替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性專家講座

開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周臨床研究評(píng)定替比夫定600mg片劑治療中國慢性乙型肝炎患者療效和安全性替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第1頁研究藥品介紹替比夫定（β-L-2’-脫氧胸腺嘧啶核苷）是一個(gè)合成脫氧胸腺核苷類似物，在體外含有特異、強(qiáng)效地抑制HBV復(fù)制作用。臨床前研究沒有顯示致畸、致突變或損害生育力作用。當(dāng)前為止臨床研究已經(jīng)顯示替比夫定使用安全且耐受性很好。在臨床研究中觀察到主要安全性結(jié)果是血清肌酸激酶（CK）水平升高現(xiàn)象，大多數(shù)3~4級(jí)升高是無癥狀，并在下一次隨訪中降低至1~2級(jí)或自然恢復(fù)至正常水平。極少有因?yàn)镃K水平升高而中止或終止治療。到當(dāng)前為止全世界70多個(gè)國家或地域都已經(jīng)同意將替比夫定作為CHB治療藥品，包含美國、加拿大、歐盟、瑞士、中國、韓國、印度、巴西等等。素比伏臨床前動(dòng)物試驗(yàn)顯示其是同類藥品中唯一一個(gè)未顯示致畸致癌致突變和線粒體毒性藥品。在美國FDA同意核苷類似物中，素比伏是唯一一個(gè)妊娠B級(jí)藥品。替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第2頁研究宗旨與目標(biāo)本研究宗旨為，在中國成人HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者中，深入觀察使用替比夫定600mg片劑療效和安全性。本研究主要目標(biāo)是經(jīng)過第52周到達(dá)HBVNDA＜300copies/mL患者百分比來評(píng)定替比夫定抗病毒療效。次要研究目標(biāo)：1.評(píng)定第24周到達(dá)HBVNDA＜300copies/mL患者百分比。2.評(píng)定HBVNDA在第12、24、36和52周較基線平均下降值。3.在基線HBeAg陽性人群中，評(píng)定第52周到達(dá)HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換患者百分比。

4.評(píng)定基線ALT升高患者在第24周和52周ALT恢復(fù)正常（復(fù)常）百分比。

5.評(píng)定第52周到達(dá)HBsAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換患者百分比。

6.評(píng)定在第52周出現(xiàn)病毒突破患者百分比。

7.評(píng)定治療中出現(xiàn)、與病毒突破相關(guān)、經(jīng)基因分析證實(shí)52周病毒耐藥患者百分比。

8.評(píng)定第52周安全性指標(biāo)，包含臨床不良事件、異常試驗(yàn)室檢驗(yàn)分級(jí)情況。替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第3頁研究設(shè)計(jì)本研究是一個(gè)開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周臨床研究。研究人群將由一組含有代表性肝功效代償、HBeAg陽性/陰性、慢性乙型肝炎中國成年患者組成。預(yù)計(jì)在中國40-50個(gè)中心進(jìn)行本項(xiàng)多中心研究。計(jì)劃有2200名肝功效代償、HBeAg陽性/陰性慢性乙型肝炎門診患者入組。入選標(biāo)準(zhǔn)：

1.16到25歲（含），男女不限。

2.患者含有慢性乙型肝炎，滿足以下全部條件：篩選訪視而且最少六個(gè)月前血清HBsAg均為陽性。篩選訪視時(shí)在中心試驗(yàn)室測(cè)定血清HBVDNA水平：

HBeAg陽性患者≥105copies/mL；HBeAg陰性患者≥104copies/mL；篩選訪視時(shí)ALT≥1.3×ULN而且＜10×ULN（并需排除藥品、飲酒等非HBV原因?qū)LT影響）

3.患者自愿并能夠恪守研究藥品服用要求和全部其它研究要求。

4.患者自愿并能夠提供參加研究書面知情同意書。替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第4頁全國46中心，本中心新疆醫(yī)科大學(xué)第一從屬醫(yī)院作為其中第45個(gè)中心。試驗(yàn)入組病例為67例，其中完成52周隨訪患者共計(jì)44例。HBeAg陽性患者35名，HBeAg陰性患者9名。替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第5頁試驗(yàn)研究HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償期肝病HBeAg陽性患者≥105copies/mL；HBeAg陰性患者≥104copies/mL（CobasAmplicor?PCR檢測(cè)）ALT≥1.3xULN和<10xULN基線活檢結(jié)果符合慢性乙型肝炎診療替比夫定600mg/天，N=44，1年24周初步分析一個(gè)治療組52周最終分析LaiCL,andothers.Abstract91.AASLD.替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第6頁治療基線特征替比夫定n44平均年紀(jì)(范圍)37(20-60)男性%73平均體重(范圍)70(50-85)HBVDNA均值(log10)108(105-1010)copiesHBVDNA中位數(shù)(log10)

107.5ALT平均值IU/L142.54

替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第7頁24周時(shí)PCR檢測(cè)不到率24周時(shí)全部患者到達(dá)HBVNDA＜300copies/mL百分比

，PCR檢測(cè)不到CobasAmplicor?PCR，<300copies/mlP<0.05替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第8頁HBVDNA較基線平均下降值2log1012周24周36周52周4log105log105log10開放、單組、多中心、Ⅳ期、52周臨床研究新疆中心（試驗(yàn)組）：N=4424周初步分析，52周最終分析7.5替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第9頁HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)替比夫定治療52周

30%患者取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換基線ALT≥2ULN,替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第10頁替比夫定治療52周

30%患者ALT恢復(fù)正?；€ALT≥2ULN,ALT復(fù)常率(%)替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第11頁替比夫定治療52周時(shí)病毒學(xué)突破率

3%2%0%10%20%35%40%24周52周HBVDNA突破率（%）n=44替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第12頁?%

DNA檢測(cè)不到（3年）

?%耐藥*

（3年）71%24周HBVDNA檢測(cè)不到(<300copies/mL),HBeAg陰性患者:治療24周早期強(qiáng)效抑制病毒

?%ALT復(fù)常（3年）替比夫定治療HBeAg-患者替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第13頁?%

DNA檢測(cè)不到（3年）

?%耐藥

（3年）33.3%24周HBVDNA檢測(cè)不到(<300copies/mL),?%累計(jì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（3年）HBeAg陽性患者:治療24周早期強(qiáng)效抑制病毒

?%ALT復(fù)常（3年）替比夫定治療HBeAg+患者替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第14頁總結(jié):替比夫定治療讓更多患者取得滿意

治療終點(diǎn)

替比夫定治療1年33.3%HBeAg陽性患者與71%HBeAg陰性患者HBVDNA陰轉(zhuǎn)累計(jì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為50%替比夫定停藥后隨訪24周90%患者維持血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)于以下患者，替比夫定療效可深入優(yōu)化HBeAg陽性患者：基線ALT≥2ULN且DNA<9logHBeAg陰性患者：基線DNA<7log治療24周早期病毒學(xué)抑制可繼續(xù)預(yù)測(cè)患者3年取得更佳療效HBeAg陽性患者:33.3%HBVDNA陰轉(zhuǎn)率,50%累計(jì)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg陰性患者:71%HBVDNA陰轉(zhuǎn)率替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第15頁加用無交叉耐藥藥品每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次換用/加用藥品或繼續(xù)治療每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次繼續(xù)治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次治療管理路線圖：

依據(jù)應(yīng)答調(diào)整改療方案提升患者療效不充分應(yīng)答HBVDNA>4log10copies/mL

or>IU/mL完全應(yīng)答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分應(yīng)答HBVDNA300?4log10copies/mL

or60–IU/mL

24周:早期療效預(yù)測(cè)KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.;5:890-97.12周:原發(fā)性無應(yīng)答評(píng)定初始治療替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第16頁患者臨床結(jié)局怎樣深入提升替比夫定治療療效?患者情況HBVDNA水平ALT水平HBeAg情況HBV基因型

年紀(jì)/性別肝臟組織學(xué)治療前應(yīng)答預(yù)測(cè)原因KauA,etal.JHepatol.:49;636–653.

ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.;51:11-20.治療策略治療中應(yīng)答預(yù)測(cè)原因HBVDNA抑制情況連續(xù)HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組織學(xué)改進(jìn)預(yù)防肝硬化與肝細(xì)胞癌替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第17頁患者臨床結(jié)局怎樣深入優(yōu)化替比夫定治療療效?連續(xù)HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組織學(xué)改進(jìn)預(yù)防肝硬化與肝細(xì)胞癌患者情況HBVDNA水平ALT水平HBeAg情況HBV基因型

年紀(jì)/性別肝臟組織學(xué)治療前應(yīng)答預(yù)測(cè)原因KauA,etal.JHepatol.:49;636–653;ZeuzemS,etal.JHepatol.;InPress.替比夫定片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效和安全性第18頁

替比夫定治療能讓患者取得滿意治療終點(diǎn)組織學(xué)改進(jìn)肝硬化,

HCC和死亡下降血清學(xué)應(yīng)答HBeAg轉(zhuǎn)陰

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換LiawYFetal.NEnglJMed.;351:1521-1531

Eun,J.et