血氨清除不足第43頁/共93頁44肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)

OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶尿素NH3NH3ATP2ATP第44頁/共93頁45肝受損ATP肝內(nèi)酶系統(tǒng)底物缺乏鳥氨酸循環(huán)障礙血氨升高第45頁/共93頁46腸道(75%)腎肌肉

血氨生成增加第46頁/共93頁47

腸道產(chǎn)氨增加上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加①第47頁/共93頁48

腸道產(chǎn)氨增加腸黏膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空腸道細(xì)菌生長活躍氨產(chǎn)生增加②第48頁/共93頁49治療：新霉素（抑制腸道菌群）第49頁/共93頁50

腸道產(chǎn)氨增加堿中毒NH3易通過血腦屏障，不易排出NH4+不通過血腦屏障，易排出③NH3NH4+H+OH-第50頁/共93頁51便秘的患者要灌腸可以用肥皂水嗎？治療：糾正堿中毒乳果糖第51頁/共93頁52

肝腎綜合癥時，尿素排出障礙，通過尿素的肝腸循環(huán)，到達(dá)腸道，在尿素酶的作用下，分解產(chǎn)氨④第52頁/共93頁53谷氨酰胺NH3

腎臟產(chǎn)氨增加H2CO3CAH+NH4+Na+NH4+NH3腎血管小管腔腎小管上皮細(xì)胞NH3酶+H+NH4+第53頁/共93頁54堿中毒或應(yīng)用了碳酸酐酶抑制劑，可引起血氨升高

腎臟產(chǎn)氨增加第54頁/共93頁55肌肉產(chǎn)氨增加肌肉活動增加，腺苷酸分解增加，產(chǎn)氨增加第55頁/共93頁56總結(jié)：血氨增高的原因清除減少★尿素合成減少生成增加腸道（75%）腎肌肉第56頁/共93頁57氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變干擾腦組織能量代謝氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用2、氨對腦的毒性作用第57頁/共93頁58興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)第58頁/共93頁59葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶A草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸NADHNAD膽堿乙酰膽堿丙酮酸脫氫酶γ-氨基丁酸NADHαKGDH第59頁/共93頁60興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少：谷氨酸、乙酰膽堿，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸氨中毒時：谷氨酸先增加后減少氨對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響第60頁/共93頁61葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶A草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸↓NADHNAD膽堿乙酰膽堿丙酮酸脫氫酶NH3↑γ-氨基丁酸NADH④③αKGDH②①第61頁/共93頁62抑制丙酮酸脫氫酶，使三羧酸循環(huán)停滯，ATP生成減少α-酮戊二酸消耗增多，影響三羧酸循環(huán)，ATP生成減少NADH消耗增多ATP消耗增多氨對腦能量代謝的影響第62頁/共93頁63氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用細(xì)胞Na+-K+ATP酶Na+Na+K+K+NH3×第63頁/共93頁64氨中毒學(xué)說總結(jié):尿素AANH3NH3NH3鳥AA瓜AA精AA尿素NH3

干擾能量代謝改變神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜腎腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)其它組織產(chǎn)NH3第64頁/共93頁65二、GABA學(xué)說GABAhypothesis學(xué)說基礎(chǔ)

HE時，GABA能神經(jīng)元抑制性活動增強第65頁/共93頁66第66頁/共93頁67GABA-BZ受體是一個復(fù)合體包含GABA受體BZ受體Cl-通道第67頁/共93頁68Cl-第68頁/共93頁69

HE主要臨床表現(xiàn)是——意識障礙維持清醒意識的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是什么？腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動系統(tǒng)三、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

（Falseneurotransmitterhypothesis）第69頁/共93頁70腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動系統(tǒng)與覺醒第70頁/共93頁71正常神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素多巴胺第71頁/共93頁72肝性昏迷的發(fā)生是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)堆積，取代真性神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏迷的。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說第72頁/共93頁73假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺、羥苯乙醇胺第73頁/共93頁74HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺第74頁/共93頁75苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺苯乙胺第75頁/共93頁76L-dopa治療肝性腦病？

L-dopa多巴脫羧酶DA-羥化酶NE第76頁/共93頁77芳香族氨基酸(AAA)增多支鏈氨基酸(BCAA)減少氨基酸失衡學(xué)說

aminoacidimbalancehypothesis苯丙氨酸酪氨酸色氨酸亮氨酸異亮氨酸纈氨酸第77頁/共93頁781.氨基酸失衡的原因AAA主要在肝臟代謝BCAA主要在肌肉組織代謝胰島素↑

胰高血糖素↑↑促進(jìn)肌肉攝取利用BCAA促進(jìn)組織蛋白分解釋放AAA第78頁/共93頁792.AAA與肝性昏迷第79頁/共93頁80苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障多巴多巴胺去甲腎上腺素×苯丙aa酪aa羥化脫羧-羥化↓↓第80頁/共93頁81

血漿氨基酸失衡的后果:使正常神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制,并產(chǎn)生大量的假性神經(jīng)遞質(zhì)治療:以BCAA為主的氨基酸混懸液第81頁/共93頁82芳香族AA芳香族AA芳香族AA代謝胰島素胰高血糖素支鏈AA胰島素胰高血糖素

芳香族AA苯丙AA酪AA苯乙醇胺羥苯乙醇胺支鏈AA其它來源芳香族AA

BCAAAAA第82頁/共93頁83錳硫醇短鏈脂肪酸酚吲哚五、其它自學(xué)第83頁/共93頁84綜合學(xué)說:血氨增高胰高血糖素↑↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT↑、正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸自學(xué)第84頁/共93頁85三、肝性腦病的影響因素氮負(fù)荷增加

蛋白飲食、消化道出血、氮質(zhì)血癥、堿中毒血腦屏障通透性增強缺血、缺氧、感染、飲酒、精神過度緊張、高碳酸血癥腦敏感性增加

止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、電解質(zhì)紊亂、感染、缺氧第85頁/共93頁86四、HE防治基礎(chǔ)防止誘因降氨治療乳果糖→分解成乳酸、醋酸→酸透析應(yīng)用谷氨酸或精氨酸抗生素（新霉素）提高正常神經(jīng)遞質(zhì)L-dopa糾正氨基酸失衡氨基酸混懸液（BCAA占總氨基酸量25%，AAA占2%）肝移植第86頁/共93頁87肝移植手術(shù)第87頁/共93頁88

患者，男，52歲。3天前進(jìn)食牛肉0.25Kg,爾后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個月來，進(jìn)行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。體檢：神志恍惚，步履失衡，