生物堿結(jié)構(gòu)研究實(shí)例

生物堿結(jié)構(gòu)研究實(shí)例第1頁/共61頁1．霍夫曼降解(Hofmanndegradation)

（又稱徹底甲基化反應(yīng)）Ag2O第2頁/共61頁直鏈含氮化合物：一次降解，生成三甲胺和一烯化合物

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氮原子二價(jià)結(jié)合在環(huán)上需二次Hofmann降解反應(yīng)，生成三甲胺和二烯衍生物。

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氮原子三價(jià)均結(jié)合在環(huán)上需經(jīng)三次Hofmann降解反應(yīng)，生成三甲胺和三烯衍生物。第5頁/共61頁Hofmann反應(yīng)條件：①N原子的β位具有氫；②β-H易被消除。（β-碳上烷基取代多－－不易消除；

β-碳上有芳環(huán)或其他吸電子基團(tuán)－－易消除；β-H與季氮反式比順式易消除。）第6頁/共61頁2．Emde降解反應(yīng)(Emdedegradation)

生物堿分子中β位無氫存在時(shí)，使C-N鍵還原斷裂?！恋?頁/共61頁3．vonBraun反應(yīng)叔胺與溴化氰作用，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，氰化物水解成羧酸，脫羧成仲胺。第8頁/共61頁UV：反映分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR：利用特征吸收峰，鑒定結(jié)構(gòu)中主要官能團(tuán)；NMR：各種技術(shù)圖譜測(cè)定C、H結(jié)構(gòu)信息；MS：依據(jù)文獻(xiàn)，結(jié)合主要生物堿類型的質(zhì)譜特征進(jìn)行解析。

二、波譜法第9頁/共61頁一、麻黃麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃和中麻黃的干燥莖和枝。主產(chǎn)于山西、河北、內(nèi)蒙、陜西、甘肅、新疆等地。第七節(jié)中藥實(shí)例第10頁/共61頁功效：發(fā)汗、平喘、利水。主治風(fēng)寒感冒、發(fā)熱無汗、咳喘、水腫等癥。已開發(fā)的麻黃系列藥品200多種。第11頁/共61頁含麻黃的制劑兒童清肺丸、淺薄鼻炎片、小兒肺熱咳喘口服液、小兒咳喘顆粒、小兒清肺化痰口服液、小兒清熱止咳口服液、小青龍合劑、止嗽定喘口服液、風(fēng)濕骨痛膠囊、百咳靜糖漿、急支糖漿、祛風(fēng)舒筋丸、通宣理肺丸、腰痛寧膠囊等。第12頁/共61頁氨苯偽麻片、氨酚美偽麻片、氨酚曲麻片、氨酚偽麻美芬片II/氨麻苯美片（白加黑）、氨麻美敏片（新帕爾克）、茶堿麻黃堿膠囊、呋麻滴鼻液第13頁/共61頁1、化學(xué)成分含多種生物堿，以麻黃堿和偽麻黃堿為主，還有少量（去）甲基麻黃堿，（去）甲基偽麻黃堿。l-麻黃堿（1R,2S）d-偽麻黃堿（1S,2S）第14頁/共61頁藥監(jiān)局對(duì)麻黃的管理要求

2008.10.27關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)含麻黃堿類復(fù)方制劑管理的通知強(qiáng)調(diào)具有蛋白同化制劑、肽類激素定點(diǎn)批發(fā)資質(zhì)的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)，才能從事含麻黃堿類復(fù)方制劑的批發(fā)業(yè)務(wù)。其他藥品批發(fā)企業(yè)，不得再購進(jìn)含麻黃堿類復(fù)方制劑，已購進(jìn)的，在有效期內(nèi)售完為止。藥品零售企業(yè)零售含麻黃堿類復(fù)方制劑，除執(zhí)行藥品分類管理有關(guān)規(guī)定外，一次不得超過5個(gè)最小包裝。1999年6月26日發(fā)布了《麻黃素管理辦法（試行）》（作廢）第15頁/共61頁2012.9.4國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公安部衛(wèi)生部關(guān)于加強(qiáng)含麻黃堿類復(fù)方制劑管理有關(guān)事宜的通知將單位劑量麻黃堿類藥物含量大于30mg（不含30mg）的含麻黃堿類復(fù)方制劑，列入必須憑處方銷售的處方藥管理。藥品零售企業(yè)銷售含麻黃堿類復(fù)方制劑，應(yīng)當(dāng)查驗(yàn)購買者的身份證，并對(duì)其姓名和身份證號(hào)碼予以登記。除處方藥按處方劑量銷售外，一次銷售不得超過2個(gè)最小包裝。

2013年10月17日發(fā)布《國(guó)家藥物濫用監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2012年）》海洛因和冰毒是主要濫用藥物第16頁/共61頁

2、理化性質(zhì)性狀：麻黃堿和偽麻黃堿為無色結(jié)晶，

皆有揮發(fā)性。堿性：麻黃堿(Pka9.58)<偽麻黃堿(Pka9.74)第17頁/共61頁溶解性：麻黃堿和偽麻黃堿能溶解于水，也能溶于氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑中。

水：麻黃堿>偽麻黃堿草酸麻黃堿<草酸偽麻黃堿第18頁/共61頁3、麻黃生物堿的鑒別反應(yīng)不能與大多數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)。棕色沉淀（1）二硫化碳－硫酸銅反應(yīng)第19頁/共61頁（2）銅絡(luò)鹽反應(yīng)麻黃生物堿水溶液硫酸銅/氫氧化鈉水溶液（藍(lán)紫色）乙醚分層水層（藍(lán)色）乙醚層（紫紅色）第20頁/共61頁4、麻黃堿和偽麻黃堿的提取分離

溶劑法(溶于水和有機(jī)溶劑）利用草酸鹽在水中溶解度差異進(jìn)行分離。水蒸氣蒸餾法（揮發(fā)性）離子交換樹脂法（堿性差異）第21頁/共61頁麻黃堿草酸鹽偽麻黃堿草酸鹽第22頁/共61頁《藥典》麻黃鑒別方法：取本品粉末0.2g，加水5ml與稀鹽酸1?2滴，煮2?3分鐘，濾過。濾液置分液漏斗中，加氨試液數(shù)滴使呈堿性，再加三氯甲烷5ml，振搖提取。分取三氯甲烷液，置二支試管中，一管加氨制氯化銅試液與二硫化碳各5滴，振搖，靜置，三氯甲烷層顯深黃色；另一管為空白，以三氯甲烷5滴代替二硫化碳5滴，振搖后三氯甲烷層無色或顯微黃色。第23頁/共61頁罌粟科植物延胡索的塊莖，又稱元胡。主產(chǎn)浙江東陽、磐安。

功效：活血散瘀、利氣止痛作用。臨床用于胸脅、腕腹疼痛、閉經(jīng)痛經(jīng)、跌打腫痛等。二、延胡索第24頁/共61頁含延胡索制劑十香止痛丸、元胡止痛口服液（丸、膠囊）、氣滯胃痛片、丹桂香顆粒、平肝舒絡(luò)丸、四方胃片、加味左金丸、加味香連丸、仲景胃靈丸、傷痛寧片、安胃片、婦炎康片、婦科十味片、腸胃寧片、胃康寧片等。第25頁/共61頁1、化學(xué)成分主含小檗堿型（季銨堿）和原小檗堿型（叔胺堿）異喹啉類生物堿。

叔胺堿季銨堿

第26頁/共61頁含量十萬分之三普羅托品生物堿第27頁/共61頁華千金藤黃藤1.5%l－四氫巴馬?。ㄗ笮雍饕宜仫B通定）3%巴馬丁第28頁/共61頁

2、延胡索乙素的理化性質(zhì)性狀：延胡索乙素為淡黃色結(jié)晶。溶解性：難溶于水，易溶于氯仿、乙醚等其鹽酸鹽難溶于水堿性：叔胺堿為中強(qiáng)堿，季銨堿為強(qiáng)堿。第29頁/共61頁毛茛科植物黃連的根莖。功效：清熱燥濕、清心除煩、瀉火解毒等。臨床用于抗菌消炎，抗病毒等作用。三、黃連

第30頁/共61頁含黃連制劑黃連上清丸、蛤蚧定喘丸、葛根芩連片、清胃黃連丸、臟連丸、速效牛黃丸、桂林西瓜霜、養(yǎng)心氏片、芩連片等。第31頁/共61頁

1、化學(xué)成分有效成分為小檗堿型（季銨堿）生物堿，有小檗堿（10％）、巴馬丁、黃連堿、甲基黃連堿和藥根堿等。第32頁/共61頁第33頁/共61頁

2、小檗堿的理化性質(zhì)性狀：小檗堿和鹽酸小檗堿為黃色針狀結(jié)晶。堿性：季銨堿，呈強(qiáng)堿性，Pka11.5。溶解性：游離堿易溶于熱水或熱乙醇，難溶于氯仿、丙酮等。鹽酸鹽在水中溶解度較小，較易溶于沸水。硫酸鹽和磷酸鹽較鹽酸鹽水溶性大。第34頁/共61頁3、小檗堿的鑒別反應(yīng)小檗紅堿反應(yīng)：加熱至220度紅棕色小檗紅堿，紅棕色第35頁/共61頁丙酮加成反應(yīng):丙酮小檗堿黃色晶體第36頁/共61頁漂白粉顯色反應(yīng)：黃色櫻紅色變色酸反應(yīng)：亞甲二氧基反應(yīng)紅色第37頁/共61頁茄科植物毛曼陀羅和白曼陀羅的花。主產(chǎn)江蘇，廣東，浙江等地。功效：解痙止痛，止咳平喘。中藥麻醉劑。四、洋金花

第38頁/共61頁1、化學(xué)成分－莨菪烷衍生物

R=H莨菪堿（阿托品）R=OH山莨菪堿R=OH樟柳堿R＝H東莨菪堿R=H莨菪堿樟柳堿R=OH山莨菪堿

東莨菪堿N-去甲莨菪堿第39頁/共61頁2、莨菪烷類生物堿的理化性質(zhì)（1）性狀莨菪堿（阿托品）：針狀結(jié)晶，有升華性東莨菪堿，：粘稠液體；晶體（一水化物）第40頁/共61頁（2）旋光性除阿托品外，其他均具有旋光性。(-)莨菪堿烯醇型（+）莨菪堿第41頁/共61頁（3）堿性

R=H莨菪堿（阿托品）R=OH山莨菪堿R=OH樟柳堿R＝H東莨菪堿R=H莨菪堿pka9.65樟柳堿pka7.5R=OH山莨菪堿

東莨菪堿pka7.5N-去甲莨菪堿第42頁/共61頁（4）溶解性莨菪堿（阿托品）：溶于極性較大的親脂性溶劑，難溶于水。東莨菪堿，樟柳堿：溶于極性較大的親脂性溶劑，可溶于水。（5）水解性第43頁/共61頁（1）氯化汞沉淀反應(yīng)3、莨菪烷類的鑒別反應(yīng)（2）Vitali反應(yīng)（3）過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)（DDL）第44頁/共61頁五、苦參

豆科植物苦參的干燥根。功效：清熱除濕，利尿，祛風(fēng)，殺蟲。外用治濕疹，皮膚瘙癢，疥癬。還可用于癌癥，病毒性肝炎及心血管疾病的治療。第45頁/共61頁1、化學(xué)成分-喹諾里西定類苦參堿氧化苦參堿羥基苦參堿去氫苦參堿N－甲基金雀花堿第46頁/共61頁2、理化性質(zhì)性狀：除γ-苦參堿為液體外，其他都為結(jié)晶。堿性：叔胺N（堿性），酰胺N（無堿性）?？鄥⒀趸鄥A第47頁/共61頁溶解性：苦參堿溶于水和脂溶性溶劑；氧化苦參堿水溶性強(qiáng)，脂溶性較小。第48頁/共61頁第49頁/共61頁毛茛科烏頭屬植物烏頭的干燥母根，附子為其子根加工品。有毒（4mg）．功效：祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛。具有鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、降壓及對(duì)心臟的刺激作用。六、烏頭（附子）第50頁/共61頁化學(xué)成分－二萜生物堿RR’烏頭堿C2H5OH次烏頭堿CH3H美沙烏頭堿CH3OHC18、C19、C20－二萜類第51頁/共61頁水解性烏頭堿烏頭次堿＋乙酸烏頭次堿烏頭原堿＋苯甲酸H2OH2O第52頁/共61頁烏頭次堿烏頭原堿烏頭堿R=C2H5R’=OH第53頁/共61頁紅豆杉科紅豆杉屬植物。功效：抗腫瘤活性，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。七、紫杉（紅豆杉）

第54頁/共61頁化學(xué)成分－二萜類生物堿不顯堿性，堿性條件下很快分解，對(duì)酸穩(wěn)定第55頁/共61頁可改造穩(wěn)定性：pH4－8穩(wěn)定pH<4較穩(wěn)定pH>8易分解不顯堿性，堿性條件下很快分解，對(duì)酸穩(wěn)定紫杉醇必需第56頁/共61頁紫杉醇研發(fā)過程1958年，美國(guó)NCI開始植物藥大規(guī)模篩選計(jì)劃1963年，發(fā)現(xiàn)太平洋紫杉粗提物有細(xì)胞毒性1967年，從干樹皮中分離得到白色晶體（0.014%）1971年，公布了紫杉醇的結(jié)構(gòu)，C47H51NO4，M=8391