藥理學(xué)抗菌藥物概述專家講座

第三十四章抗菌藥品概論

ThePrincipleofAntibacterialAgent

藥理學(xué)抗菌藥物概述第1頁(yè)十四世紀(jì)一場(chǎng)可怕“黑死病”（鼠疫）席卷歐洲，奪去了2500萬(wàn)人，幾乎占整個(gè)歐洲國(guó)家1/2生命；20世紀(jì)8大瘟神：

愛(ài)滋病結(jié)核瘧疾肝炎流感斑疹傷寒霍亂鼠疫藥理學(xué)抗菌藥物概述第2頁(yè)微生物分類病毒

(細(xì)菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體)真菌非細(xì)胞型微生物：原核細(xì)胞型微生物：真核細(xì)胞型微生物：二菌四體藥理學(xué)抗菌藥物概述第3頁(yè)1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會(huì)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)一、二、三級(jí)醫(yī)院住院病人抗生素使用率分別為90%、80%和70%,小醫(yī)院中幾乎全部住院病人都使用抗生素。年全國(guó)抗生素費(fèi)用占衛(wèi)生總經(jīng)費(fèi)22%,占藥費(fèi)43%。年占衛(wèi)生總經(jīng)費(fèi)34%，占藥費(fèi)50%。藥理學(xué)抗菌藥物概述第4頁(yè)機(jī)體、化療藥品及病原微生物相互作用關(guān)系抗病能力體內(nèi)過(guò)程致病作用防治作用與不良反應(yīng)抗菌作用耐藥性機(jī)體病原體化療藥藥理學(xué)抗菌藥物概述第5頁(yè)定義：應(yīng)用化學(xué)藥品對(duì)病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。病原微生物寄生蟲(chóng)腫瘤細(xì)胞抗微生物藥抗寄生蟲(chóng)藥抗腫瘤藥

化學(xué)治療(chemotherapy,化療)藥理學(xué)抗菌藥物概述第6頁(yè)化療藥品抗微生物藥抗寄生蟲(chóng)藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥藥理學(xué)抗菌藥物概述第7頁(yè)理想化療藥對(duì)病原體選擇性高對(duì)機(jī)體選擇性低怎樣評(píng)價(jià)化療藥品安全性？藥理學(xué)抗菌藥物概述第8頁(yè)*是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥品有效性與安全性指標(biāo)，常以化療藥品半數(shù)動(dòng)物致死量LD50與治療感染動(dòng)物半數(shù)有效量ED50之比來(lái)表示：LD50/ED50，*或者用5%致死量LD5與95%有效量ED95之比來(lái)表示：LD5/ED95。*化療指數(shù)越大，表明該藥品毒性越小，臨床應(yīng)用價(jià)值越高。*對(duì)青霉素類藥品，化療指數(shù)大，幾乎對(duì)機(jī)體無(wú)毒性，但可能發(fā)生過(guò)敏性休克這種嚴(yán)重不良反應(yīng)?；熤笖?shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：藥理學(xué)抗菌藥物概述第9頁(yè)

抗菌藥（antibacterialagents）抗生素(antibiotics)人工合成抗菌藥天然人工半合成抑菌藥殺菌藥一些微生物（如放線菌、真菌、細(xì)菌）在代謝過(guò)程中產(chǎn)生，含有抑制或殺滅其它病原微生物化學(xué)物質(zhì)。藥理學(xué)抗菌藥物概述第10頁(yè)定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物范圍。窄譜抗菌藥：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。廣譜抗菌藥：不但對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲(chóng)等也有抑制作用。抗菌譜（antibacterialspectrum）藥理學(xué)抗菌藥物概述第11頁(yè)抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

僅含有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用抗菌藥品，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）含有殺滅細(xì)菌作用抗菌藥品，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等。評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）抗菌活性（antibacterialactivity）藥理學(xué)抗菌藥物概述第12頁(yè)最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）測(cè)定抗菌藥品抗菌活性大小一個(gè)指標(biāo)。指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)最低藥品濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）是衡量抗菌藥品抗菌活性大小指標(biāo)。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)降低99.9%最低藥品濃度稱為最低殺菌濃度。有些藥品MIC和MBC很靠近，如氨基苷類抗生素，有些藥品MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。藥理學(xué)抗菌藥物概述第13頁(yè)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖仍受到連續(xù)抑制效應(yīng)。PAE長(zhǎng)藥品可延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間，且療效不減。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。藥理學(xué)抗菌藥物概述第14頁(yè)二、抗菌藥品主要作用機(jī)制

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.改變胞漿膜通透性3.抑制蛋白質(zhì)合成4.影響核酸和葉酸代謝藥理學(xué)抗菌藥物概述第15頁(yè)

DNAmRNA藥理學(xué)抗菌藥物概述第16頁(yè)每一個(gè)新抗菌藥研發(fā)需要10年左右，而細(xì)菌取得該藥耐藥性平均只需2年！三、細(xì)菌反抗菌藥品耐藥性藥理學(xué)抗菌藥物概述第17頁(yè)定義：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)重復(fù)應(yīng)用化學(xué)治療藥品敏感性降低或消失現(xiàn)象。分類：固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素耐藥；取得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素耐藥。耐藥性（drugresistance）藥理學(xué)抗菌藥物概述第18頁(yè)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生原因*天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生次級(jí)代謝物，用以抵抗其它微生物，保護(hù)本身安全化學(xué)物質(zhì)*人類將細(xì)菌產(chǎn)生這種物質(zhì)制成抗菌藥品用于殺滅感染微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)經(jīng)過(guò)改變代謝路徑或制造出對(duì)應(yīng)滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥品，形成耐藥性。藥理學(xué)抗菌藥物概述第19頁(yè)耐藥性種類*固有耐藥（intrinsicresistance）

又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變，如鏈球菌對(duì)氨基苷類抗生素天然耐藥。*取得性耐藥（acquiredresistance）。

取得性耐藥是因?yàn)榧?xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，經(jīng)過(guò)改變本身代謝路徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。

藥理學(xué)抗菌藥物概述第20頁(yè)耐藥性產(chǎn)生機(jī)制(1)藥品不能達(dá)其靶部位降低藥品進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)藥理學(xué)抗菌藥物概述第21頁(yè)

（2）產(chǎn)生滅活酶水解酶：如β-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類合成酶（鈍化酶）：催化一些化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥品分子上使藥品失活。如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等質(zhì)改變，造成無(wú)效量改變，作用減弱藥理學(xué)抗菌藥物概述第22頁(yè)（3）改變靶位結(jié)構(gòu)改變靶蛋白，降低與抗菌藥親和力增加靶蛋白數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功效新合成功效正常、與抗菌藥親和力低靶蛋白（4）其它：如增加代謝拮抗物藥理學(xué)抗菌藥物概述第23頁(yè)耐藥基因轉(zhuǎn)移方式突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）接合（conjugation）轉(zhuǎn)化（transformation）藥理學(xué)抗菌藥物概述第24頁(yè)突變（mutation）：反抗生素敏感細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白基因發(fā)生突變，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，不能與對(duì)應(yīng)藥品結(jié)合或結(jié)合能力降低。喹諾酮類（盤(pán)旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）耐藥性產(chǎn)生都是經(jīng)過(guò)突變引發(fā)。藥理學(xué)抗菌藥物概述第25頁(yè)轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成，因?yàn)槭删w蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥品耐受基因，則新感染細(xì)菌將取得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代。藥理學(xué)抗菌藥物概述第26頁(yè)轉(zhuǎn)化（transformation）細(xì)菌將環(huán)境中游離DNA（來(lái)自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏感細(xì)菌DNA中，使其表示蛋白質(zhì)發(fā)生部分改變，

肺炎球菌耐青霉素分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化經(jīng)典表現(xiàn)，耐青霉素肺炎球菌產(chǎn)生不一樣青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該P(yáng)BPS與青霉素親和力低。藥理學(xué)抗菌藥物概述第27頁(yè)接合（conjugation）細(xì)胞間經(jīng)過(guò)性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞過(guò)程。編碼多重耐藥基因DNA可能經(jīng)此路徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散極其主要機(jī)制之一。一些編碼耐藥性蛋白基因位于轉(zhuǎn)座子，可在細(xì)菌基因組或質(zhì)粒DNA不一樣位置間跳動(dòng)，即從質(zhì)粒到質(zhì)粒，從質(zhì)粒到染色體，從染色體到質(zhì)粒。藥理學(xué)抗菌藥物概述第28頁(yè)耐藥方式病原菌抗菌藥品滅活酶改變靶位結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性代謝路徑鏈霉素利福霉素類青霉素G氨基糖苷類四環(huán)素類一些廣譜青霉素類及頭孢類磺胺類-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶藥理學(xué)抗菌藥物概述第29頁(yè)

耐藥性產(chǎn)生原因

濫用

局部用劑量不足單獨(dú)用長(zhǎng)久用藥理學(xué)抗菌藥物概述第30頁(yè)某男，咽喉炎，發(fā)燒、頭痛，找醫(yī)生開(kāi)了阿莫西林、氟嗪酸，天天3次，吃一周，他感覺(jué)好些了，停了藥。四天后，咽喉炎復(fù)發(fā)了，他把剩下藥吃了，癥狀緩解。10天后，病又犯了，他不得不再次去醫(yī)院開(kāi)藥。這是經(jīng)典抗生素濫用者，在侵襲他咽喉幾百萬(wàn)個(gè)鏈球菌中，對(duì)阿莫西林抵抗力并不是一樣。他自行縮短了療程，用藥不足，普通細(xì)菌被殺死了，強(qiáng)壯少數(shù)卻可能幸存下來(lái)，生成新菌株。再次用藥，會(huì)殺死他們大部分，但最強(qiáng)壯少數(shù)仍可能僥幸逃生，生成抵抗力更強(qiáng)菌株。結(jié)果，抗藥性產(chǎn)生。藥理學(xué)抗菌藥物概述第31頁(yè)

世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：

濫用抗菌藥將使人類回到

無(wú)抗菌藥時(shí)代！藥理學(xué)抗菌藥物概述第32頁(yè)防止細(xì)菌耐藥性辦法1．合理應(yīng)用2．努力開(kāi)發(fā)新藥藥理學(xué)抗菌藥物概述第33頁(yè)四、抗菌藥品合理使用

藥理學(xué)抗菌藥物概述第34頁(yè)（一）合理用藥標(biāo)準(zhǔn)1.嚴(yán)格據(jù)適應(yīng)證選藥，防不合理應(yīng)用：①病毒感染②局部應(yīng)用③病因或發(fā)燒原因不明④用藥劑量、療程⑤常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市藥藥理學(xué)抗菌藥物概述第35頁(yè)2.合理用藥①依據(jù)細(xì)菌學(xué)診療合理選藥②依據(jù)抗菌藥藥動(dòng)學(xué)與感染部位合理用藥③針對(duì)患者情況合理用藥④適當(dāng)劑量和療程⑤嚴(yán)格控制預(yù)防性應(yīng)用、防止局部應(yīng)用藥理學(xué)抗菌藥物概述第36頁(yè)（二）抗菌藥品聯(lián)合治療1.聯(lián)適用藥目標(biāo)增強(qiáng)療效降低不良反應(yīng)延緩或降低耐藥性產(chǎn)生擴(kuò)大抗菌譜藥理學(xué)抗菌藥物概述第37頁(yè)2.聯(lián)合療法適應(yīng)征：病因未明嚴(yán)重感染單一抗菌藥不能有效控制混合感染或嚴(yán)重細(xì)菌感染較長(zhǎng)時(shí)期用藥易產(chǎn)生耐藥性者聯(lián)適用藥使毒性較大抗菌藥降低劑量藥品不易滲透部位感染臨床感染普通用二藥聯(lián)用即可，常無(wú)須要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。藥理學(xué)抗菌藥物概述第38頁(yè)

3.聯(lián)適用藥中藥品相互作用抗菌藥品依其作用性質(zhì)可分為四大類：Ⅰ類：繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；Ⅱ類：靜止期殺菌，如氨基苷類、多粘菌素等，它們對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌都有殺滅作用；Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類等。聯(lián)適用藥可取得協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無(wú)關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。藥理學(xué)抗菌藥物概述第39頁(yè)

抗菌藥品按作用性質(zhì)分類繁殖期殺菌藥

(一類)靜止期殺菌藥(二類)快速抑菌藥(三類)慢速抑菌藥(四類)青霉素類頭孢菌素類喹諾酮類萬(wàn)古霉素類氨基苷類多粘菌素類磺胺類TMP四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類藥理學(xué)抗菌藥物概述第40頁(yè)4.患者其它原因與抗菌藥品應(yīng)用

*腎功效減退：應(yīng)防止使用主要經(jīng)腎排泄而對(duì)腎臟有損害抗菌藥品；*肝功效減退：防止使用主要經(jīng)肝代謝而對(duì)肝臟