多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病

多哈效應(yīng)

——宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病

劉頤軒多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第1頁母親營養(yǎng)情況出生體重成年后體重健康營養(yǎng)營養(yǎng)過分正常體重超重正常體重超重風(fēng)險(xiǎn)高營養(yǎng)不良低體重健康生活方式超重風(fēng)險(xiǎn)高引言多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第2頁DOHaD發(fā)展歷程對(duì)成人疾病傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)流行病學(xué)證據(jù)胎兒起源假說生后早期影響DOHaD概念形成當(dāng)前越來越多循證依據(jù)證實(shí)DOHaD概念多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第3頁胎兒起源假說提出20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列流行病學(xué)研究證實(shí)后，Barker提出胎兒起源假說，也被稱為“Barker”

假說。BarkerDJ.BMJ1995;311:171-174.Barker理論：宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與遠(yuǎn)期心血管疾病相關(guān)；糖尿病母親發(fā)病前后同胞子代遠(yuǎn)期代謝異常易感性存在差異。多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第4頁Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時(shí)期和1歲以前營養(yǎng)情況對(duì)孩子以后一生有著深遠(yuǎn)影響。他研究主要以1930年以前出生在倫敦附近大約15000孩子為對(duì)象。從醫(yī)療統(tǒng)計(jì)資料統(tǒng)計(jì)了這些孩子出生時(shí)體重和1歲以前體重改變和發(fā)育情況，然后追蹤調(diào)查這些人成年以后健康情況。這項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明出生時(shí)體重過低和1歲之前營養(yǎng)不良孩子（不包含早產(chǎn)嬰兒），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖危險(xiǎn)性比同時(shí)期體重和營養(yǎng)正常孩子高7倍以上。多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第5頁Barker理論DavidBarker提出成人疾病胎兒起源這一假說。假設(shè)因?yàn)闋I養(yǎng)不良而產(chǎn)生胎兒生長限制，對(duì)以后疾病產(chǎn)生以及人體生理和結(jié)構(gòu)有著長久影響。在一些胎兒細(xì)胞快速分化主要時(shí)期損傷將會(huì)產(chǎn)生永久性代謝和結(jié)構(gòu)上改變。在這段時(shí)期中，胎兒在短期內(nèi)適應(yīng)并抵消營養(yǎng)不良情況會(huì)對(duì)長久健康有著不良影響。

多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第6頁胎兒期營養(yǎng)不良

使成人后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)升高胰島素分泌失常營養(yǎng)不良代謝改變內(nèi)分泌改變這些調(diào)整對(duì)日后豐富食物攝入做出反應(yīng)適應(yīng)性差后代器官被永久性地調(diào)整，以適應(yīng)子宮內(nèi)營養(yǎng)失衡造成出生體重異常：低出生體重或巨大兒肥胖、高血壓、高血脂日后罹患慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)升高

心血管病、中風(fēng)、糖尿病等多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第7頁宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒反抗?fàn)I養(yǎng)不良一個(gè)適應(yīng)方法是對(duì)內(nèi)分泌及激素調(diào)整。胰島素在胎兒生長過程中有著主要角色，作為適應(yīng)一部分，胎兒胰島素產(chǎn)生及功效改變可能會(huì)在以后引發(fā)2型糖尿病。

Hertfordshire研究最早報(bào)道了低出生體重與2型糖尿病關(guān)系，他們研究了370位出生于1911到1930年間59到70歲男性,出生體重為5.5磅比9.5磅人群2型糖尿病高出了三倍。另外，當(dāng)出生體重大于4.5kg時(shí)，2型糖尿病發(fā)病率也會(huì)提升。

多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第8頁低出生體重兒與巨大兒

發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)大年紀(jì)組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare1999;22:944–950多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第9頁宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker與Hertfordshirer早期研究報(bào)道了407位年紀(jì)在59到70歲之間男女，他們有低出生體重發(fā)病率升高，胰島素抵抗發(fā)病率升高，二者相關(guān)。在荷蘭饑荒時(shí)出生男女與前一年或后一年出生比較，他們餐后2小時(shí)血糖、空腹胰島素及餐后2小時(shí)胰島素水平均顯著升高。所以，胎兒營養(yǎng)不良會(huì)造成胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病率升高。多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第10頁子代個(gè)體惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境改變胎兒生長及代謝狀態(tài)

造成其子代脂肪蓄積增高女性子代肥胖，成年受孕，形成惡性循環(huán)多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第11頁健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究說明，哺乳動(dòng)物出生前和出生后發(fā)育關(guān)鍵階段，對(duì)一些發(fā)育路徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性改變，可誘導(dǎo)慢性病易感性。多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第12頁成人疾病起源DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生后早期環(huán)境多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第13頁Lifecourseapproachtodisease多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第14頁DoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未改變情況下基因活性發(fā)生可遺傳改變學(xué)科允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型可影響基因表示，但不改變遺傳密碼表觀遺傳過程主要包含：DNA甲基化組蛋白修飾：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化微小RNA多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第15頁這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽飲食不一樣。這只小鼠媽媽吃是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖。這只小鼠媽媽吃是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常。WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)

對(duì)母體營養(yǎng)敏感可塑窗口期從孕前直到斷奶多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第16頁表觀遺傳與疾病癌癥甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見機(jī)制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第17頁對(duì)照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34后代中GR和PPAR甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否

可影響基因表觀遺傳調(diào)控?BrJNutr.;97(3):435-9多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第18頁BrJNutr.;97(3):435-9PPARmRNA表示PPAR甲基化AOX(乙醇氧化酶)表示GRmRNA表示GR甲基化PEPCK表示ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對(duì)照組相比，DNA甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對(duì)照組相比，DNA甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)

表觀遺傳調(diào)控發(fā)生改變多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第19頁GRPPARα甲基化降低轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體蛋白質(zhì)攝入量甲基化降低靶基因表型改變靶基因限制母體蛋白質(zhì)攝入量

影響子代表型多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第20頁

母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)低蛋白飲食與

慢性代謝性疾病關(guān)系多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第21頁早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng))表型疾病易感性＋多哈理論宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病第22頁臨床啟示出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)能夠預(yù)期后期表型結(jié)果。對(duì)一些候選基因，甲基化作用能夠很大程度上解釋后期表型差異。出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)與發(fā)育過程中營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)