糖尿病的胰島素治療湘雅醫(yī)院

糖尿病的胰島素治療湘雅醫(yī)院第1頁/共59頁2主要內(nèi)容胰島素概論胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)證胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點(diǎn)第2頁/共59頁3胰島素概論第3頁/共59頁4胰島細(xì)胞的種類細(xì)胞種類(主要類型)約占胰島細(xì)胞總數(shù)的%分泌物A細(xì)胞()20%胰高血糖素B細(xì)胞()75%胰島素、C肽及胰島素原D細(xì)胞()3-5%生長(zhǎng)抑素及小量胃泌素F細(xì)胞(PP)<2%胰多肽第4頁/共59頁5胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第5頁/共59頁6胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同第6頁/共59頁7胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個(gè)氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個(gè)氨基酸)酶高爾基體儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中，總儲(chǔ)存量為300U酶第7頁/共59頁8胰島素的分泌通過細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動(dòng)，加速細(xì)胞顆粒的移動(dòng)細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)第8頁/共59頁9生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流第9頁/共59頁10胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時(shí)間(分鐘)血漿胰島素U/L0204060801000306090第一時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第10頁/共59頁11影響胰島素釋放的因素I營(yíng)養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應(yīng)濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用。神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時(shí)，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)神經(jīng)肽第11頁/共59頁12內(nèi)分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長(zhǎng)抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等藥物：如離子通道活性劑鉀離子通道激動(dòng)劑：如多種降壓藥、長(zhǎng)壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動(dòng)劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放的因素II第12頁/共59頁13其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。影響胰島素釋放的因素III第13頁/共59頁14胰島素的代謝與分解結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)半衰期 4-5分鐘清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:2第14頁/共59頁15胰島素的生物活性

胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生第15頁/共59頁16藥用胰島素種類

動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物第16頁/共59頁17胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂Lispro)起效:5-15’,達(dá)峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長(zhǎng)效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時(shí))目前常用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優(yōu)泌林(humulin)R(常規(guī)),N(中效),30/70(混合)(美國(guó)Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優(yōu)泌樂,來得時(shí)第17頁/共59頁18胰島素分泌與血糖的關(guān)系第18頁/共59頁19胰島素分泌與血糖的關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時(shí)間第19頁/共59頁20胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(shí)(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍第20頁/共59頁21胰島素治療的適應(yīng)證第21頁/共59頁22胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

第22頁/共59頁細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS第23頁/共59頁24UKPDS:2型糖尿病

單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：?jiǎn)我凰幬镏委熜Р?，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要第24頁/共59頁252型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)第25頁/共59頁26胰島素使用適應(yīng)證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等第26頁/共59頁27胰島素治療的適應(yīng)證（2）對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療第27頁/共59頁28胰島素治療的方法第28頁/共59頁29胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法第29頁/共59頁30在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷第30頁/共59頁31胰島素補(bǔ)充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個(gè)體化)

第31頁/共59頁32睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時(shí)血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時(shí)間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm第32頁/共59頁33胰島素補(bǔ)充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑第33頁/共59頁34糖尿病的胰島素替代治療

第34頁/共59頁35胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑第35頁/共59頁36胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6－8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14－16小時(shí)。NPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖第36頁/共59頁37胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）替代治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

第37頁/共59頁38替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長(zhǎng)效胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意第38頁/共59頁39替代治療方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH接近生理狀態(tài)注意點(diǎn)：量大時(shí)12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時(shí)FBG控制不好第39頁/共59頁40替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療第40頁/共59頁41

替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式第41頁/共59頁42替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費(fèi)用昂貴第42頁/共59頁43胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時(shí),短期強(qiáng)化在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人,當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療2型糖尿病,發(fā)生各種應(yīng)激,感染,手術(shù)等,血糖控制不佳時(shí)第43頁/共59頁44胰島素強(qiáng)化治療的禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者第44頁/共59頁45DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果美國(guó)DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%第45頁/共59頁462型DMINS強(qiáng)化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強(qiáng)化治療:

強(qiáng)化組對(duì)照組p視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.044第46頁/共59頁47英國(guó)UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006第47頁/共59頁48

胰島素強(qiáng)化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI第48頁/共59頁49胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位開始國(guó)外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超過1.0u/Kg體重.第49頁/共59頁50胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰島素泵（CSII）

第50頁/共59頁51胰島素泵（CSII）基礎(chǔ)胰島素（Basal）基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等的胰島素第51頁/共59頁52初始每日劑量計(jì)算

每日胰島素總量根據(jù)體重計(jì)算（尚未使用胰島素）

一日總量＝體重×0.44（0.3-1.0U）根據(jù)用泵前的用量計(jì)算（血糖控制尚可）一日總量＝用泵前胰島素用量×(75%-80%)

第52頁/共59頁53起始基礎(chǔ)量

根據(jù)胰島素總量計(jì)算

起始基礎(chǔ)量＝一日總量×50％注意：1）一般個(gè)人用戶可從單一基礎(chǔ)率開始，將基礎(chǔ)率總量平均分配到24小時(shí)內(nèi)，根據(jù)次日一天的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果判斷是否要增加第二個(gè)基礎(chǔ)率。2）臨床一般分三至五段：0：00-4：00am；4：00am-9：00