哮喘藥物治療進(jìn)展專家講座

哮喘藥品治療進(jìn)展修清玉上海長征醫(yī)院哮喘藥物治療進(jìn)展第1頁當(dāng)前治療哮喘主要藥品吸入性糖皮質(zhì)激素短效β2受體激動劑長期有效β2受體激動劑白三烯調(diào)整劑色甘酸鈉與奈多羅米茶堿類藥品抗膽堿能藥品抗IgE抗體哮喘藥物治療進(jìn)展第2頁吸入裝置吸入給藥仍是哮喘藥品最常見給藥方式氯氟烷烴（CFC）拋射劑MDI逐步淘汰氫氟烷烴（HFA）拋射劑MDI逐步取代

CFC破壞臭氧層MDI聯(lián)合單向儲霧器（ValveHoldingChamber,VHC）適合于兒童及老年患者有利于提升藥品利用率哮喘藥物治療進(jìn)展第3頁吸入裝置單向儲霧器（VHC）及其使用方法哮喘藥物治療進(jìn)展第4頁吸入裝置干粉吸入器（Drypowderinhaler,DPI）呼吸驅(qū)動裝置適合用于可進(jìn)行快速深吸氣患者霧化器（Nebulizer）聯(lián)合咬嘴或面罩對協(xié)調(diào)性要求不高但花費(fèi)時(shí)間哮喘藥物治療進(jìn)展第5頁吸入裝置霧化器（Nebulizer）聯(lián)合咬嘴霧化器（Nebulizer）聯(lián)合面罩哮喘藥物治療進(jìn)展第6頁吸入性糖皮質(zhì)激素1.長久使用最有效控制藥品不論年紀(jì)大小不論嚴(yán)重程度怎樣2.在改進(jìn)肺功效、預(yù)防急性發(fā)作以及降低哮喘病死率方面均顯著優(yōu)于白三烯調(diào)整劑、LABA、色甘酸鈉以及茶堿類藥品—多項(xiàng)隨機(jī)、對照研究證實(shí)

3.只需相對低劑量吸入即可取得絕大多數(shù)臨床受益最正確吸入劑量應(yīng)為到達(dá)哮喘控制最低劑量哮喘藥物治療進(jìn)展第7頁吸入性糖皮質(zhì)激素

副作用1.局部副作用：鵝口瘡、聲嘶、反射性咳嗽、支氣管痙攣

使用單向儲霧器（VHC）吸入后及時(shí)漱口2.全身副作用生長受抑：即使低劑量或中等劑量ICS不影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功效，但兒童用藥時(shí)仍需監(jiān)測生長情況骨質(zhì)疏松白內(nèi)障可顯著降低局部副作用高劑量ICS吸入患者需監(jiān)測哮喘藥物治療進(jìn)展第8頁ICS臨床應(yīng)用劑量換算

吸入激素相當(dāng)劑量(小劑量ug)相當(dāng)劑量(中劑量ug)相當(dāng)劑量(大劑量ug)

成人兒童成人兒童成人兒童氟替卡松100-250100-200250-500250-500＞500-1000＞500布地奈德200-400100-200400-800200-400＞800-1600＞400丙酸倍氯米松

250-500100-200500-1000200-400＞1000-＞400哮喘藥物治療進(jìn)展第9頁新型吸入性糖皮質(zhì)激素環(huán)索奈德

(Ciclesonide)特點(diǎn)：1.抗炎活性強(qiáng)：肺內(nèi)沉積率高、脂溶性高2.局部不良反應(yīng)發(fā)生率低：口咽沉積率低、機(jī)體去除快3.安全劑量空間大：即使日使用量達(dá)獲準(zhǔn)劑量10倍(1600μg)時(shí)，也未出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制

哮喘藥物治療進(jìn)展第10頁短效β2受體激動劑(SABA)1.按需治療急性哮喘發(fā)作、緩解癥狀首選藥品2.也是預(yù)防運(yùn)動型哮喘發(fā)作首選藥品

3.過于依賴SABA哮喘患者有增加死亡率風(fēng)險(xiǎn)4.慣用SABA：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特羅

哮喘藥物治療進(jìn)展第11頁短效β2受體激動劑(SABA)副作用矛盾性支氣管痙攣心動過速或其它心血管系統(tǒng)癥狀骨骼肌顫動頭痛低血鉀高血糖

副作用并不常見，但高劑量吸入或者老年患者使用時(shí)發(fā)生率相對升高

哮喘藥物治療進(jìn)展第12頁新型SABA左旋沙丁胺醇

(Levalbuterol)沙丁胺醇是：等濃度左旋體（R-）和右旋體（S-）組成消旋體左旋體－舒張支氣管平滑肌右旋體－與β受體結(jié)合產(chǎn)生相關(guān)副作用左旋沙丁胺醇：相比沙丁胺醇，副作用降低，相同劑量條件下，療效也有了深入提升。研究證實(shí)，哮喘急性發(fā)作時(shí)，1.25mg左旋沙丁胺醇所產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用要強(qiáng)于2.5mg沙丁胺醇，且耐受性優(yōu)于沙丁胺醇[1]。[1]AmJEmergMed,,24(3):259-267

哮喘藥物治療進(jìn)展第13頁長期有效β2受體激動劑(LABA)常與ICS聯(lián)合使用，在控制哮喘方面優(yōu)于單一ICS治療不宜作為緩解藥品使用，且不推薦其單獨(dú)作為哮喘治療藥品代表藥品：沙美特羅和福莫特羅最正確使用方法是與ICS混合成復(fù)合制劑：氟替卡松/沙美特羅布地奈德/福莫特羅哮喘藥物治療進(jìn)展第14頁長期有效β2受體激動劑(LABA)副作用肌顫、低血鉀、高血糖以及心動過速和QT間期延長等心血管副作用LABA聯(lián)合ICS在少數(shù)哮喘患者中會引發(fā)β-2受體下調(diào)，使得SABA在緩解癥狀時(shí)出現(xiàn)不一樣程度失效[1]LABA單獨(dú)使用會增加哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（尤其是沙美特羅）[1]NEnglJMed.Aug24;355(8):852-3哮喘藥物治療進(jìn)展第15頁白三烯調(diào)整劑(LTM)除ICS外唯一可單獨(dú)應(yīng)用長期有效控制藥，但療效低于ICS可作為輕度哮喘ICS替換治療藥品和中重度哮喘聯(lián)合治療用藥ICS＋LTM療效差于ICS＋LABA代表藥品白三烯受體拮抗劑：孟魯司特、扎魯司特

5-脂氧化酶抑制劑：本噻羥脲（齊留通）哮喘藥物治療進(jìn)展第16頁白三烯調(diào)整劑(LTM)孟魯司特（順爾寧）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑白三烯調(diào)整劑療效數(shù)據(jù)大都起源于孟魯司特臨床研究FDA同意唯一可用于預(yù)防運(yùn)動型哮喘白三烯調(diào)整劑副作用少，長久服用被認(rèn)為是安全Churg-Strauss綜合癥：很可能是糖皮質(zhì)激素撤藥后引發(fā)偶有精神方面副作用報(bào)道，如自殺傾向引發(fā)藥品間相互作用或藥品性肝炎幾率小哮喘藥物治療進(jìn)展第17頁白三烯調(diào)整劑(LTM)扎魯司特（安可來）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑也有引發(fā)Churg-Strauss綜合癥報(bào)道細(xì)胞色素P2C9中等程度抑制劑，能影響華法林等藥品代謝有引發(fā)致命性肝損害報(bào)道哮喘藥物治療進(jìn)展第18頁白三烯調(diào)整劑(LTM)本噻羥脲（齊留通）5-脂氧化酶抑制劑細(xì)胞色素P1A2中等程度抑制劑，能夠干擾茶堿等藥品代謝也有引發(fā)致命性肝損害報(bào)道，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測ALT一旦出現(xiàn)腹痛、惡心、黃疸、瘙癢等癥狀時(shí)應(yīng)馬上停藥哮喘藥物治療進(jìn)展第19頁色甘酸鈉和奈多羅米一類獨(dú)特非激素類吸入抗炎劑，確切作用機(jī)理還未完全揭示，認(rèn)為最終步驟是阻滯肥大細(xì)胞活化。色甘酸鈉療效欠佳，經(jīng)常需要數(shù)周才能觀察到輕微效果，當(dāng)前已不慣用于哮喘治療安全性非常好，除了偶然會引發(fā)咳嗽或興奮外，基本沒有副作用。奈多羅米作用機(jī)制以及療效與色甘酸鈉相同，當(dāng)前也極少用于哮喘治療。哮喘藥物治療進(jìn)展第20頁茶堿類抑制體內(nèi)磷酸二酯酶，降低支氣管平滑肌張力，使氣道擴(kuò)張口服緩釋茶堿在哮喘治療中使用較前顯著降低，如使用則應(yīng)監(jiān)測血清茶堿濃度，使其維持于5-15μg/ml靜脈使用茶堿僅在重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)考慮使用茶堿能夠與許多其它合并使用藥品發(fā)生相互作用增加茶堿代謝：降低其血漿濃度影響其療效降低茶堿代謝：血漿濃度升高引發(fā)毒性反應(yīng)哮喘藥物治療進(jìn)展第21頁茶堿類副作用惡心、嘔吐、神經(jīng)過敏、頭痛以及失眠中毒濃度時(shí)（＞20μg/ml）會出現(xiàn)低血鉀、高血糖、心動過速、心律失常、神經(jīng)肌肉興奮性升高、誘發(fā)癲癇發(fā)作甚至死亡哮喘藥物治療進(jìn)展第22頁新型茶堿類藥品多索茶堿新一代甲基黃嘌呤衍生物在氨茶堿分子結(jié)構(gòu)N-7位增加了3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿10-15倍，起效快，僅需30分鐘，藥效連續(xù)時(shí)間長達(dá)12小時(shí)對肺外其它系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等腺苷受體親和力僅是氨茶堿十分之一，因而副作用更少。

哮喘藥物治療進(jìn)展第23頁抗膽堿能藥品異丙托溴胺一個(gè)吸入性短效抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑舒張支氣管作用比SABA弱,起效也較慢,但長久應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥,對老年人療效不低于年輕人主要用于治療COPD，也可作為不能耐受SABA哮喘患者一個(gè)緩解藥不應(yīng)常規(guī)用于連續(xù)性哮喘患者治療，而且當(dāng)前還未被FDA同意用于哮喘治療哮喘藥物治療進(jìn)展第24頁抗膽堿能藥品噻托溴銨一個(gè)新型長期有效吸入性抗膽堿能藥品選擇作用于副交感神經(jīng)毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，減輕了因M2受體阻斷而造成唾液分泌和瞳孔散大等副作用。每日1次，比異丙托溴銨天天3-4次用藥更方便。也主要用于治療COPD，對于哮喘療效尚無大規(guī)模隨機(jī)對照研究資料，一樣未被FDA同意用于哮喘治療。哮喘藥物治療進(jìn)展第25頁抗膽堿能藥品主要副作用口干咽部刺激癥狀尿潴留眼內(nèi)壓升高青光眼、前列腺肥大以及膀胱頸梗阻患者需慎用

哮喘藥物治療進(jìn)展第26頁

抗IgE抗體－奧馬珠單抗（Omalizumab）

商品名“索雷爾”（Xolair），重組抗人免疫球蛋白IgE單克隆抗體阻止IgE與肥大細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，抑制炎性介質(zhì)釋放FDA要求，12歲以上、有明確致敏原、中重度哮喘患者，在ICS或ICS/LABA治療不能有效控制時(shí)方可使用研究顯示，每2-4周皮下注射一次可顯著降低哮喘急性發(fā)作，也能夠降低ICS使用量[1][1]NEnglJMed,,354(25):2689-2695哮喘藥物治療進(jìn)展第27頁

抗IgE抗體－奧馬珠單抗（omalizumab）副作用注射部位疼痛、腫脹：發(fā)生率20％過敏反應(yīng)：發(fā)生率約0.2％，常發(fā)生在注射后2小時(shí)內(nèi)，但也有一些人會在4天后出現(xiàn)提議：最初三次注射時(shí)，最少親密觀察2小時(shí)，以后每次注射觀察30分鐘，且應(yīng)教會患者怎樣發(fā)覺過敏反應(yīng)并在必要時(shí)及時(shí)自我皮下注射腎上腺素以進(jìn)行搶救。血清病以及Churg-Strauss綜合癥：極少發(fā)生惡性腫瘤