免疫治療在腫瘤治療中的作用探討

/免疫治療在腫瘤治療中的作用探討B(tài)ernardA.Fox來自美國SITC前主席、波特蘭醫(yī)學中心的BernardA.Fox教授作了《腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀和未來挑戰(zhàn)》的主題報告。腫瘤免疫治療現(xiàn)狀（或利用免疫胞上受體的配體和腫瘤抗原，因此免疫系統(tǒng)能清除腫瘤細胞。Galon和他的同事通過基因表達譜和原位免疫組化染色技術(shù)（較傳統(tǒng)的組織病理學分期方法能更好地預CD3陽性CD45RO低表達的患者。因此，腫瘤浸潤性免疫細胞的原位分析可能對于結(jié)直腸癌和其他惡性腫瘤而言都是一個良好的預后工具。Galon等分析了來自另外兩個獨立隊列研究的599例Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，通過比較/免疫學標準和傳統(tǒng)美國癌癥聯(lián)合會國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期系統(tǒng)的預后價值，T細Tis/T1期腫瘤中，60%CD8淋巴細胞浸潤，而CD8TTCOX組織病理學的腫瘤分期在患者復發(fā)和總生存預測方面更有優(yōu)勢。CD8T腫瘤免疫治療當前面臨的挑戰(zhàn)·缺乏評價腫瘤免疫治療臨床療效的明確生物學標志物；·當前的動物模型不足以預測腫瘤免疫治療的療效；·腫瘤生物學和免疫學的復雜性；·能與免疫治療聯(lián)合的藥物非常有限；·用于此類轉(zhuǎn)化性研究的資金有限；·開展臨床試驗等待獲批的時間偏長；·傳統(tǒng)的臨床反應標準沒有考慮細胞毒性藥物和免疫治療反應方式的不同；·缺乏致力于腫瘤免疫治療的轉(zhuǎn)化性研究的科學家和臨床醫(yī)師的團隊；·推動該領(lǐng)域發(fā)展的信息交流不足。CAHON的劉克博士講述了美國食品和藥品管理局對腫瘤免疫治療的管理。FDA檢測方法3類，并由不同部門具體負責管理。劉博士重點講述了治療性腫瘤疫苗的試驗及未來的挑戰(zhàn)。治療性腫瘤疫苗試驗相關(guān)問題的研究，腫瘤疫苗輸注后短時間內(nèi)疾病進展問題的處理，以及同期和后續(xù)的治療等。/狀態(tài)的惡化，就應該繼續(xù)進行腫瘤疫苗的治療，但應注意延遲的療效評價。腫瘤疫苗發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)·產(chǎn)品生產(chǎn)制備困難，尤其是自體來源的產(chǎn)品；·缺乏具有預測作用的臨床前有效性模型；·免疫功能不全的腫瘤患者可能不是好的試驗人群；·腫瘤疫苗代謝不遵循標準的藥代動力學；·患者選擇和終點確定必須謹慎考慮；·不同產(chǎn)品作用機制不同，在早期、晚期疾病的臨床試驗中需要有不同的考慮；·優(yōu)化生物學劑量和最大耐受劑量；·需要考慮特殊的毒性反應譜和毒性反應監(jiān)測。來自美國哈佛大學醫(yī)學院FrankStephenHodi教授作了惡性黑色素瘤免疫功能調(diào)節(jié)藥物研究進展的報告?？笴TLA-4單抗ipilimumab2010年，抗CTLA-4單克隆抗體ipilim?umab獲美國FDA批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。CTLA-4是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。Ipilimumab阻斷CTLA-4后可增加T細胞的激活和增殖。研究1一項共納入676例不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(曾經(jīng)接受一種或多種標準治療藥物)的隨機雙盲試驗，對ipilimumab3:1:1ipilimumabgp100肽疫苗組、ipilimumab組和gp100肽疫苗組。研究結(jié)果顯示，ipilimumab聯(lián)合gp100肽疫苗組的中位OS10個月，ipilimumab10.1個月，而gp100肽疫苗組為6.4個月。Ipilimumab治療的常見副作用（/致）包括疲乏、腹瀉、皮膚紅疹、內(nèi)分泌不足、結(jié)腸炎等。2對于以前未接受治療的不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤ipilimumab10mg/kg聯(lián)合達卡巴嗪（DTIC）DTICOS期方面達到了預期要求。3IpilimumabGVAX143（P（S4Ipilimumab例患者中6例達PR，1例達完全緩解C，7SD6個月無進展生存PFS）59172抗PD-1抗體MDX-1106PD-1是一種T2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，Sznol等報告，MDX-1106（PD-1IG4阻斷性抗體）治療911～10mg/kg都顯示出抗腫瘤活性，且療效持續(xù)時間長，同時患者耐受佳。/來自美國威斯康星大學的DouglasMcNeel教授作了前列腺癌治療性疫苗研究方面進展的報告。Sipuleucel-TSipuleucel-T95%的前列腺癌中均能發(fā)現(xiàn)的一種前列腺酸性磷酸酶acidphosphatase，PAP）FDA于2010年批準sipuleucel-T用于治療無癥狀的、轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌患者。在D9902B例患者以2:1的比例被隨機分為兩組，一組接受sipuleucel-T治療，另一組則接受安慰劑。給藥方法為靜脈滴注，每周13組的死亡危險相對下降22%P=0.04.個月25.個月對21.個月PFS相似。與之D9901和D9902A的數(shù)據(jù)進行合并后，結(jié)果顯示，患者死亡風險下27（P<0.003.puleucel-發(fā)熱和頭痛。PROSTVAC-VFPROSTVAC-VFPSA3(B7.1、ICAM-1和6/2:PFOS8.個月25.16.個月0.5（P=0.006，患者耐受性良好。ECOG180918PROSTVAC-VF（2周1次后序貫OS。前列腺癌疫苗特點及未來發(fā)展方向前列腺癌疫苗相對于傳統(tǒng)化療的副作用少，其生存益處至少與目前批準的治療手段相3sipuleucel-T相關(guān)的3項試驗及PROSTVAC-VF的試驗PFSOSPSA反應少見，多表OS或長期獲益為試驗終點。DNA儲存易、非自體性、非主要組織相容性復合體限制性、非外源病毒性抗原（不需要異種免疫的方法PSA復發(fā)無轉(zhuǎn)移DNA2年無轉(zhuǎn)移生存率。/DNA疫苗等不ACT30年的歷史，從淋巴因子激活LAK細胞TI（CIK細胞ACT的研究顯示其療效欠佳，原因在于存在免疫抑制性因素，在效應細胞方面MHC和共刺激分子表達量低，凋亡受體缺失，產(chǎn)生免疫抑制因子等。化療藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用最佳的預處理化療方案及最佳聯(lián)合時間點的選擇也是亟需解決的問題。陳龍邦教授研究發(fā)HYP