正確認(rèn)識(shí)心力衰竭專家講座

正確認(rèn)識(shí)心力衰竭

----心力衰竭前世和今生蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科胡浩正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第1頁(yè)WilliamHarvey,1628

正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第2頁(yè)心力衰竭當(dāng)代概念心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是一個(gè)復(fù)雜臨床癥候群，為各種心臟病嚴(yán)重階段。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第3頁(yè)

心力衰竭臨床分型發(fā)生速度：急性慢性發(fā)生部位：左心右心全心收縮還是舒張：收縮性舒張性有沒有癥狀：無(wú)癥狀性充血性正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第4頁(yè)經(jīng)典心功效分級(jí)慢性心衰NYHA分級(jí)急性心梗Killips分級(jí)正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第5頁(yè)現(xiàn)階段心衰分期A期：有明確發(fā)生心力衰竭危險(xiǎn)原因病人，無(wú)心功效受損、心肌肥厚和各房室腔幾何構(gòu)型改變。B期：無(wú)心衰癥狀但有左室肥厚、功效受損證據(jù)。C期：現(xiàn)在或過去有心衰癥狀且有器質(zhì)性心臟病。D期：癥狀重復(fù)發(fā)作嚴(yán)重心衰。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第6頁(yè)心力衰竭發(fā)病率中國(guó)：心衰患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，按計(jì)算約有400萬(wàn)患者。美國(guó)：Approximately5.5millionAmericanshaveCHF(2.2%ofthepopulation)550,000newcasesannuallyAccountsfor12millionclinicvisitsperyear歐洲：有癥狀心衰發(fā)生率為0.4％～2％。歐洲3.9億人口中最少有1000萬(wàn)心衰患者。澳大利亞：2%ofadultpopulationApproximately241,000patients30,000newcaseseachyear正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第7頁(yè)Age-relatedprevalenceofCHF

正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第8頁(yè)心力衰竭死亡率住院死亡率心衰12.3%4年死亡率約50%，嚴(yán)重心衰1年死亡率≥50％。其5年生存率與惡性腫瘤相仿。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第9頁(yè)心力衰竭醫(yī)療負(fù)擔(dān)USA:EstimatedhealthcarecostsinisUS$28.8billionChina：？？？正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第10頁(yè)心力衰竭病因變遷冠心病(%)高血壓(%)風(fēng)心病(%)1980年36.88.034.445.612.913.6正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第11頁(yè)心力衰竭發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)

·處理對(duì)策變遷正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第12頁(yè)40～60年代當(dāng)初把心衰看作是一個(gè)水腫性疾患。試圖以“心腎模式”來(lái)解釋其臨床表現(xiàn)：心衰—腎功效紊亂—鈉水潴留。于是，強(qiáng)心、利尿便成為當(dāng)初治療心衰主要辦法。當(dāng)初強(qiáng)心劑只有洋地黃。

正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第13頁(yè)60年代末～70年代末發(fā)覺血液動(dòng)力學(xué)紊亂才是產(chǎn)生心衰癥狀真正原因,也是心衰發(fā)生和發(fā)展根本機(jī)制即，在初始心肌損傷以后所引發(fā)血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對(duì)循環(huán)不良作用。從而便又產(chǎn)生了心衰“心臟--循環(huán)模式”：心衰-血液動(dòng)力學(xué)紊亂-心衰癥狀。據(jù)此，又在強(qiáng)心利尿基礎(chǔ)上廣泛采取了周圍血管擴(kuò)張劑。至此，“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”這一心衰治療學(xué)上最基本模式便初步形成。血管擴(kuò)張劑應(yīng)用，是心衰治療學(xué)上70年代一個(gè)重大變革。

慣用擴(kuò)張劑有：直接擴(kuò)張劑、硝普鈉、硝酸酯類、T受體阻斷劑，以后又誕生了Ca通道拮抗劑正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第14頁(yè)70年代70末～80年代末這十年期間無(wú)多大進(jìn)步，更無(wú)質(zhì)改變。誕生了非洋地黃類正性肌力藥品：①β受體激動(dòng)劑，如多巴胺、多巴酚丁胺；②磷酸二酯酶抑制劑，如氨力農(nóng)、米力農(nóng)。

從而，使不能使用洋地黃心衰患者也有了強(qiáng)心劑正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第15頁(yè)80年代末～90年代末此間，心衰研究極為活躍。認(rèn)識(shí)到治療心衰目標(biāo)不應(yīng)再局限于改進(jìn)血液動(dòng)力學(xué)，而是應(yīng)將重點(diǎn)著眼于預(yù)防和延緩心衰惡性循環(huán)發(fā)生和發(fā)展及降低死亡率上。其間也漸認(rèn)識(shí)到心衰發(fā)惡性循環(huán)原因是由其“代償機(jī)制”所引發(fā)。從而，也就針對(duì)代償機(jī)制產(chǎn)生了許多含有質(zhì)變性質(zhì)心衰治療方法。但仍未找到心衰根治性方法。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第16頁(yè)（一）首先提出了心衰“心臟-神經(jīng)體液模式”認(rèn)識(shí)到心衰發(fā)生后其代償性神經(jīng)體液紊亂，是造成心衰惡性循環(huán)主要原因。如交感神經(jīng)興奮亢進(jìn)、兒茶酚胺增多、腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)過分激活、內(nèi)皮素增加、心房肽（利鈉素）降低等。同時(shí)也認(rèn)識(shí)到慢性心衰時(shí)神經(jīng)激素激活不但對(duì)血?jiǎng)訉W(xué)有惡化作用，而且有獨(dú)立于血液動(dòng)力學(xué)以外、對(duì)心肌直接毒性作用，從而促進(jìn)心衰惡化和發(fā)展。于是也就產(chǎn)生了抗神經(jīng)內(nèi)分泌治療觀點(diǎn)，認(rèn)識(shí)到心衰治療不能再停留在僅僅要求糾正血液動(dòng)力學(xué)紊亂水平上了，而是應(yīng)該干預(yù)代償機(jī)制所造成神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。從而顯著改進(jìn)了心衰病人遠(yuǎn)期預(yù)后延長(zhǎng)了存活期。至此心衰治療除強(qiáng)心利尿擴(kuò)血管外又增添了抗神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂這一辦法。評(píng)價(jià)和開發(fā)一個(gè)新藥和新療法也以能否抗神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為標(biāo)準(zhǔn)80年代末～90年代末正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第17頁(yè)1最先發(fā)覺是：腎素血管擔(dān)心素過分

激活對(duì)心衰負(fù)面影響80年代末～90年代末（一）心衰“神經(jīng)體液模式”正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第18頁(yè)分泌腎素血管擔(dān)心素原血管擔(dān)心素I血管擔(dān)心素II血管擔(dān)心素II受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶鈉離子重吸收增加醛固酮釋放增加交干外流增加兒茶酚胺增加血管平滑肌收縮血管及心臟增生心臟前負(fù)荷增加心臟后負(fù)荷增加心肌氧耗增加心衰交感興奮肝球旁細(xì)胞上β興奮細(xì)胞內(nèi)鈣下降緩激肽降解正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第19頁(yè)于是，便又廣泛采取了血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心衰。采取ACEI治療心衰是80年代中期心衰治療學(xué)上又一大進(jìn)步，更是繼血管擴(kuò)張劑之后第二個(gè)里程碑。這一時(shí)段內(nèi)，ACEI治療心衰，全球沸騰，蓬勃開展。改進(jìn)癥狀、延長(zhǎng)生存期、降低死亡率等所獲益處被很多事實(shí)所證實(shí)也被各級(jí)醫(yī)務(wù)人員所認(rèn)可。最終將ACEI定論為治療心衰必備藥品。80末～90末（一）神經(jīng)體液模式1腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第20頁(yè)2其次發(fā)覺了交感神經(jīng)和兒茶酚胺對(duì)心衰危害性。且認(rèn)識(shí)到ACEI對(duì)交感神經(jīng)系過分激活無(wú)改進(jìn)作用。80末～90末（一）心衰神經(jīng)體液模式正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第21頁(yè)心衰交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺增加去甲腎上腺素致心肌細(xì)胞增生直接損害心?。ㄐ募《拘宰饔茫┬穆墒СＰ募∈湛s協(xié)調(diào)性下降激活腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)α受體興奮β受體興奮血管收縮靜脈收縮動(dòng)脈收縮心率增快心肌收縮力增強(qiáng)心肌β受體下調(diào)心臟前負(fù)荷增加心臟后負(fù)荷增加心肌氧耗增加心臟功效逐步下降正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第22頁(yè)隨之便又產(chǎn)生了β受體治療慢性心衰新觀點(diǎn)。這一理論產(chǎn)生是由73年瑞典一位教授用倍他樂克控制心衰病人心率時(shí)意外發(fā)覺病情得到緩解這一現(xiàn)象所引發(fā)。后又有陸續(xù)報(bào)道，85年美國(guó)等三個(gè)國(guó)家進(jìn)行了大規(guī)模試驗(yàn)給于了證實(shí)，發(fā)覺確實(shí)能夠降低死亡率和猝死率。研究逐步深入，由爭(zhēng)論到定論。首先確定用于慢性擴(kuò)張型心肌病所引發(fā)心衰，最終又認(rèn)為可用于全部慢性心衰病人。80末～90末（一）心衰神經(jīng)體液模式2交感神經(jīng)和兒茶酚胺正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第23頁(yè)β阻劑治療心衰應(yīng)選取特異β1阻滯劑。至于是哪一個(gè)藥品，尚無(wú)足夠證據(jù)表明誰(shuí)比誰(shuí)好。但較多使用美多心安。而.9.歐洲心臟病學(xué)會(huì)第23屆年會(huì)則指出：并非全部β阻劑均可使心衰患者獲益，即在治療心衰方面，β阻劑不存在類作用。當(dāng)前只有比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾三種可用于治療心衰。

正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第24頁(yè)3這期間也同時(shí)發(fā)覺了其它一些體液因子作用，如心房肽（利鈉素）降低、內(nèi)皮素增加等。于是也對(duì)應(yīng)地提出了專心房肽和內(nèi)皮素受體阻斷劑治療心衰問題，但一直未能完滿處理和推廣。80末～90末（一）心衰神經(jīng)體液模式內(nèi)皮素是當(dāng)前發(fā)覺最強(qiáng)血管收縮物質(zhì)，其活性是血管擔(dān)心素Ⅱ10倍。所以內(nèi)皮素受體阻斷劑治療心衰倍受重視。第一代內(nèi)皮素受體阻斷劑是肽類化合物，其體內(nèi)半衰期短、口服效低。于是又開發(fā)了第二代阻斷劑——非肽類內(nèi)皮素受體阻斷劑，它們?cè)谂R床上已顯示出很好療效。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第25頁(yè)4伴隨對(duì)ACEI應(yīng)用和研究，發(fā)覺ACEI并不能真正完全阻滯血管擔(dān)心素II（AngII）生成（出現(xiàn)所謂AngII逃逸現(xiàn)象），所以也不能真正到達(dá)預(yù)期治療效果。后研究發(fā)覺，之所以如此，是因?yàn)檠軗?dān)心素轉(zhuǎn)換酶（ACE）使AngI轉(zhuǎn)換為AngII只是轉(zhuǎn)換路徑之一（稱之為經(jīng)典路徑）另外還存在著一個(gè)更大轉(zhuǎn)換路徑（非經(jīng)典路徑、旁路路徑）。80末～90末（一）心衰神經(jīng)體液模式正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第26頁(yè)血管擔(dān)心素原AngIAngII腎素ACE組織蛋白酶GCAGE胃促胰酶旁路路徑（80%）經(jīng)典路徑（20%）組織蛋白酶廣泛存在于人體組織中，是最強(qiáng)和最特異AngII合成酶，在心臟，80%AngII是由胃促胰酶作用而生成。所以旁路路徑是AngII生成主要路徑。tPA組織蛋白酶tonin正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第27頁(yè)可見，要完全消除AngII作用，只有同時(shí)阻斷經(jīng)典和旁路兩個(gè)路徑來(lái)完全抑制它生成或者是從受體水平阻斷它作用發(fā)揮才能到達(dá)目標(biāo)?？墒?，多年研究表明，前者難以做到，后者能夠?qū)崿F(xiàn)。于是，AngII受體拮抗劑治療心衰構(gòu)想便應(yīng)運(yùn)而生。AngII受體（AT）分為AT1和AT2兩個(gè)亞型，前者擔(dān)當(dāng)傳統(tǒng)所知道腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)“惡性”作用，而后者則起到與前者相反保護(hù)作用（血管擴(kuò)張、生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞程序化調(diào)亡等）。AngIIAT1AT2鈉離子重吸收增加醛固酮釋放增加交感外流增加NE作用增加血管擴(kuò)張生長(zhǎng)抑制細(xì)胞程序化調(diào)亡正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第28頁(yè)最終便誕生了AT1拮抗劑。這么既阻斷了AT1“惡性”作用，同時(shí)又因AngII深入增多而使AT2興奮性更強(qiáng)、保護(hù)性更大。顯然要比ACEI效果強(qiáng)多。近期，用AT1拮抗劑治療心衰勢(shì)頭正在興起。AT1拮抗劑有：氯沙坦（科素亞）、纈沙坦（代文）等。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第29頁(yè)1從而，就更強(qiáng)調(diào)β阻滯劑應(yīng)用。2強(qiáng)調(diào)治療心衰應(yīng)該重視供能物質(zhì)使用。如：果糖、心先安、美心力、美樂心等。3這時(shí)又把極化液重新提到了主要位置。4自然也就把能夠增加氧耗強(qiáng)心劑另眼相看了，認(rèn)為其缺點(diǎn)大于優(yōu)點(diǎn)，尤其是β激動(dòng)劑。這種前提下，洋地黃也曾一度被否決，后又被平反(認(rèn)識(shí)到洋地黃是唯一不增加死亡率正性肌力藥，且是唯一不激活交干神經(jīng)反而興奮迷走神經(jīng)者。不過它卻是正性肌力最弱者）。（二）認(rèn)識(shí)到心肌超負(fù)荷狀態(tài)和能量饑餓狀態(tài)也是心衰發(fā)生惡性循環(huán)一個(gè)主要機(jī)制80年代末～90年代末正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第30頁(yè)（三）以后（90年代以后）又深入認(rèn)識(shí)到心衰發(fā)生和發(fā)展主要病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)，且是發(fā)病率和死亡率決定原因。1認(rèn)為心衰是因?yàn)殚_啟原因誘發(fā)代償機(jī)制及循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌，這些代償和激素又誘發(fā)了心室重構(gòu)（其中AngII作用較大），后者有加重了心肌缺血、缺氧、缺能及順應(yīng)性減退等，進(jìn)而使心衰深入加重。2可見，心衰一旦發(fā)生，心室重構(gòu)也就隨之而來(lái)，這時(shí)不論病因是否還再存在，心衰都難免發(fā)生惡性循環(huán)。也就是說(shuō)，因?yàn)樾氖抑貥?gòu)存在，心衰序幕一旦拉開，那是無(wú)法閉幕。于是心衰治療學(xué)概念也就發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期、血?jiǎng)訉W(xué)/藥理學(xué)辦法，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)久、修復(fù)性策略，目標(biāo)是改變衰竭心臟生物學(xué)性質(zhì)。80年代末～90年代末正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第31頁(yè)

此時(shí)認(rèn)為，一個(gè)治療心衰藥品或方法其目標(biāo)都應(yīng)該是能夠阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，即，應(yīng)有抗重塑效應(yīng)。1于是，ACEI及AT1拮抗劑在心衰治療中地位就更顯得極為主要。ACEI首先被證實(shí)有抗重塑作用。2隨之，β阻劑也有能防治心室重構(gòu)作用也漸被循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)。3醛固酮在心室重構(gòu)中作用也隨之被重視，所以氨體舒通也漸被用于心室重構(gòu)防治中來(lái)。80年代末～90年代末（三）心室重構(gòu)與心衰正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第32頁(yè)（四）這期間又發(fā)覺“細(xì)胞調(diào)亡”也是其機(jī)制之一。細(xì)胞死亡有兩種方式：壞死和調(diào)亡。前者是病理性；后者則是由遺傳基因控制生理性細(xì)胞自主死亡過程，是機(jī)體去除嚴(yán)重受損細(xì)胞、不再需要細(xì)胞和癌變細(xì)胞本身防御性機(jī)制。許多研究發(fā)覺，引發(fā)心室重構(gòu)原因，同時(shí)也能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞調(diào)亡，從而加速了心肌細(xì)胞死亡。對(duì)此，還未研究出明確治療方法。有望于基因療法開展。80年代末～90年代末正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第33頁(yè)（五）基因醫(yī)學(xué)研究給心衰根治問題帶來(lái)了曙光。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)病因和代償機(jī)制之所以能造成心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞調(diào)亡，是因?yàn)樗鼈冊(cè)斐闪诵募〖?xì)胞基因表示異常（激活了相關(guān)基因）。80末～90末年8月16日《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》報(bào)道，美國(guó)Shah等研究顯示，經(jīng)過冠脈導(dǎo)管給梗死或衰竭心臟提供編碼β腎上腺素能受體激酶抑制劑（Adeno-βARKct，一個(gè)肽抑制劑）轉(zhuǎn)基因病毒是可行。βARKct表示可顯著減輕左室功效不良。正確認(rèn)識(shí)心力衰竭第34頁(yè)80年代末～90年代末（六）新近又發(fā)覺β阻劑對(duì)心衰療效以不能簡(jiǎn)單認(rèn)為是恢復(fù)正常β腎上腺素能信號(hào)通路、恢復(fù)β受體數(shù)目和功效β阻劑對(duì)血液動(dòng)力學(xué)及心臟功效所起短期和遠(yuǎn)起作用相反，提醒心臟對(duì)β阻劑應(yīng)答復(fù)雜性。Garvedilol能改進(jìn)心臟功效、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、顯著降低心衰病人死亡率和罹患率，但并沒有恢復(fù)β腎上腺信號(hào)傳導(dǎo)。β阻劑很可能是經(jīng)過改進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)在功效及預(yù)防或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)而生效。β阻劑對(duì)心