原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)專家講座

原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷關(guān)鍵點(diǎn)王震-3-12原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第1頁(yè)目錄一.基本概念二.原料藥注冊(cè)管理(一）國(guó)內(nèi)注冊(cè)（二）國(guó)際注冊(cè)三.原料藥生產(chǎn)管理四.原料藥使用關(guān)鍵點(diǎn)五.原料藥經(jīng)營(yíng)管理原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第2頁(yè)一.基本概念1.原料藥2.制劑3.醫(yī)藥中間體4.起始原料原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第3頁(yè)1.原料藥1-1.概念：ActivePharmaceuticalIngredient從天然原料經(jīng)過化學(xué)合成，脫氧核糖核酸重組技術(shù)，發(fā)酵，酶反應(yīng)而提取出來藥品。原料藥只供生產(chǎn)制劑之用，不可直接供醫(yī)用。1-2.英文名稱：ActivePharmaceuticalIngredient(API)，DrugSubstance1-3.分類以下：1-3-1.按起源分類1-3-2、按用途分：無菌原料藥，非無菌原料藥1-4.在國(guó)內(nèi)原料藥必須有同意文號(hào)+GMP證書,原料藥要接收cGMP管制，即全部藥品制造，加工，包裝，均要嚴(yán)格符合cGMP要求?；瘜W(xué)合成原料藥無機(jī)合成藥原料藥氫氧化鋁、三硅酸鎂有機(jī)合成原料藥莫西沙星、依帕司他天然化學(xué)原料藥生物化學(xué)原料藥右旋糖酐、果糖二磷酸鈉、肝素鈉植物化學(xué)原料藥曲可蘆丁原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第4頁(yè)2.藥品制劑1-1.概念依據(jù)藥典或藥政管理部門同意標(biāo)準(zhǔn),以原料藥為原料,為適應(yīng)治療或預(yù)防需要,加一定賦形劑制成含有一定劑型藥劑，稱為藥品制劑.可直接供醫(yī)療用。1-2.制劑類型：符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥----附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）形劑、稀釋劑-----不一樣制劑.

按照中國(guó)藥典（年版）二部（21種）片劑注射劑酊劑栓劑膠囊劑軟膏劑

眼用制劑丸劑植入劑糖漿劑氣霧劑膜劑顆粒劑口服溶液劑散劑耳用制劑鼻用制劑洗劑

搽劑凝膠劑貼劑1-3.英文名稱：DrugProduct，

Pharmaceuticalpreparations

Finishedpharmaceutical，F(xiàn)inishedproduct,Finishdosageform原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第5頁(yè)

3.醫(yī)藥中間體（

Pharmaceuticalintermediates)：3-1.概念：用于藥品合成工藝過程中一些化工原料或化工產(chǎn)品。

3-2.管理：3-2-1.不需要藥品生產(chǎn)許可證，在普通化工廠即可生產(chǎn)，只要到達(dá)一些級(jí)別，即可用于藥品合成。3-2-2.藥廠需要GMP認(rèn)證，而醫(yī)藥中間體為藥品合成原料，非藥品，所以相對(duì)來說要求比藥品低，生產(chǎn)廠不需要藥品GMP認(rèn)證。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第6頁(yè)4.起始原料（Thestartingmaterial）4-1.是指一個(gè)原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)另一個(gè)原料藥，而且以主要結(jié)構(gòu)片段形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。4-2.特點(diǎn)：特定化學(xué)結(jié)構(gòu)和特征。4-3.起源：外購(gòu)+自制4-4.質(zhì)量：嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制備工藝立案，結(jié)構(gòu)確證原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第7頁(yè)二.原料藥注冊(cè)管理A.國(guó)內(nèi)注冊(cè)（一）法律依據(jù)（二）新藥定義和注冊(cè)分類（三）注冊(cè)類型（四）注冊(cè)程序（五）技術(shù)審評(píng)（六）申報(bào)資料內(nèi)容及格式

（七）現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)(八）注冊(cè)檢驗(yàn)（九）注冊(cè)結(jié)論B.國(guó)際注冊(cè)與認(rèn)證原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第8頁(yè)A.國(guó)內(nèi)注冊(cè)（一）法律依據(jù)1.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（主席令45號(hào)）（-02-28公布，年12月1日起實(shí)施）2.《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》（主席令45號(hào)）（-08-15）3.

《藥品注冊(cè)管理方法》局令28號(hào)）（-07-10公布，年10月1日起實(shí)施）(二）指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第9頁(yè)(二）指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)1.化學(xué)原料藥制備研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)2.化學(xué)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)3.化學(xué)原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)4.化學(xué)原料藥殘留溶劑研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)5.化學(xué)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范化規(guī)程指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)6.化學(xué)原料藥質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)7.化學(xué)原料藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)8.已由國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料藥研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)9.手性藥品質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)10.已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)11.化學(xué)藥品綜述資料撰寫技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)12.化學(xué)品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第10頁(yè)（三）新藥定義和注冊(cè)分類1.新藥定義未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品（藥品管理法實(shí)施條例）新藥管理范圍化學(xué)藥品注冊(cè)分類2.化學(xué)藥品注冊(cè)分類注冊(cè)分類內(nèi)容化藥1類未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品

（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復(fù)方制劑。

化藥2類改變給藥路徑且還未在國(guó)內(nèi)外上市銷售制劑

化藥3類已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)上市銷售藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售原料藥及其制劑；

（2）已在國(guó)外上市銷售復(fù)方制劑；

（3）改變給藥路徑并已在國(guó)外上市銷售制劑。

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。化藥5類改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑?；?類已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥或者制劑。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第11頁(yè)（四）注冊(cè)類型1.概念：藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)審批過程。2、注冊(cè)類型：2-1.新藥申請(qǐng)：是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品注冊(cè)申請(qǐng)。2-2.仿制藥申請(qǐng)：是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已同意上市已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)；2-3.進(jìn)口藥品申請(qǐng)：是指境外生產(chǎn)藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售注冊(cè)申請(qǐng)。2-4.補(bǔ)充申請(qǐng)：是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項(xiàng)或者內(nèi)容注冊(cè)申請(qǐng)2-5.再注冊(cè)申請(qǐng)：是指藥品同意證實(shí)文件使用期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品注冊(cè)申請(qǐng)。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第12頁(yè)3.注冊(cè)管理注冊(cè)分類詳細(xì)內(nèi)容注冊(cè)管理化藥1類未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品

（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥

（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體

（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體與制劑同時(shí)申報(bào)，發(fā)新藥證書，同意文號(hào)，完成GMP認(rèn)證后方可上市或自用

化藥3類已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)上市銷售藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售原料藥

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥化藥6類已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥可獨(dú)立申報(bào)，也可制劑同時(shí)申報(bào)，完成GMP認(rèn)證后方可上市或自用，無新藥證書原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第13頁(yè)（五）注冊(cè)程序

藥學(xué)研究---臨床受理，現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)---臨床審評(píng)（臨床批件）----臨床樣品制備，臨床研究單位選擇，臨床研究，總結(jié)匯報(bào)---報(bào)生產(chǎn)資料+臨床研究資料----生產(chǎn)受理—生產(chǎn)審評(píng)---新藥證書，生產(chǎn)批件受理通知書---許可證增項(xiàng)—CDE---SFDA原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第14頁(yè)美國(guó)新藥研發(fā)到上市時(shí)間概況階段臨床前研究臨床研究申請(qǐng)IND人類臨床研究新藥審批上市后檢察藥品研發(fā)藥理毒理一期二期三期創(chuàng)新藥NDANDA缺點(diǎn)通知、更正及修正匯報(bào)四期伎倆試驗(yàn)室試驗(yàn)室/動(dòng)物20-100健康人100-500患者1000-5000患者控制和無數(shù)實(shí)際使用患者確定安全性及劑量評(píng)價(jià)藥效及副作用確證藥效并監(jiān)視長(zhǎng)久副作用目標(biāo)發(fā)覺希望分子安全性及生物機(jī)理發(fā)覺長(zhǎng)久副作用其它活動(dòng)-------長(zhǎng)久動(dòng)物安全試驗(yàn)------治療性IND使用不良反應(yīng)匯報(bào)平均時(shí)間5年1.5年30天審查6年60天接受決定1.5年（優(yōu)先）2.5年（普通）2年控制臨床連續(xù)監(jiān)察經(jīng)過率＜1/5000＜20%＜70%＜33%＜27%PhRMA匯報(bào)2.5%FDA預(yù)計(jì)每10人進(jìn)入臨床藥品最終能有1個(gè)被同意進(jìn)入市場(chǎng)20%發(fā)覺新副作用原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第15頁(yè)（六）技術(shù)審評(píng)注冊(cè)資料+現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)+注冊(cè)檢驗(yàn)=====技術(shù)審評(píng)====同意臨床（補(bǔ)充研究，同意生產(chǎn)）原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第16頁(yè)（七）申報(bào)資料內(nèi)容及格式A.附件2格式申報(bào)資料B.CTD格式C.藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求D藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第17頁(yè)A.附件2格式申報(bào)資料（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證實(shí)性文件。3.立題目標(biāo)與依據(jù)。4.對(duì)主要研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文件。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料。9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份試驗(yàn)資料及文件資料。10.質(zhì)量研究工作試驗(yàn)資料及文件資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12.樣品檢驗(yàn)匯報(bào)書。13.原料藥、輔料起源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)匯報(bào)書。14.藥品穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料及文件資料。15.直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第18頁(yè)申報(bào)資料項(xiàng)目（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。18.普通藥理學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。19.急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料。20.長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)資料及文件資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文件資料。22.復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響試驗(yàn)資料及文件資料。23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文件資料。24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料。25.致癌試驗(yàn)資料及文件資料。26.依賴性試驗(yàn)資料及文件資料。27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。（四）臨床試驗(yàn)資料28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床試驗(yàn)資料綜述。29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。30.臨床研究者手冊(cè)。31.知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)同意件。32.臨床試驗(yàn)匯報(bào)。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第19頁(yè)B.

CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）3.2.S

原料藥3.2.S.1

基本信息3.2.S.1.1

藥品名稱3.2.S.1.2

結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3

理化性質(zhì)3.2.S.2

生產(chǎn)信息3.2.S.2.1

生產(chǎn)商3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3

物料控制3.2.S.2.4

關(guān)鍵步驟和中間體控制3.2.S.2.5

工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6

生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2.S.3

特征判定3.2.S.3.1

結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第20頁(yè)B.

CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）3.2.S.3.2

雜質(zhì)3.2.S.4

原料藥質(zhì)量控制3.2.S.4.1

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2

分析方法3.2.S.4.3

分析方法驗(yàn)證3.2.S.4.4

批檢驗(yàn)匯報(bào)3.2.S.4.5

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)3.2.S.5

對(duì)照品3.2.S.6

包裝材料和容器3.2.S.7

穩(wěn)定性3.2.S.7.1

穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2

上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第21頁(yè)C.藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求注冊(cè)事項(xiàng)申報(bào)資料項(xiàng)目1234567①②③持有新藥證書藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤吠馕奶?hào)++－－－+*1－－改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝++－+*4*4+##修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)++－+*4*4*5－－變更直接接觸藥品包裝材料或者容器++－+*4*4*7－－新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓*9+*10－++*1－*11改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證登記項(xiàng)目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品使用期、包裝規(guī)格等++－+++*4－－原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第22頁(yè)注冊(cè)事項(xiàng)申報(bào)資料項(xiàng)目1234567①②③進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝++*14－++*15－－改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地++－+－－+－－改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱++*16－++－－－國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地++*17－*4*4*1－－依據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改藥品說明書++*18－++－－－按要求變更藥品包裝標(biāo)簽++*21+－+－－－變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝規(guī)格++－－++*4－*3改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品使用期++－+++*22－－原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第23頁(yè)D.藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

一、境內(nèi)生產(chǎn)藥品1.證實(shí)性文件：（1）藥品同意證實(shí)文件及藥品監(jiān)督管理部門同意變更文件；（2）《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；（3）營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。2.五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對(duì)產(chǎn)品不合格情況應(yīng)該作出說明。3.五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。4.有以下情形之一，應(yīng)該提供對(duì)應(yīng)資料或者說明：（1）藥品同意證實(shí)文件或者再注冊(cè)同意文件中要求繼續(xù)完成工作，應(yīng)該提供工作完成后總結(jié)匯報(bào)，并附對(duì)應(yīng)資料；（2）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)，應(yīng)該提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)；（3）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有新藥監(jiān)測(cè)期，應(yīng)該提供監(jiān)測(cè)情況匯報(bào)。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變，應(yīng)該注明詳細(xì)改變內(nèi)容，并提供同意證實(shí)文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥起源。改變?cè)纤幤鹪?，?yīng)該提供同意證實(shí)文件。7.藥品最小銷售單元現(xiàn)行包裝、標(biāo)簽和說明書實(shí)樣。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第24頁(yè)

D.藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

二、進(jìn)口藥品1.證實(shí)性文件：（1）《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》復(fù)印件及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局同意相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批件復(fù)印件；（2）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地域藥品管理機(jī)構(gòu)出具允許該藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證實(shí)文件、公證文書及其漢字譯本；（3）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地域藥品管理機(jī)構(gòu)允許藥品進(jìn)行變更證實(shí)文件、公證文書及其漢字譯本；（4）由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)，應(yīng)該提供《外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件；（5）境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)，應(yīng)該提供委托文書、公證文書及其漢字譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。2.五年內(nèi)在中國(guó)進(jìn)口、銷售情況總結(jié)匯報(bào)，對(duì)于不合格情況應(yīng)該作出說明。3.藥品進(jìn)口銷售五年降臨床使用及不良反應(yīng)情況總結(jié)匯報(bào)。4.首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有以下情形之一，應(yīng)該提供對(duì)應(yīng)資料或者說明：（1）需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)該提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)；（2）藥品同意證實(shí)文件或者再注冊(cè)同意文件中要求繼續(xù)完成工作，應(yīng)該提供工作總結(jié)匯報(bào)，并附對(duì)應(yīng)資料。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變，應(yīng)該指出詳細(xì)改變內(nèi)容，并提供同意證實(shí)文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥起源。改變?cè)纤幤鹪矗瑧?yīng)該提供同意證實(shí)文件。7.在中國(guó)市場(chǎng)銷售藥品最小銷售單元包裝、標(biāo)簽和說明書實(shí)樣。8.藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地域藥品管理機(jī)構(gòu)同意現(xiàn)行原文說明書及其漢字譯本。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第25頁(yè)（八）現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)1.檢驗(yàn)單位：審評(píng)中心教授2.檢驗(yàn)事項(xiàng)：真實(shí)性、可行性3.檢驗(yàn)內(nèi)容：注冊(cè)資料、驗(yàn)證文件、碩士產(chǎn)統(tǒng)計(jì)、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)、儀器使用統(tǒng)計(jì)、研究設(shè)備3.檢驗(yàn)結(jié)果：出具現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)匯報(bào)原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第26頁(yè)(九）注冊(cè)檢驗(yàn)1.提交資料1-1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案1-2.自檢匯報(bào)書1-3.工藝研究文件1-4.質(zhì)量研究文件2.樣品2-1.批次：3批2-2.數(shù)量：原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第27頁(yè)（十）注冊(cè)結(jié)論1.同意臨床---發(fā)臨床批件2.同意生產(chǎn)---發(fā)生產(chǎn)批件3.補(bǔ)充批件----完成補(bǔ)充研究，重新審評(píng)4.通知件---不予同意原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第28頁(yè)B-1.國(guó)際認(rèn)證（1）美國(guó)FDA認(rèn)證（2）歐盟GMP認(rèn)證（3）美國(guó)USP認(rèn)證（4）澳大利亞TGA認(rèn)證（5）WHOGMP認(rèn)證（6）國(guó)際GMP第三方審計(jì)

B-2.國(guó)際注冊(cè)

1）.美國(guó)ANDA申請(qǐng)

2）美國(guó)DMF文件制作與歸檔

3）美國(guó)藥用容器DMF制作與歸檔

4）美國(guó)FDA工廠注冊(cè)與NDC申請(qǐng)

5）歐盟CEP/COS申請(qǐng)

6）歐盟EDMF文件制作

7）歐盟非專利藥注冊(cè)

8）歐盟傳統(tǒng)草藥注冊(cè)

9）俄羅斯、韓國(guó)藥品注冊(cè)

10）澳大利亞藥品注冊(cè)

11）SMF文件制作B.國(guó)際注冊(cè)與認(rèn)證原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第29頁(yè)三.原料藥生產(chǎn)管理(一）法律依據(jù)（二）API生產(chǎn)及過程管理（三）

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（四）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（五）GMP認(rèn)證(六）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定（七）偏差處理原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第30頁(yè)

(一）法律依據(jù)1.SFDA關(guān)于印發(fā)天然藥品新藥研究技術(shù)要求通知國(guó)食藥監(jiān)注[]17號(hào)2.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）已于年10月19日公布，自年3月1日起施行。3.關(guān)于公布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（年修訂）》無菌藥品等5個(gè)附錄公告（年第16號(hào)）4.《中華人民共和國(guó)藥典》年版，自年10月1日起執(zhí)行。5.《藥品類易制毒化學(xué)品管理方法》（衛(wèi)生部令第72號(hào)）6.《制藥工業(yè)水污染排放標(biāo)準(zhǔn)》原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第31頁(yè)（二）API生產(chǎn)及過程管理

起始原料----中間體生產(chǎn)---粗品生產(chǎn)---分離純化（脫色—精制---結(jié)晶---分離）----干燥---粉碎---檢驗(yàn)---包裝。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第32頁(yè)（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（）1.人員生產(chǎn)管理責(zé)任人應(yīng)該最少含有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中最少有一年藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，接收過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。質(zhì)量管理責(zé)任人應(yīng)該最少含有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中最少一年藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，接收過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)該最少含有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)該含有必要專業(yè)理論知識(shí)，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行相關(guān)培訓(xùn)，方能獨(dú)立推行其職責(zé)。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第33頁(yè)第四十六條

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制備而成藥品），必須采取專用和獨(dú)立廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大操作區(qū)域應(yīng)該保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外廢氣應(yīng)該經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)該遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)一些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)該使用專用設(shè)施（如獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取尤其防護(hù)辦法并經(jīng)過必要驗(yàn)證，上述藥品制劑則可經(jīng)過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響非藥用產(chǎn)品。第四十八條應(yīng)該依據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境情況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，確保藥品生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不一樣級(jí)別潔凈區(qū)之間壓差應(yīng)該不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別不一樣功效區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)該保持適當(dāng)壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品包裝材料最終處理暴露工序區(qū)域，應(yīng)該參考“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)要求設(shè)置，企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和特征對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)微生物監(jiān)控辦法。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第34頁(yè)（四）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前慣用藥典標(biāo)準(zhǔn)有國(guó)際藥典、英國(guó)藥典（BP）、歐洲藥典（EP）、美國(guó)藥典（USP）、德國(guó)藥典（DAP）、日本藥典（JP）、中國(guó)藥典（CP）+部標(biāo)+局標(biāo)、中國(guó)獸藥典CVP、美國(guó)獸藥典USVP、美國(guó)食品法典FCC。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第35頁(yè)原料藥質(zhì)量指標(biāo)外觀、溶解性熔點(diǎn)旋光度判別----化學(xué)法，儀器法（HPLC,GC,TLC,MS,IR,UV）澄清度干燥失重水分相關(guān)物質(zhì)---單雜，總雜，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)，催化劑、

有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，降解產(chǎn)物重金屬---砷、汞、鉛、鎘殘留溶劑---I,II,III含量---HPLC,滴定法，UV熱源無菌細(xì)菌內(nèi)毒素粒度原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第36頁(yè)四.原料藥使用關(guān)鍵點(diǎn)指標(biāo)區(qū)分舉例凈化級(jí)別無菌原料藥無菌粉制劑(無菌工藝生產(chǎn)）無菌熱源細(xì)菌內(nèi)毒素注射用賴氨匹林精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作暴露環(huán)境按A級(jí)潔凈區(qū)要求設(shè)置無菌工藝生產(chǎn)眼用制劑非無菌原料藥終端滅菌無菌大輸液、小水針、凍干粉精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作暴露環(huán)境按D級(jí)潔凈區(qū)要求設(shè)置非無菌制劑無菌口服制劑（片劑、膠囊、顆粒劑）無菌腔道制劑（栓劑）原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第37頁(yè)五.原料藥經(jīng)營(yíng)管理(一）法律依據(jù)（二）藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（三）API銷售資料（四）商務(wù)運(yùn)作原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第38頁(yè)(一）法律依據(jù)1.經(jīng)濟(jì)協(xié)議法2.國(guó)際法3.稅法4.GSP5.有毒化學(xué)品、制毒化學(xué)品、毒品、興奮劑、素肉精、激素類物質(zhì)管理方法6.專利法（eg.達(dá)菲--磷酸奧司他韋）原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第39頁(yè)原料藥廠家只可生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)本企業(yè)品種經(jīng)營(yíng)單位可經(jīng)營(yíng)不一樣廠家品種GSP---藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第40頁(yè)（二）藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（C-GMP—)第十四條企業(yè)責(zé)任人是藥品質(zhì)量主要責(zé)任人，全方面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理，負(fù)責(zé)提供必要條件，確保質(zhì)量管理部門和質(zhì)量管理人員有效推行職責(zé)，確保企業(yè)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求經(jīng)營(yíng)藥品。第十五條企業(yè)質(zhì)量責(zé)任人應(yīng)該由高層管理人員擔(dān)任，全方面負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理工作，獨(dú)立推行職責(zé)，在企業(yè)內(nèi)部對(duì)藥品質(zhì)量管理含有裁決權(quán)。第十九條企業(yè)責(zé)任人應(yīng)該含有大學(xué)?？埔陨蠈W(xué)歷或者中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱，經(jīng)過基本藥學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，熟悉相關(guān)藥品管理法律法規(guī)及本規(guī)范。第二十條企業(yè)質(zhì)量責(zé)任人應(yīng)該含有大學(xué)本科以上學(xué)歷、執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，在質(zhì)量管理工作中具備正確判斷和保障實(shí)施能力。第二十一條企業(yè)質(zhì)量管理部門責(zé)任人應(yīng)該含有執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，能獨(dú)立處理經(jīng)營(yíng)過程中質(zhì)量問題。第一百六十八條企業(yè)應(yīng)該在營(yíng)業(yè)場(chǎng)所顯著位置懸掛《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、執(zhí)業(yè)藥師注冊(cè)證等。第一百六十九條營(yíng)業(yè)人員應(yīng)該佩戴有照片、姓名、崗位等內(nèi)容工作牌，是執(zhí)業(yè)藥師和藥學(xué)技術(shù)人員，工作牌還應(yīng)該標(biāo)明執(zhí)業(yè)資格或者藥學(xué)專業(yè)技術(shù)職稱。在崗執(zhí)業(yè)執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)該掛牌明示。原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第41頁(yè)（三）API銷售資料1.企業(yè)資料1-1.法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照1-2.生產(chǎn)許可證1-3.GPM證書1-3.生產(chǎn)同意文號(hào)1-4.質(zhì)保協(xié)議2.產(chǎn)