TKI耐藥后最新治療

靶向藥物的耐藥:一個(gè)嚴(yán)峻的臨床問題DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12LungAdvancedCrizotinib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略現(xiàn)在是1頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI耐藥機(jī)制

EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制

EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制

原發(fā)性耐藥

使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益現(xiàn)在是2頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。

現(xiàn)在是3頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測出10種已知驅(qū)動(dòng)突變（drivermutation）的多重檢測方法對肺癌組織進(jìn)行評估。10種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。結(jié)果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物?，F(xiàn)在是4頁\一共有48頁\編輯于星期一肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因MassachusettsGeneralHospital,dataonfileMitsudomietal“驅(qū)動(dòng)基因”不斷完善中,近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1,

RET融合基因現(xiàn)在是5頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關(guān)。由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無效，即原發(fā)耐藥。7-13%EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線TKI治療無獲益，提示在這些TKI治療無效者中EGFR以外的驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是6頁\一共有48頁\編輯于星期一初治患者需要進(jìn)行EGFR突變檢測NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版.IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》現(xiàn)在是7頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI耐藥機(jī)制

EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制

EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制

繼發(fā)性耐藥接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者現(xiàn)在是8頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR

TKI獲得性耐藥的臨床定義之前接受過EGFR

TKI單藥的治療或者腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接受EGFR

TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進(jìn)行全身性的治療JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.現(xiàn)在是9頁\一共有48頁\編輯于星期一標(biāo)準(zhǔn)的解釋EGFR-TKI單藥治療有效疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKI全身疾病進(jìn)展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）JClinOncol28:357-360.2009現(xiàn)在是10頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動(dòng)篩選兩種假說旁路激活EGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴(kuò)增？？？現(xiàn)在是11頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26(2011);原位變異旁路激活原位擴(kuò)增現(xiàn)在是12頁\一共有48頁\編輯于星期一T790M和MET擴(kuò)增的獲得性突變

和被動(dòng)篩選模型Kim-SonH.ClinLungCancer2009現(xiàn)在是13頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制Kim-SonH.ClinLungCancer2009現(xiàn)在是14頁\一共有48頁\編輯于星期一原位變異Rielyetal.ClinCancerRes2006現(xiàn)在是15頁\一共有48頁\編輯于星期一原位變異-T790M突變位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%預(yù)后更好？Oxnardetal2011;Sequistetal2011;Pao2010;Oxnardetal2010現(xiàn)在是16頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥細(xì)胞株數(shù)量與藥效關(guān)系JuliannChmieleckietal.SciTranslMed3,90ra59(2011);現(xiàn)在是17頁\一共有48頁\編輯于星期一耐人尋味的T790M突變

123個(gè)EUTAC試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利用檢測T790M突變情況使用Tagman

assay+PNAclamp方法這個(gè)方法可以探測到1：5000的T790M突變T790M(n)T790M(%)PFSofT790MmPFSofT790MwtErlotinib(n=64)2132.8%12.1m8.8mP<0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3m4.5m伴有T790M突變的病人預(yù)后更好??？R.RosellJClinOncol30,2012(suppl;abstr7522)現(xiàn)在是18頁\一共有48頁\編輯于星期一旁路激活Paoetal2010現(xiàn)在是19頁\一共有48頁\編輯于星期一旁路激活-METAmplification當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR

TKI不再能抑制EGFR對ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候,MET基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長EngelmanJAetal.ClinCancerRes2008現(xiàn)在是20頁\一共有48頁\編輯于星期一MET擴(kuò)增發(fā)生在~20%oferlotinib/gefitinib治療的NSCLCMET擴(kuò)增發(fā)生在~5%of未經(jīng)TKI治療的NSCLC需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥的細(xì)胞株HCC827細(xì)胞凋亡EngelmanJAetal.Science2007HCC827GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-METAmplification現(xiàn)在是21頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR與IGFR通路存在“cross-talk”EGFR與IGFR的活化有“此消彼長”的關(guān)系ERK:Extracellularsignal-regulatedkinase;HER:HumanEGFreceptor;IRS:insulinreceptorsubstrate旁路激活-IGFRExpertOpinInvestigDrugs2011現(xiàn)在是22頁\一共有48頁\編輯于星期一仍然有很多耐藥機(jī)制還不明確LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26(2011);現(xiàn)在是23頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療現(xiàn)在是24頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合HDAC抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Paoetal.2010.現(xiàn)在是25頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物現(xiàn)在是26頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物現(xiàn)在是27頁\一共有48頁\編輯于星期一EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較總體緩解率(%)一線二線一線二線MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.現(xiàn)在是28頁\一共有48頁\編輯于星期一哪種化療更好？NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+(n=186)EGFR-TKI+/鉑類-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存(%)自隨機(jī)入組時(shí)間(天)中位OS27.7個(gè)月25.9個(gè)月InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.現(xiàn)在是29頁\一共有48頁\編輯于星期一NEJ002：其他標(biāo)準(zhǔn)藥物對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+培美曲賽/多西他賽(n=81)中位OS35.8個(gè)月

vs.23.4個(gè)月P<0.0010200400600800100012001400020406080100總生存(%)自隨機(jī)入組時(shí)間(天)EGFR-TKI+/鉑類無培美曲賽/多西他賽(n=105)InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.現(xiàn)在是30頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物現(xiàn)在是31頁\一共有48頁\編輯于星期一TKIRe-challenge兩種模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPD現(xiàn)在是32頁\一共有48頁\編輯于星期一再次EGFR-TKI的研究匯總第一作者NTKI1CTTKI2ORR(%)DCR(%)TTP/PFS(月)MST(月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR6.21例SD7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGrossiF.2007ASCO;LeeDH.AnnOncol2008;ChoBC.JClinOncol2007;AsahinaH.Oncology2010;WatanabeS.BMCCancer2011;TomizawaY.LungCancer2010;SimSH.LungCancer2009;HataA.LungCancer2011;安同彤.中國肺癌雜志2011;張子瑾.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2010現(xiàn)在是33頁\一共有48頁\編輯于星期一以往EGFR-TKI獲益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼療效ChoBC,etal.JClinOncol2007現(xiàn)在是34頁\一共有48頁\編輯于星期一再次使用EGFR-TKI前接受過化療者療效更好患者(%)再次TKI治療前有化療(n=32)全組(n=125)HataA,etal.LungCancer2011現(xiàn)在是35頁\一共有48頁\編輯于星期一吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較ChineseMedicalJournal2011(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間(月)再次給藥前無治療再次給藥前有治療生存率現(xiàn)在是36頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI

+化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物現(xiàn)在是37頁\一共有48頁\編輯于星期一耐藥后化療+TKI和化療的對比實(shí)驗(yàn)入組患者N=78化療+厄羅替尼N=34化療N=44EGFR突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時(shí)間15個(gè)月(范圍4-51個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月(范圍5-16個(gè)月)兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療2012

ASCOabstract#7524現(xiàn)在是38頁\一共有48頁\編輯于星期一研究方法回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫中EGFR

TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)）納入繼續(xù)接受化療的患者比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療的客觀緩解率盲審影像回顧及Fisher精確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSLog-rank檢驗(yàn)及多變量Cox分析現(xiàn)在是39頁\一共有48頁\編輯于星期一研究結(jié)果緩解率OR95%CIPErlotinib+化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化療組調(diào)整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。2012

ASCOabstract#7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個(gè)月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個(gè)月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后分析均提示OS無顯著差異現(xiàn)在是40頁\一共有48頁\編輯于星期一研究結(jié)論繼續(xù)TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療策略尤其是對癥狀有進(jìn)展的患者能獲得更高緩解率需要進(jìn)一步證實(shí)2012

ASCOabs