類癌不典型類癌

類癌不典型類癌第1頁/共56頁肺類癌、不典型類癌診治進(jìn)展第2頁/共56頁歷史背景TheodorLanghans(1839–1915)在1867年首次描述類癌的組織學(xué)特征。OttoLubarsch(1860–1933)在1888最早報道兩例尸檢發(fā)現(xiàn)回腸類癌。在1907,SiegfriedObendorfer(1876–1944),德國病理學(xué)家首次定義類癌為一種特殊的腫瘤類型，生物學(xué)行為像良性腫瘤而鏡下診斷為癌。在1948,Rapport和同事分離出5-羥色胺，最初認(rèn)為是血清中的血管活性物質(zhì)。1952年，Rapport發(fā)現(xiàn)5-羥色胺來源于Kulchitsky細(xì)胞。1953年,Lembeck在回腸類癌中發(fā)現(xiàn)5-羥色胺，且發(fā)現(xiàn)其與類癌綜合癥有關(guān)。TheOncologist2008;13:1255–1269第3頁/共56頁類癌的定義

類癌（carcinoid）又稱類癌瘤（carcinoid

tumor），是一組發(fā)生于胃腸道和其他器官嗜銀細(xì)胞的新生物，其臨床、組織化學(xué)和生化特征可因其發(fā)生部位不同而異。此種腫瘤能分泌5-羥色胺（血清素）、激肽類、組織胺等生物學(xué)活性因子，引起血管運(yùn)動障礙、胃腸癥狀、心臟和肺部病變等，稱為類癌綜合征（carcinoidsyndrome）。

這種腫瘤以往誤認(rèn)為是良性腫瘤，現(xiàn)已確認(rèn)是惡性腫瘤，但生長緩慢，病程一般為10～15年，即使已有轉(zhuǎn)移，病人仍能存活較長時間，故沿用類癌這一名詞第4頁/共56頁生物學(xué)行為類癌是一種少見的神經(jīng)內(nèi)分泌癌起源于嗜銀細(xì)胞(Kultschitzky細(xì)胞，K細(xì)胞)。K細(xì)胞最初被認(rèn)為起源于胚胎的神經(jīng)嵴，但近年來研究發(fā)現(xiàn)它可能來源于內(nèi)胚層或具有多潛能分化的支氣管上皮干細(xì)胞類癌可發(fā)生于幾乎身體各個部位，而這與K細(xì)胞的廣泛分布相關(guān)類癌綜合征系由于血清素和多種血管活性物質(zhì)，使肺動脈和心內(nèi)膜下纖維組織增生，約半數(shù)病例伴有右心瓣膜病變，心內(nèi)膜和腱索可發(fā)生纖維增厚，引起肺動脈瓣狹窄，三尖瓣閉鎖不全等。左心內(nèi)膜下彈性纖維內(nèi)層有局灶性或彌漫性纖維增生，尤以支氣管類癌發(fā)生左心、肺動脈、三尖瓣、主動脈瓣纖維化更為多見TheOncologist2008;13:1255–1269第5頁/共56頁類癌綜合征

類癌綜合征（carcinoidsyndrome）好發(fā)于胃腸道的類癌（嗜銀細(xì)胞瘤）引起的以發(fā)作性皮膚潮紅和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的綜合征血清素（5-羥色胺）對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用，對支氣管也有強(qiáng)烈收縮作用，對胃腸道節(jié)前迷走神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有刺激作用，使胃腸道蠕動增強(qiáng)，分泌增多緩激肽有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用，有些類癌瘤尤其是胃類癌可產(chǎn)生大量的緩激肽、組胺等血管活性物質(zhì)而引起皮膚潮紅。循環(huán)中血清素增高還可引起心內(nèi)膜纖維化第6頁/共56頁神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分布胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌胸腺皮膚喉前列腺卵巢、睪丸宮頸膀胱其他部位混合性第7頁/共56頁WHO肺癌的組織學(xué)類型

Ⅰ鱗狀細(xì)胞癌

變型：梭形細(xì)胞癌Ⅱ腺癌

1．支氣管源性

a、腺泡型

b、乳頭狀型

2．細(xì)支氣管腺泡性

3．有黏液形成的實性癌

Ⅲ小細(xì)胞癌

1．雀麥細(xì)胞型

2．中間細(xì)胞型

3．混合型Ⅳ大細(xì)胞癌

1．透明細(xì)胞癌

2．巨細(xì)胞癌Ⅴ腺鱗癌

Ⅵ類癌

Ⅶ其它第8頁/共56頁肺癌分化表型分類Ⅰ、來自支氣管表面上皮的癌

鱗癌——有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化

（1）分化好的

（2）中分化的

（3）分化差的

變型：

（1）梭形細(xì)胞癌

（2）淋巴上皮癌

（3）基底細(xì)胞癌

腺癌——有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化

（1）腺癌

（2）實性黏液細(xì)胞癌

腺鱗癌——有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化

大細(xì)胞癌——具有腺、鱗分化特征

變型：

（1）透明細(xì)胞癌

（2）巨細(xì)胞癌

Ⅱ、來自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(Kultschitsky‘scell)的癌——具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，有的伴有鱗狀分化

1．類癌

2．不典型類癌

3．小細(xì)胞癌（小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）

4．大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

5．巨細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

6．不能分類的神經(jīng)內(nèi)分泌癌

Ⅲ、來自細(xì)支氣管Clara細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞的癌-細(xì)支氣管肺泡癌，具有不同的分化特征

1．Clara細(xì)胞型

2．Ⅱ型肺泡細(xì)胞型

3．黏液細(xì)胞型

4．混合型

Ⅳ、其它

第9頁/共56頁肺類癌概述起源于支氣管粘膜上皮及粘膜下腺體中的Kultschitsky細(xì)胞(

庫爾吉茨基細(xì)胞)占原發(fā)肺腫瘤1-2％低度惡性中心型多見局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約5％遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見預(yù)后好：術(shù)后10年生存率70％第10頁/共56頁肺非典型類癌概述約占所有類癌的10%多數(shù)是周圍型（50%-100%)有吸煙史（83-94%）容易發(fā)生在男性（2：1）和中老年人群（50-60歲）生物學(xué)行為介于類癌與小細(xì)胞未分化癌之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約大于50％5年生存率：40-75%第11頁/共56頁肺類癌病理及免疫組化大體：息肉樣腫物，切面實性，灰黃色鏡下表現(xiàn)：細(xì)胞小，形態(tài)一致，核圓或橢圓居中，胞漿少，核分裂難見，瘤細(xì)胞嗜銀染色陽性電鏡：形態(tài)不一致神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒免疫組化：NSE、嗜鉻粒蛋白A(CgA)

、突觸蛋白（Syn）、Leu7陽性第12頁/共56頁非典型類癌的組織病理學(xué)有絲分裂的增加（平均10/HPF）細(xì)胞學(xué)多形性更多：大的泡狀核、大的多核細(xì)胞和核質(zhì)比增加形態(tài)多變和結(jié)構(gòu)異常腫塊可發(fā)生壞死第13頁/共56頁肺類癌臨床表現(xiàn)25%無癥狀與支氣管阻塞有關(guān)癥狀：咳嗽、血痰、反復(fù)發(fā)作的阻塞性肺炎、喘鳴、胸痛、呼吸困難類癌綜合癥：肝轉(zhuǎn)移者常見副癌綜合癥：皮質(zhì)醇增多癥、抗利尿激素分泌過多等轉(zhuǎn)移：消瘦、乏力、第14頁/共56頁肺類癌（典型/非典型）

放射影像學(xué)特點肺門或肺門周圍腫物，可以單獨(dú)存在或伴有遠(yuǎn)端肺不張腫物為圓形或卵圓形，可以發(fā)生在任何肺葉腫物的邊緣光滑，可伴有切跡或分葉少數(shù)情況下可表現(xiàn)為多小葉性腫塊，薄壁空洞，以及無明顯腫塊的肺不張。第15頁/共56頁Case1（胸片）第16頁/共56頁Case1第17頁/共56頁Case1第18頁/共56頁Case2第19頁/共56頁Case2第20頁/共56頁Case2第21頁/共56頁診斷方法氣管鏡：75%可見，易出血經(jīng)支氣管針吸活檢：粘膜下腫物經(jīng)皮肺穿刺：標(biāo)本少PET：類癌陽性率低，易漏診第22頁/共56頁肺類癌治療第23頁/共56頁第24頁/共56頁肺類癌治療手術(shù)首選：對于小于2cm的周圍型病變可以采取楔形切除或局段切除，對于廣泛的病灶或不典型類癌可采取葉切除或全肺切除。淋巴結(jié)清掃有助于生存期延長內(nèi)鏡下切除：部分患者TheOncologist2008;13:1255–1269第25頁/共56頁放療放療多用于淋巴結(jié)陽性的患者目前資料，單獨(dú)放療不能延長患者的生存期姑息性放療在不可切除的患者中仍有一定地位放療的地位仍有待進(jìn)一步研究第26頁/共56頁肺類癌術(shù)后輔助化療無指南規(guī)定不典型類癌：無隨機(jī)研究，但應(yīng)該接受術(shù)后輔化第27頁/共56頁肺類癌（轉(zhuǎn)移性）治療-系統(tǒng)治療治療方法化療干擾素放射性同位素生長抑素肝栓塞第28頁/共56頁肺類癌化療適用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性的肺類癌阿霉素（adriamycin）或5-Fu均各有20%左右的有效率。鏈脲霉素（streptozotocin）與5-Fu的聯(lián)合應(yīng)用，可取得33%的有效率。中數(shù)有效維持期為7個月其他藥物：順鉑、依托泊苷、伊立替康、IFO、NVB回顧性研究結(jié)果：

EP方案（8例），2/8例類癌緩解6-8月，1/8例不典型類癌穩(wěn)定7個月鏈脲霉素+5FU：1/7例穩(wěn)定8個月肺類癌（典型/不典型）化療療效劣于其它部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤interferon-α+octreotide：4/27例中位緩解期達(dá)15個月第29頁/共56頁血清素合成抑制劑對氨苯基丙氨酸（Parachlorophenylanine）能抑制色胺酸羥化酶的活力，阻斷血清素的合成，劑量每日2～4g，分4次口服。使腹瀉完全緩解，并可減輕皮膚潮紅的發(fā)作。5-氟色氨酸（5-Flurotryptophan），作用與前者相似，但副作用少。劑量600mg，分3次口服，6～8周時尿內(nèi)5-HIAA明顯減少。甲基多巴及鹽酸4-脫氧吡哆醇（4-Deoxy-pyridoxine

HCl）抑制5-羥色胺的脫羥作用，從而阻斷血清素的合成，對緩解腹痛、腹瀉有一定效果，尤其對胃的類癌綜合征所致的癥狀，劑量每次250～500mg，3～4次/日。但對產(chǎn)生血清素的多數(shù)類癌無效，其副作用易產(chǎn)生血壓下降

第30頁/共56頁血清素拮抗劑

甲基麥角酰胺（methysergide）：5-HT拮抗劑，每天6～24mg口服。急性發(fā)作時，可予1～4mg一次靜注，或用10～20mg加于100～200ml生理鹽水中在1～2小時內(nèi)靜脈滴注，能較好地控制潮紅、哮喘發(fā)作和腹瀉。其控制腹瀉作用強(qiáng)于賽庚定。副作用有低血壓、暈厥、倦怠。賽庚定（cyproheptadine，periactin）：抗組胺藥，6～30mg/d口服。如為了緩解急性癥狀，可予50～75mg加于100～200ml生理鹽水中靜滴，療效與甲基麥角酰胺相似，但控制潮紅比后者為優(yōu)。副作用與甲基麥角酰胺相似，但不會引起纖維化性病變。noznam：可分解5-HT，常用2.5g靜脈注射。

第31頁/共56頁激肽釋放酶抑制劑抑肽酶（trasylol）：屈來賽多，可抑制激肽釋放酶，作用最快最強(qiáng)，可使血中緩激肽迅速破壞，低血壓得以緩解。常用2.5～12.5萬u靜脈注射，24小時內(nèi)可用250萬u6氨基己酸（6-amino

caproic

acid）：能對抗激肽釋放酶。先以5g靜脈滴入，繼以1g/hr維持iniprol（Cy66）：也能抑制激肽釋放酶?？捎?00萬u靜脈注入，必要時可加大劑量。苯氧芐胺（phenoxybenza

mine）：酚芐明，予10～30mg/d?？梢种萍る尼尫琶傅尼尫诺?2頁/共56頁其他藥物的應(yīng)用抗組織類藥物：在少數(shù)組織胺升高者有助于控制潮紅。皮質(zhì)類固醇：可予強(qiáng)的松15～40mg/d，對伴有類癌綜合征者有明顯效果甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）：丙氯拉嗪，

10mg每日3～4次，偶有助于控制潮紅。酚噻嗪（phenothiazine）對緩解前腸型類癌內(nèi)分泌癥狀，有一定療效。甲基多巴（methyldopa，aldome）：250～500mg，每6～8小時一次，有助于緩解腹瀉生長抑素制劑善得定（Sandostatin）：近年文獻(xiàn)報告善得定能有效控制類癌綜合征的癥狀，并使腫瘤縮小。每次250μg，皮下注射，每日2～3次，可使皮膚潮紅及腹瀉在短時內(nèi)迅速控制，血清素迅速下降，具有較好的姑息療效

第33頁/共56頁預(yù)后總體預(yù)后較好5年生存率（YSR）78-95%，10-YSR77-90%典型優(yōu)于不典型不典型類癌5-YSR40-60%，10-YSR31-60%無論病理類型，術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5-YSR37-80%，10-YSR22-80%對于無淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，是否合并類癌綜合癥或副癌綜合癥不影響預(yù)后晚期患者5-YSR22%第34頁/共56頁轉(zhuǎn)移性類癌的治療原則手術(shù)減瘤生物治療：干擾素、生長抑素類似物系統(tǒng)化療：順鉑、鏈脲霉素（Streptozotocin）TheOncologist2008;13:1255–1269第35頁/共56頁類癌治療的進(jìn)展第36頁/共56頁TheOncologist2008;13:1255–1269第37頁/共56頁生長抑素治療雖然長效生長抑素可以改善類癌癥狀，但是影像學(xué)上的腫瘤緩解卻少見（4%)Aparacio報道生長抑素治療使近60%患者的腫瘤穩(wěn)定時間超過11個月治療中位緩解期12個月TheOncologist2008;13:1255–1269第38頁/共56頁Bevacizumab處于2期臨床研究（與干擾素合用）該研究入組了44例轉(zhuǎn)移性類癌患者（只有4例原發(fā)于肺）分為兩組，18周單藥bevacizumaborPEGinterferon結(jié)果bevacizumab組;21（22）例PR或SD,干擾素組16（21）SD全組PFS63周.第39頁/共56頁RAD001依維莫司是西羅莫司（sirolimus，又稱雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物一種口服的mTOR阻斷劑，在癌癥細(xì)胞中，依維莫司阻斷mTOR，mTOR是一種蛋白，作用于腫瘤細(xì)胞分裂、細(xì)胞新陳代謝以及血管生長的中心調(diào)控器。依維莫司每天口服一次能提供持續(xù)性地對mTOR的阻斷。已批準(zhǔn)用于晚期腎癌除了腎細(xì)胞癌，依維莫司目前正在進(jìn)行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。

第40頁/共56頁2-methoxyestradiol

腫瘤血管生成抑制劑:2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)是一種強(qiáng)效抗癌藥物,現(xiàn)在正在進(jìn)行治療多種癌癥的Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗。由EntreMed公司和安萬特公司聯(lián)合開發(fā),適應(yīng)癥為癌癥(前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗第41頁/共56頁SOM230

SOM230(pasireotide)為生長激素抑制素類似物,適應(yīng)癥:肢端肥大癥、GEP腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、庫欣病,正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗第42頁/共56頁Temsirolimus(CCI-779)

Temsirolimus是