多肽合成試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告

多肽合成試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告

繼續(xù)推進新藥創(chuàng)制，加快開發(fā)手性合成、酶催化、結(jié)晶控制等化學(xué)藥制備技術(shù)，推動大規(guī)模細胞培養(yǎng)及純化、抗體偶聯(lián)、無血清無蛋白培養(yǎng)基培養(yǎng)等生物技術(shù)研發(fā)及工程化，提升長效、緩控釋、靶向等新型制劑技術(shù)水平。以臨床用藥需求為導(dǎo)向，在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、精神性疾病、高發(fā)性免疫疾病、重大傳染性疾病、罕見病等領(lǐng)域，重點開發(fā)具有靶向性、高選擇性、新作用機理的治療藥物，重點仿制市場潛力大、臨床急需的國外專利到期藥品。加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。完善疫苗供應(yīng)體系，積極創(chuàng)制手足口病疫苗、新型脊髓灰質(zhì)炎疫苗、宮頸癌疫苗等急需品種及新型佐劑。針對兒童用藥需求，開發(fā)符合兒童生理特征的新品種、劑型和規(guī)格。開展臨床必需、用量小、市場供應(yīng)短缺的基本藥物定點生產(chǎn)，加強其生產(chǎn)能力建設(shè)和常態(tài)化儲備，滿足群眾基本用藥需求。緊密銜接醫(yī)改，營造良好市場環(huán)境（一）健全醫(yī)療服務(wù)體系加快公立醫(yī)院補償機制改革，建立科學(xué)合理的考核獎懲制度，結(jié)合醫(yī)藥分開、取消藥品加成等政策的實施，加強診療行為管理，防止過度治療等不規(guī)范行為，控制醫(yī)療費用。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照藥品通用名開具處方，并主動向患者提供處方，保障患者的購藥選擇權(quán)；推進各類所有制醫(yī)療機構(gòu)設(shè)備共享，推動醫(yī)療機構(gòu)間檢查結(jié)果互認，減少重復(fù)檢查，減輕患者醫(yī)療負擔(dān)。完善社會力量舉辦醫(yī)療機構(gòu)的發(fā)展環(huán)境，在市場準(zhǔn)入、社會保險定點、重點?？平ㄔO(shè)、職稱評定、學(xué)術(shù)地位、等級評審等方面對所有醫(yī)療機構(gòu)同等對待，加快形成多元化醫(yī)療服務(wù)格局，擴大患者選擇權(quán)。推動醫(yī)生多點執(zhí)業(yè)，提升基層醫(yī)療機構(gòu)服務(wù)能力，加快落實分級診療。（二）完善價格、醫(yī)保政策實施醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動改革，充分發(fā)揮市場機制作用，藥品實際交易價格主要由市場競爭形成。加強價格、醫(yī)保、招標(biāo)采購等政策銜接，科學(xué)制定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，強化醫(yī)藥費用和價格行為綜合監(jiān)管，健全藥品價格監(jiān)測體系，推動價格信息公開。積極穩(wěn)妥推進醫(yī)療服務(wù)價格改革，建立以成本和收入結(jié)構(gòu)變化為基礎(chǔ)的價格動態(tài)調(diào)整機制，逐步理順醫(yī)療服務(wù)比價關(guān)系，切實體現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員的技術(shù)勞務(wù)價值。根據(jù)總量控制、結(jié)構(gòu)調(diào)整、有升有降、逐步到位的原則，合理調(diào)整醫(yī)療服務(wù)價格，調(diào)整后產(chǎn)生的費用按規(guī)定納入醫(yī)保支付范圍，實現(xiàn)群眾負擔(dān)不增加。積極推動醫(yī)保支付方式改革，強化醫(yī)保基金收支預(yù)算，推行按病種、按人頭等多種付費方式相結(jié)合的復(fù)合支付方式。根據(jù)醫(yī)保基金承受能力，及時將符合條件、價格合理、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品、醫(yī)療器械和診療項目按規(guī)定程序納入醫(yī)保支付范圍。健全大病保障政策，全面開展重特大疾病醫(yī)療救助工作，大力發(fā)展商業(yè)健康保險，滿足社會多樣化健康保障和醫(yī)藥產(chǎn)品需求。培育新興業(yè)態(tài)，推動產(chǎn)業(yè)智能發(fā)展（一）建設(shè)智能示范工廠推進醫(yī)藥生產(chǎn)過程智能化，開展智能工廠和數(shù)字化車間建設(shè)示范。加快人機智能交互、工業(yè)機器人等技術(shù)裝備在醫(yī)藥生產(chǎn)過程中的應(yīng)用，推動制造工藝仿真優(yōu)化、狀態(tài)信息實時反饋和自適應(yīng)控制。應(yīng)用大數(shù)據(jù)、云計算、互聯(lián)網(wǎng)、增材制造等技術(shù)，構(gòu)建醫(yī)藥產(chǎn)品消費需求動態(tài)感知、眾包設(shè)計、個性化定制等新型生產(chǎn)模式。加快醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)字化、智能化，重點開發(fā)可穿戴、便攜式等移動醫(yī)療和輔助器具產(chǎn)品，推動生物三維（3D）打印技術(shù)、數(shù)據(jù)芯片等新技術(shù)在植介入產(chǎn)品中的應(yīng)用。推進醫(yī)藥生產(chǎn)裝備智能化升級，加快工控系統(tǒng)、智能感知元器件等核心技術(shù)裝備研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，支撐醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)智能工廠建設(shè)。（二）開展智能醫(yī)療服務(wù)發(fā)揮優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的引領(lǐng)作用，鼓勵社會力量參與，整合線上線下資源，規(guī)范醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)和健康醫(yī)療應(yīng)用程序（APP）管理。積極開展互聯(lián)網(wǎng)在線健康咨詢、預(yù)約診療、候診提醒、劃價繳費、診療報告查詢等便捷服務(wù)。加強區(qū)域醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)資源整合，鼓勵醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)建立醫(yī)療保健信息服務(wù)平臺，積極開展互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療保健信息服務(wù)。引導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)運用信息化、智能化技術(shù)裝備，面向基層、偏遠和欠發(fā)達地區(qū)，開展遠程病理診斷、影像診斷、專家會診、監(jiān)護指導(dǎo)、手術(shù)指導(dǎo)等遠程醫(yī)療服務(wù)。支持創(chuàng)新產(chǎn)品推廣研究制定創(chuàng)新和優(yōu)秀藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。加大對創(chuàng)新產(chǎn)品的宣傳力度，增強臨床醫(yī)生與人民群眾對具有自主知識產(chǎn)權(quán)醫(yī)藥產(chǎn)品的認同度。通過首臺（套）重大技術(shù)裝備保險補償試點工作，支持符合條件的高端醫(yī)療裝備應(yīng)用推廣，繼續(xù)推動實施創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)用示范工程（包括十百千萬工程等），在部分省市開展大型醫(yī)療設(shè)備配置試點。進一步加大創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品推廣力度，在不同層次的醫(yī)療機構(gòu)開展試點示范應(yīng)用。鼓勵醫(yī)藥企業(yè)與大型醫(yī)院合作建設(shè)創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械示范應(yīng)用基地、培訓(xùn)中心，形成示范應(yīng)用—臨床評價—技術(shù)創(chuàng)新—輻射推廣的良性循環(huán)。健全采購機制按照公開透明、公平競爭的原則，完善招標(biāo)采購機制，逐步將醫(yī)藥產(chǎn)品招標(biāo)采購納入公共資源交易平臺。實行分類采購，科學(xué)設(shè)置評審因素，推動藥品、高值醫(yī)用耗材采購編碼標(biāo)準(zhǔn)化，確保價格合理、保障供應(yīng)、質(zhì)量安全。規(guī)范競爭秩序，打破醫(yī)藥產(chǎn)品市場分割、地方保護。進一步完善雙信封評價方法，對競標(biāo)價格明顯偏低、可能存在質(zhì)量和供應(yīng)風(fēng)險的藥品，必須進行綜合評估，避免惡性競爭。全面推進信息公開，建立對價格虛高藥品的核查和動態(tài)調(diào)整機制，確保藥品采購各環(huán)節(jié)在陽光下運行。根據(jù)區(qū)域衛(wèi)生規(guī)劃，制定完善各級醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療器械配備標(biāo)準(zhǔn)，嚴格控制財政性資金采購不合理的超標(biāo)準(zhǔn)、高檔設(shè)備。優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升集約發(fā)展水平（一）調(diào)整產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)加大企業(yè)組織結(jié)構(gòu)調(diào)整力度，推進企業(yè)跨行業(yè)、跨領(lǐng)域兼并重組，支持醫(yī)藥和化工、醫(yī)療器械和裝備、中藥材和中成藥、原料藥和制劑、生產(chǎn)和流通企業(yè)強強聯(lián)合，形成上下游一體化的企業(yè)集團，真正解決小、散、亂問題。推動基本藥物生產(chǎn)向優(yōu)勢企業(yè)集中，提升生產(chǎn)集約化水平，保障產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定供應(yīng)。以行業(yè)龍頭企業(yè)為主，聯(lián)合產(chǎn)品和技術(shù)相近的創(chuàng)新型企業(yè)、科研院所等單位，采取資金注入、技術(shù)入股等合作形式，組建產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟或聯(lián)合體。發(fā)揮骨干企業(yè)資金、技術(shù)等優(yōu)勢，加強生產(chǎn)要素有效整合和業(yè)務(wù)流程再造，強化新產(chǎn)品研發(fā)、市場營銷和品牌建設(shè)；發(fā)揮中小企業(yè)貼近市場、機制靈活等特點，發(fā)展技術(shù)精、質(zhì)量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏的產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)。（二）推動區(qū)域協(xié)調(diào)發(fā)展充分發(fā)揮區(qū)域要素資源優(yōu)勢，構(gòu)建東中西部協(xié)調(diào)發(fā)展新格局。利用東部沿海地區(qū)資金、技術(shù)、人才等優(yōu)勢，建設(shè)國際先進的研發(fā)中心和總部基地，發(fā)展附加值高、資源消耗低的生物藥物、藥物制劑和醫(yī)療器械，引導(dǎo)缺乏比較優(yōu)勢的產(chǎn)品有序轉(zhuǎn)出。發(fā)揮中部地區(qū)承東啟西的區(qū)位優(yōu)勢，根據(jù)資源環(huán)境承載能力，積極承接?xùn)|部地區(qū)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，依托中心城市開展高端醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，因地制宜發(fā)展醫(yī)用耗材等勞動密集型醫(yī)療器械產(chǎn)品。利用西部、東北地區(qū)藥材資源和沿邊區(qū)位優(yōu)勢，建設(shè)中藥、民族藥生產(chǎn)基地和面向周邊國家的特色醫(yī)藥產(chǎn)品出口基地。（三）引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?；?、集約化、園區(qū)化，創(chuàng)建一批管理規(guī)范、環(huán)境友好、特色突出、產(chǎn)業(yè)關(guān)聯(lián)度高的產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)。引導(dǎo)優(yōu)勢企業(yè)在適宜藥材生長的區(qū)域，按照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）開展規(guī)模化、規(guī)范化種植（養(yǎng)殖），在中藥材資源地建設(shè)大型中藥生產(chǎn)、加工基地，在少數(shù)民族聚居區(qū)建設(shè)特色民族藥生產(chǎn)基地。結(jié)合化學(xué)原料藥布局調(diào)整和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，依托環(huán)境承載能力強、配套設(shè)施齊全、原料供應(yīng)便捷的化工醫(yī)藥園區(qū)，建設(shè)高水平的化學(xué)原料藥生產(chǎn)基地，在沿海、沿邊地區(qū)建設(shè)符合國際標(biāo)準(zhǔn)的制劑出口加工基地。在具有人才、技術(shù)優(yōu)勢的中心城市，利用電子、信息和裝備等產(chǎn)業(yè)的輻射效應(yīng)，建設(shè)高端醫(yī)療器械研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地。引導(dǎo)有條件的地區(qū)，統(tǒng)籌利用當(dāng)?shù)蒯t(yī)療、中醫(yī)藥、生態(tài)旅游等優(yōu)勢資源，發(fā)揮旅游市場作用，開發(fā)建設(shè)一批集養(yǎng)老、醫(yī)療、康復(fù)與旅游為一體的醫(yī)藥健康旅游示范基地，進一步健全社會養(yǎng)老、醫(yī)療、康復(fù)、旅游服務(wù)綜合體系。分子砌塊行業(yè)概況（一）分子砌塊的價值分子砌塊是指用于設(shè)計和構(gòu)建藥物活性物質(zhì)從而研發(fā)的小分子化合物，一般分子量小于300，具有結(jié)構(gòu)新穎、品種多樣等特點。作為新藥研發(fā)的上游，分子砌塊是新藥研發(fā)的創(chuàng)新源頭之一。在新藥研發(fā)起始的藥物發(fā)現(xiàn)階段，新藥研發(fā)企業(yè)需要對成千乃至上萬個化合物進行篩選和評估，從而篩選出有研究價值的苗頭化合物、先導(dǎo)化合物，最終確定臨床候選物。用于篩選和評估的化合物是由多個分子砌塊通過化學(xué)合成的方法連接在一起形成。簡單理解，藥物是由一個個分子組成，分子砌塊則是構(gòu)造藥物分子的磚瓦。為了確定臨床候選物，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)需要一次性采購數(shù)百種乃至上千種藥物分子砌塊以豐富其化合物庫的多樣性，幫助研發(fā)人員合成藥效好、毒性低的理想化合物，此階段藥物分子砌塊用量少、品種需求多。隨著藥物研發(fā)階段向前推進，相關(guān)藥物分子砌塊產(chǎn)品種類會逐漸降低但消耗量會逐步提升。（二）分子砌塊行業(yè)產(chǎn)生的背景與發(fā)展前景隨著新藥研發(fā)成本的持續(xù)上升、研發(fā)難度的增大，制藥企業(yè)的研發(fā)方式也在不斷發(fā)生變化。20世紀(jì)90年代以前，大型制藥企業(yè)主要通過內(nèi)部研發(fā)人員進行自主研發(fā)，但研發(fā)成本高、研發(fā)效率低。進入21世紀(jì)以來，大多數(shù)制藥企業(yè)傾向于將不涉及核心知識產(chǎn)權(quán)的如化合物合成等相關(guān)研發(fā)業(yè)務(wù)外包給第三方機構(gòu)進行，這種趨勢催生了大量的早期藥物研發(fā)企業(yè)。早期藥物研發(fā)企業(yè)研發(fā)人員的主要工作是通過化學(xué)合成的方法將分子砌塊連接在一起得到新化合物，進而用得到臨床候選物。出于提升研發(fā)效率、降低研發(fā)成本和專業(yè)化分工等因素的考慮，藥物研發(fā)企業(yè)一般會通過外購和外包研發(fā)的方式從市場上得到合適的藥物分子砌塊。這種趨勢以及新藥研發(fā)投入的不斷增加使得市場對結(jié)構(gòu)新穎、功能高效的藥物分子砌塊的需求持續(xù)增長，并且質(zhì)量要求越來越高。作為藥物分子砌塊設(shè)計、研發(fā)、生產(chǎn)的專業(yè)化企業(yè)，未來藥物分子砌塊業(yè)務(wù)前景十分廣闊。深化審評審批改革建立更加科學(xué)、高效的藥品醫(yī)療器械審評審批體系。加強審評隊伍建設(shè)，招聘有國際審評審批經(jīng)驗的專家學(xué)者。加大購買審評服務(wù)力度，加強技術(shù)審評協(xié)作能力建設(shè)，提高審評審批能力和效率。公開受理、審批相關(guān)信息，增加審評審批透明度。嚴格控制市場供大于求、低水平重復(fù)、生產(chǎn)工藝落后產(chǎn)品的審批，加快臨床急需的創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械產(chǎn)品審評，引導(dǎo)申請人有序研發(fā)、科學(xué)申報。加快制定新型診療技術(shù)的臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范。對經(jīng)確定為創(chuàng)新醫(yī)療器械的基因檢測產(chǎn)品等，按照創(chuàng)新醫(yī)療器械審批程序優(yōu)先審查，加快創(chuàng)新醫(yī)療服務(wù)項目進入醫(yī)療體系，促進新技術(shù)進入臨床使用。加快藥品上市許可持有人制度試點，推動藥品研發(fā)與生產(chǎn)的專業(yè)化分工，加快科研成果轉(zhuǎn)化。鼓勵開展藥品委托研發(fā)、生產(chǎn)，逐步放寬藥品文號轉(zhuǎn)移限制，引導(dǎo)優(yōu)勢企業(yè)兼并重組，減少同質(zhì)化競爭和審評資源浪費。多肽合成試劑行業(yè)發(fā)展概況（一）酰胺鍵及其應(yīng)用酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，其不但是自然界中最重要的化學(xué)鍵之一，也是有機合成化學(xué)中最基本的化學(xué)鍵之一。酰胺鍵亦是多肽藥物、眾多小分子化學(xué)藥物的基本結(jié)構(gòu)，是維持藥物分子骨架、保持藥物活性必不可少的基礎(chǔ)單元。據(jù)統(tǒng)計，約有四分之一的藥物和三分之二的候選藥物含有酰胺鍵，同時酰胺鍵的形成反應(yīng)是藥物合成過程中應(yīng)用最為廣泛的有機化學(xué)反應(yīng)。（二）酰胺鍵合成的傳統(tǒng)方法酰胺鍵（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的氨基（-NH2）經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)而形成的化學(xué)鍵。合成酰胺鍵最理想的方法是羧酸和胺直接縮合，同時產(chǎn)生唯一的副產(chǎn)物水。然而，這種理想的方法并不可行，因為這樣進行時會得到羧酸質(zhì)子遷移至胺上，形成穩(wěn)定的羧酸根銨鹽；而且只有在高溫或微波照射等較強反應(yīng)條件下，才有可能發(fā)生縮合反應(yīng)形成酰胺鍵，并且新形成的酰胺鍵極易受到水解反應(yīng)的影響，重新形成羧酸銨根鹽。但高溫或微波照射等較強反應(yīng)條件往往不適合于有機合成、藥物制備，因為高溫以及微波照射條件有可能會破壞氨基官能團的分子結(jié)構(gòu)，使其失去原本的功能，因此，該種方法在有機合成、藥物制備領(lǐng)域早已不被使用。理論上，可以利用化學(xué)合成方法通過活化氨基與羧基反應(yīng)生成酰胺鍵或者通過活化羧基與氨基進行反應(yīng)形成酰胺鍵。但由于氨基太活潑，更容易與活化后的羧基進行反應(yīng)，因此保護氨基、活化羧基形成酰胺鍵是應(yīng)用最為廣泛的方法之一，該方法的基本原理為將羧基上的-OH轉(zhuǎn)化成良好的離去基團，然后再和胺作用形成酰胺鍵，離去基團可以是酰鹵化物、?；B氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺鍵合成酰鹵法將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵，再與胺反應(yīng)是酰胺鍵合成最古老的方法之一。該方法反應(yīng)速率很快，即使對那些位阻較大的底物，也能獲得比較好的反應(yīng)效果。但本方法會產(chǎn)生氯化氫，容易破壞底物中對酸敏感的基團，且由于酰氯十分活潑甚至活性過強，容易發(fā)生很多副反應(yīng)，易消旋，因此，這種合成酰胺鍵的方法目前很少被應(yīng)用。2、酰胺鍵合成?；B氮法用羧酸衍生的?；B氮物與胺反應(yīng)形成酰胺鍵應(yīng)用較早，該方法最大的優(yōu)點是生成的產(chǎn)物消旋化程度較小且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分溫和。但?；B氮反應(yīng)活性低，對于位阻大且親核性低的胺并不適用，且?；B氮中間體不穩(wěn)定、產(chǎn)生的疊氮酸有毒、制備步驟繁瑣，也因為這些缺點，酰基疊氮物形成酰胺鍵被其他方式替代，應(yīng)用越來越少。3、酰胺鍵合成活性酯法活性酯法形成酰胺鍵是最常用的方法之一，該方法的優(yōu)點在于能分離純化得到結(jié)晶的純品，而且比較穩(wěn)定，能夠放置保存，當(dāng)其與胺發(fā)生反應(yīng)的時候又可以保證足夠的活性，可選擇性的和胺結(jié)合，產(chǎn)生較少的副反應(yīng)。但傳統(tǒng)的活性酯法需要預(yù)先制備活性酯，且需要大批量生產(chǎn)，存在價格高、速率低等缺點。當(dāng)前廣泛使用的縮合劑如碳二亞胺型縮合劑、磷正離子型縮合劑、脲正離子型縮合劑等都是通過生成活性酯來形